Раздел 5. Характеристика основной группы препаратов, применяемых для лечения ХСН

Член-корр. РАН, проф. Ю.Н. Беленков, проф. В. Ю. Мареев

URL

5.4. БАБ
  

 5.4 .1. Опасно ли назначать бета-адреноблокаторы больным с ХСН?
   Еще недавно, 5-6 лет назад, даже специалисты кардиологи, всерьез занимавшиеся проблемами ХСН, не были единодушны по поводу перспектив БАБ в лечении больных с декомпенсацией сердечной деятельности. У практикующих врачей терапевтов и вовсе сложился жесткий стереотип - БАБ снижают сократимость миокарда и АД, а показатели насосной функции сердца при ХСН и так снижены. Следовательно, СВ нужно подстегивать (например, гликозидами) и ни в коем случае не снижать (например, БАБ). Следовательно, БАБ противопоказаны для лечения ХСН.
   По сути дела возможное снижение насосной функции сердца было (а для многих терапевтов и даже кардиологов, к сожалению, и остается) единственным, хотя и очень грозным табу для использования БАБ при ХСН.
   Но исследования, проведенные в конце 80 - начале 90-х годов в разных областях кардиологии, позволили получить целую цепочку фактов, которые дают возможность взглянуть на проблему по-новому.
   1. Как уже говорилось выше, была дискредитирована идея положительной инотропной стимуляции сердца при ХСН.
   2. Клиническая эффективность сердечных гликозидов, единственных инотропных стимуляторов, оставшихся в практике, в 90-е годы связывается в большей степени с их нейромодуляторным и отрицательным хрононотропным эффектом, а не с положительным инотропным.
   3. Метаанализ 17 небольших плацебо-контролируемых исследований с разными бета-блокаторами у больных с ХСН (1981-1992) доказал, что БАБ при длительном лечении не снижают СВ(!). Результаты длительного лечения 1902 больных свидетельствовали о том, что БАБ при ХСН:
   - в среднем снижали ЧСС на 11 в мин;
   - не изменяли толерантности к нагрузкам (недостоверный прирост на 4%);
   - не отличались по числу побочных эффектов от плацебо (частота отмен в обеих группах по 15%);
   - и главное, увеличивали ФВ на 6% (с 24 до 30%). Причем ни в одном из исследований не отмечалось снижения ФВ (!).
   5.4.1.1. Как БАБ влияют на величину СВ при ХСН?
   Попробуем рассмотреть эту, казалось бы, парадоксальную ситуацию более подробно. Для этого необходимо вернуться к тем фактам, что рассматривались ранее - к хронической гиперактивации САС при ХСН. На рис. 47 представлена роль хронической гиперактивации САС в механизме развития кардиотоксичности и изменений в миокарде, получивших название <кардиомиопатия перегрузки>. Как видно, избыточный синтез локальных катехоламинов заставляет с полной нагрузкой работать весь каскад: b-рецептор - конформационный G протеин - аденилатциклаза. В итоге резко усиливается образование цАМФ (см. также рис. 34 на стр. 108). В результате активации кальциевых каналов СР клетка переполняется кальцием и попадает в состояние гиперконтракции. Для энергетического обеспечения деятельности такого КМЦ происходит переполнение кальцием митохондрий. В итоге резко повышенная концентрация ионов кальция стимулирует каскад внутриклеточных ферментов (фосфолипаз, протеаз, эндонуклеаз и др.). Реакция КМЦ на эти изменения неоднозначна - часть из них впадают в состояние гибернации (спячки), другая погибает путем некроза. Кроме того, в миокарде запускается и активируется программа гибели части КМЦ (апоптоз). Именно мозаичность, неоднородность состояния разных КМЦ в сердце больного с сердечной недостаточностью обусловливают неожиданные эффекты разных по механизму действий препаратов.
   Схематично это представлено на схеме (рис. 48). В результате перенесенного ОИМ или при развитии ДКМП погибает (некротизируется) и теряет способность сокращаться и вносить вклад в обеспечение насосной функции сердца часть КМЦ. В нашем примере эта зона, обозначенная черным цветом, составляет 30%. Как мы уже говорили, в ответ происходит гиперактивация локальных нейрогуморальных систем, прежде всего САС (НА) и РААС (А II и АЛД). Эта компенсаторная по своей сути реакция постепенно переходит в хроническое состояние (см. подробнее раздел 2.2.3). Для поддержания насосной функции сердца на должном уровне в оставшихся в живых КМЦ происходят изменения, которые в основном иллюстрированы схемой на рис. 47. В итоге они гиперплазируются, повышают свою пейсмекерную активность, переходят в состояние гиперконтрактильности, становятся электрически нестабильны, все хуже отвечают на внешние стимулы и потребляют огромное количество кислорода и энергии. Постепенно нарушается адекватность снабжения кислородом миокарда (относительная, из-за высокого потребления, или истинная, из-за поражения венечных артерий, коронарная недостаточность). В условиях нарастающего гипоксического стресса (особенно ощутимого у пациентов с коронарной болезнью сердца) часть КМЦ (в нашем примере это заштрихованный сектор, 25%) впадает в спячку и перестает участвовать в сократительном процессе. Это своего рода защитная реакция, смысл которой заключается в том, чтобы сохранить, сэкономить кислород (которого гибернирующие клетки потребляют минимум) для поддержания функции еще работающих КМЦ. Кроме того, повышение локального синтеза нейрогормонов через активацию протоонкогенов стимулирует гипертрофию как КМЦ, так и фибробластов, что сопровождается дезорганизацией коллагена и увеличением расстояний между капиллярами и КМЦ (раздел 2.2.3, рис. 6). В итоге гипоксия нарастает, несмотря на то, что всего 45% миокардиальных клеток активно поддерживают насосную функцию сердца (см. рис. 48). Эти процессы характеризуют собой ремоделирование КМЦ при ХСН.
   На рис. 49 представлены изменения, которые развиваются в миокарде больного с ХСН при применении положительных инотропных средств. Как видно, воздействие обращено лишь к 45% все еще активно сокращающихся КМЦ. Немедленный эффект (кнута) будет реализоваться повышением СВ. Но какой ценой? Выбивающиеся из сил КМЦ, все увеличивающие сократимость при нарушении диастолического расслабления, будут требовать все большего количества кислорода. Эта потребность не может быть адекватно обеспечена, гипоксический стресс нарастает, и ремоделирование КМЦ продолжается. Как видно из правой части рис.49, часть живых КМЦ может впадать в спячку, погибать из-за некроза или апоптоза (подробнее см. рис.47), а также те КМЦ, которые находились в состоянии гибернации, также могут погибать. Зона погибших клеток увеличивается (в нашем примере с 30 до 50%, учитывая некроз и апоптоз). Как шагреневая кожа, сжимается зона нормально сокращающихся кардиомиоцитов (в нашем примере до 25%) и СВ начинает падать. Возвращаясь к аллегории с повозкой, лошадь выбивается из сил и не может бежать быстрее, несмотря на подстегивание кнутом.
   При назначении БАБ задействуются другие механизмы (рис. 50). В ранней фазе своего действия бета-блокаторы за счет отрицательного инотропного действия могут незначительно снижать выброс. Однако при этом как за счет уменьшения сократимости (1), так и за счет уменьшения ЧСС (2) и токсического влияния катехоламинов (3) БАБ экономят кислород. Это позволяет включиться в активный сократительный процесс тем КМЦ, которые были в спячке, и улучшить диастолическое расслабление тех, которые оставались живы и сокращались. В итоге зона сократительного миокарда увеличивается (в нашем примере до 60%) и за счет этого СВ начинает расти. Именно так объясняется парадоксальный, на первый взгляд, рост СВ у больных с ХСН при использовании препаратов с отрицательными инотропными свойствами. В нашем примере отдохнувшая лошадка успешно повезет груз к цели. Именно поэтому применение БАБ в лечении ХСН получило название <миокардиальной разгрузки>.
   Исследования нашей группы показали, что незначительное снижение СВ при применении БАБ при ХСН отмечается лишь в первые 10-15 дней терапии. Для минимизации этого риска предлагается начинать лечение с невысоких доз БАБ, как это и делалось в наших исследованиях. Степень снижения ФВ при применении 12,5 мг метопролола (1/8 терапевтической дозы) больным с начальной стадией ХСН (I ФК) составила 3,7% через 2 нед лечения, но уже через 4 нед терапии отмечался прирост ФВ по сравнению с исходной. При лечении бисопрололом в дозе 1,25 мг (1/8 терапевтической дозы) пациентов с выраженной ХСН (III ФК) максимальное снижение ФВ составило лишь 1,1% через 2 нед терапии и к 3 мес лечения это снижение нивелировалось. При длительной терапии (12 мес) бисопролол увеличивал ФВ на 5,2%. Много это или мало?
   Для сравнения интересно обратиться к способности сердечных гликозидов и ИАПФ влиять на величину СВ у больных с ХСН при длительном лечении. Если сердечные гликозиды обладают самостоятельным влиянием на сократимость миокарда, то ИАПФ, как и БАБ, влияют на величину СВ опосредованно, за счет блокады негативного действия нейрогормонов на миокард. В трех сравнительных протоколах (один из них проводился нашей группой) прирост ФВ при лечении дигоксином составлял 4,4, 5,0 и 5,7%. ИАПФ увеличивали эти показатели на 1,8, 5,0 и 4,0% соответственно. Таким образом, длительное применение БАБ в лечении ХСН приводит к росту ФВ и насосной функции сердца. Причем по величине прирост СВ не уступает сердечным гликозидам и превосходит ИАПФ.
   Можно с уверенностью констатировать, что сегодня нет никаких объективных данных, ограничивающих применение БАБ для лечения ХСН. О таком способе лечения декомпенсации впервые сообщили шведские кардиологи еще в 1975 г. (F.Waagstein и соавт.). В конце 70-х годов БАБ применялись для лечения ХСН, особенно при кардиомиопатиях, в том числе и в отделении сердечной недостаточности Института кардиологии им. А.Л.Мясникова (Н.М.Мухарлямов и соавт.). Однако долгие 20 лет официально этот метод лечения не был признан.
   5.4.2. БАБ при ХСН: механизм положительного действия
   5.4.2.1. Признание БАБ в качестве препаратов, влияющих на нейрогуморальную регуляцию при ХСН
   Что же происходило на протяжении этих 20 лет и как БАБ пробивали себе путь в качестве одного из главных средств лечения ХСН?
    1. Еще в середине 80-х годов было доказано, что большинство больных с ХСН характеризуются хронической гиперактивацией САС, являющейся весьма важной составляющей общего нейрогормонального гомеостаза организма. (См. подробнее разделы 2.2.2, 2.2.3 и 5.4.1).
   2. Более того, была доказана отрицательная взаимосвязь степени повышения концентрации катехоламинов (НА) плазмы и выживаемости пациентов с ХСН. Достоверно худший прогноз жизни имели больные с уровнем НА выше 600 пг/мл (J.Cohn и соавт.,1984).
   3. Параллельно в исследованиях по применению БАБ у больных, перенесших ОИМ, было продемонстрировано, что среди пациентов, имевших признаки декомпенсации, БАБ не менее, а иногда и более эффективны, чем при сохранной гемодинамике. В наиболее известном исследовании BHAT более 3800 пациентов с ОИМ получали пропранолол в сравнении с плацебо на протяжении в среднем 25 мес. В итоге в подгруппе больных с признаками ХСН снижение риска общей смертности составило 27%, сердечно-сосудистой - 32% и внезапной - 47%. У пациентов без симптомов ХСН результаты были хуже, снижение риска на 25, 21 и 13% соответственно (Chadda и соавт., 1986).
   4. Наконец, к началу 90-х годов метаанализ разных исследований с БАБ показал, что эти препараты не снижают СВ, о чем мы подробно говорили в предыдущем разделе.
   Лишь после этого на БАБ стали смотреть не как на отрицательные инотропные средства, которые к тому же снижают давление, что опасно для больных с ХСН, а как на препараты, влияющие на нейрогормональную регуляцию, нарушенную при ХСН. В то время в практике уже утвердились ИАПФ, и легко было провести параллели между этими препаратами и БАБ.
   На рис. 51 представлена схема взаимодействия РААС и САС, хроническая гиперактивация которых играет ведущую роль в становлении и прогрессировании декомпенсации.
   Как видно из рисунка, основной эффектор РААС А II, действуя на первый тип пресинаптических рецепторов, стимулирует повышенное образование НА, являющегося главным эффектором САС. В свою очередь НА через стимуляцию бета-рецепторов усиливает синтез ренина, являющегося ключевым ферментом в активации РААС. Так замыкается порочный круг взаимной активации РААС и САС. Естественно возникает вопрос: если блокада АПФ, разрывающая этот порочный круг, очевидно хороша для лечения ХСН, почему не будет столь же разумной попытка разрыва этого порочного круга на уровне бета-рецепторов? Против такой логики возразить трудно.
   5.4.2.2. Негативные последствия хронической гиперактивации САС при ХСН
    Теперь необходимо проанализировать, к каким же негативным последствиям приводит хроническая гиперактивация САС? Схематично основные звенья этого каскада представлены на рис. 52. Рассмотрим основные моменты, двигаясь по схеме слева направо.
   1. Как уже обсуждалось, основным физиологическим свойством катехоламинов является способность запускать каскад бета-рецептор - АЦ - цАМФ. В физиологических условиях это один из главных механизмов регуляции сокращения. При ХСН и хронической гиперактивации САС этот механизм приводит к колоссальному накоплению цАМФ в КМЦ. Это сопровождается переполнением миокардиальных клеток кальцием, их контрактурой, нарушением электрической стабильности, целостности мембран и заканчивается некрозом КМЦ. Это действие получило наименование токсического влияния катехоламинов на миокард.
   2. Второе физиологическое действие катехоламинов - контроль ЧСС. Все мы знаем, как начинает <колотиться> сердце у любого из нас в волнительной ситуации, перед стартом спортивных соревнований, на экзамене и т.д. При ХСН и хронической гиперактивации САС тахикардия принимает устойчивый характер, сопровождается развитием гипоксического стресса и провоцирует развитие аритмий из-за повышения автоматизма КМЦ. Хотя причинами развития аритмий являются и структурные изменения миокарда, и оксидативный стресс, и нарушение транспорта электролитов, в основном калия, через мембрану. В таких случаях применение гликозидов практически не снижает ЧСС и лишь провоцирует усугубление желудочковых нарушений сердечного ритма.
   3. Увеличение синтеза провоспалительных цитокинов (интерлейкина 1, интерлейкина 6, ФНО a). Эти субстанции стимулируют развитие гипоксического (оксидативного) стресса, который активирует программу гибели КМЦ (апоптоза). Кроме того, цитокины через стимуляцию протоонкогенов играют роль и в стимуляции гиперплазии миокардиальных клеток.
   4. Важнейшую роль в развитии гипертрофии миокарда играет прямое стимулирование катехоламинами фактора роста клеток.
   5. Вазоконстрикторное действие катехоламинов проявляется в двух ипостасях. В миокарде это нарушение коронарного кровоснабжения, что вместе с гипертрофией миокарда служит одной из основных причин развития ишемии миокарда. Констрикция же системных артериол сопровождается ростом посленагрузки (сопротивления опорожнению ЛЖ).
   6. Последним из важных эффектов хронической гиперактивации САС является стимуляция РААС. Активация синтеза АЛД сопровождается задержкой жидкости в организме. Клинически это выражается перегрузкой малого круга кровообращения и избыточным возвратом крови к сердцу (преднагрузка). Кроме того, развитие отеков также нарушает функционирование органов-мишеней. С другой стороны, усиление локального синтеза АЛД в миокарде приводит к развитию фиброза (подробнее раздел 2.2.3 и рис. 6 на стр. 22).
   В итоге происходит патологическое ремоделирование сердца (гипертрофия миокарда, выраженная дилатация и изменение геометрии полостей желудочков). Как видно на рис. 52, хроническая гиперактивация САС при ХСН - это гибель сократительного миокарда (некроз + апоптоз), нарушение строения и структуры коллагенового матрикса (фиброз), желудочковые нарушения ритма сердца, ишемия миокарда, а также повышение диастолической (преднагрузка) и систолической (посленагрузка) нагрузки на сердце. Все это способствует прогрессирующему ухудшению гемодинамики и неуклонному прогрессированию ХСН.
   5.4.2.3. Механизмы действия БАБ при ХСН
   Исходя из материала, изложенного выше, очевидно, что блокада негативных эффектов САС при ХСН может принести немало выгод при лечении ХСН. Поэтому эффекты БАБ при их назначении больным с ХСН достаточно разнообразны. Суммируя, можно остановиться на основных механизмах действия БАБ при ХСН, расположив их в порядке значимости с позиций практической медицины. Ведь очень важно, чтобы врач был в состоянии самостоятельно оценить те или иные результаты лечения.
   1. Уменьшение ЧСС (тахикардии).
   2. Антиаритмическое и антифибрилляторное действие, уменьшение электрической нестабильности миокарда.
   3. Увеличение СВ (при длительной терапии).
   4. Блокирование процессов ремоделирования сердца (уменьшение гипертрофии миокарда и сокращение размеров полостей сердца).
   5. Нормализация диастолической функции ЛЖ.
   6. Уменьшение ишемии и гипоксии миокарда.
   7. Опосредованное уменьшение выраженности застойных явлений (через блокаду РААС).
   8. Восстановление жизнеспособности КМЦ и чувствительности бета-рецепторов к внешним стимулам.
   9. Уменьшение гибели КМЦ (пути некроза и апоптоза).
   10. Уменьшение фиброза миокарда и деградации коллагенового матрикса.
   Если положить на одну чашу весов (обозначающую показания к применению БАБ при ХСН) все те положительные свойства БАБ, описанные выше, а на другую (обозначающую возможные противопоказания) способность незначительно и кратковременно снижать СВ, напрашивается очевидный вывод по поводу того, куда склонится стрелка. Конечно, перечисленные выше положительные эффекты перевесят и слабый отрицательный инотропный эффект и другие побочные реакции, характерные для БАБ. Таким образом, имеется полное обоснование к применению этого класса препаратов в лечении больных с ХСН и нет никаких серьезных доводов против этого метода терапии. Уже при коротком курсе терапии снижение ЧСС, особенно заметное при исходной тахикардии, позволяет больным увеличивать диапазон своих физических возможностей. При длительном лечении ХСН БАБ имеют уникальный профиль гемодинамического действия, схожий с сердечными гликозидами: сочетание роста насосной функции сердца при снижении ЧСС. Причем отрицательный хронотропный эффект БАБ у больных с ХСН на фоне синусового ритма гораздо сильнее, чем у гликозидов, и их нейромодуляторное действие несомненно более выражено.
   5.4.3. БАБ при ХСН - результаты клинических исследований
   Как и для всех других лекарственных средств, с точки зрения медицины доказательств лишь результаты длительных клинических исследований с оценкой влияния БАБ на прогноз больных могли позволить рассматривать эти препараты в качестве основного средства лечения ХСН.
   Вообще, строго говоря, впервые способность БАБ метопролола продлевать жизнь больным с ДКМП и симптомами ХСН была отмечена в исследовании шведских кардиологов еще в 1979 г. (K.Swedberg и соавт.). Однако это были результаты ретроспективных наблюдений, проводившихся без специального контроля и на достаточно малом числе пациентов. Поэтому они не стали основанием для кардиологического сообщества пересмотреть негативное (в то время) отношение к целесообразности применения БАБ в лечении ХСН.
   80-е годы ознаменовались серией классических исследований (Норвежское с тимололом, GMT с метопрололом, BHAT с пропранололом, Английское с d,- l,- соталолом), доказавших эффективность применения БАБ у больных, перенесших ОИМ. Особенно выраженное влияние БАБ оказывали на снижение частоты внезапной смерти. В дополнительных анализах в подгруппах пациентов, перенесших инфаркт миокарда и имевших симптомы ХСН, БАБ снижали риск смерти даже более сильно, чем у больных без декомпенсации. Однако это лишь приближало к мысли о том, что может быть не так и опасно назначать БАБ декомпенсированным больным.
   Лишь в 90-е годы было проведено несколько специальных, длительных плацебо-контролируемых, правильно спланированных исследований, изучавших влияние БАБ на прогноз пациентов с ХСН. Непременным условием этих протоколов было то, что в них во всех в качестве базовой терапии использовались ИАПФ, мочегонные и при необходимости сердечные гликозиды. Таким образом, при ХСН БАБ назначаются всегда "сверху" на ИАПФ.
   Всего к настоящему моменту завершено 9 двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований, в которых изучалось влияние БАБ на выживаемость больных с ХСН. Было исследовано четыре препарата - два селективных бета1 -блокатора метопролол и бисопролол и два неселективных с дополнительными свойствами вазодилататоров карведилол и буциндолол. Наиболее сложным механизмом действия из этих препаратов обладает карведилол, который объединяет эффекты неселективного бета-блокатора со способностью к вазодилатации (частично вследствие блокады альфа- рецепторов) и дополнительными антипролиферативными и антиоксидантными свойствами. Всего в 9 протоколах было обследовано более 16 000 пациентов с ХСН. Для сравнения, когда ИАПФ были признаны основными средствами лечения ХСН, было окончено лишь четыре исследования, охвативших менее 3000 пациентов.
   Основные результаты исследований с различными БАБ можно условно разделить как в хронологическом, так и в идеологическом плане на три этапа.
   5.4.3.1. Первые исследования кардиоселективных БАБ    при ХСН
   До 1994 г. завершаются два относительно небольших протокола с кардиоселективными БАБ метопрололом (MDC, 383 больных) и бисопрололом (CIBIS, 641 больной).
   Уже в первом из них была показана способность метопролола на 34% снижать риск смерти или необходимости в пересадке сердца у пациентов с декомпенсированной ДКМП. Однако при резком уменьшении числа больных, подвергшихся пересадке сердца в связи с неуклонным прогрессированием декомпенсации, показатели общей смертности достоверно не менялись и даже имели тенденцию к росту. Число скептиков по отношению к БАБ для лечения ХСН только увеличилось.
   В исследовании CIBIS с бисопрололом было зафиксировано снижение риска смерти на 20%, хотя изменения не достигли статистически значимой разницы с группой плацебо. Однако казалось очевидным, что увеличение числа пациентов (наблюдений) поможет преодолеть статистически определенную величину достоверности. Ведь по абсолютным цифрам частота смертей на бисопрололе составила 16,6% против 20,9% в группе плацебо, что соответствует 33 спасаемым жизням на 1000 леченых больных в течение 1 года. Однако достоверное улучшение выживаемости было зарегистрировано только у больных с неишемической этиологией ХСН, т.е. как раз тех, у которых не оказывал эффекта другой кардиоселективный БАБ метопролол. Очень важным достижением исследования CIBIS был и тот факт, что впервые была продемонстрирована способность БАБ достоверно снижать заболеваемость и число госпитализаций декомпенсированных больных.
   Результаты этих двух исследований хотя и были многообещающими, но недостаточно убедительными и в определенной степени конфликтными. Однако необходимо признать, что именно эти результаты и в наибольшей степени итоги исследования CIBIS открыли новую страницу в изучении БАБ при ХСН.
   5.4.3.2. Исследования с карведилолом
   В середине 90-х годов на арене появился новый препарат с комплексным механизмом действия, основу которого составляла неселективная блокада бета-адренорецепторов, карведилол. Он был исследован в широко разрекламированной программе по карведилолу.
   Американская программа изучения карведилола при ХСН, состоявшая из четырех разных исследований и включившая в сумме более 1000 больных, из которых почти 700 получали карведилол, показала удивительные результаты. Включение карведилола в комплексную терапию ХСН вместе с ИАПФ, мочегонными и гликозидами приводило к уменьшению риска смерти на 65%(!) и риска госпитализаций в результате обострения ХСН на 27%. Более строгий анализ выявил целый ряд недочетов - малое количество конечных точек (всего 53 смерти). Слишком короткое наблюдение (в среднем 6,5 мес). Разные критерии отбора пациентов в четыре протокола, составившие Американскую программу, разные дозы карведилола. Однако, несмотря на это, результаты впечатляли.
   В 1997 г. было закончено австралийско - новозеландское исследование с карведилолом у 415 больных с умеренной ХСН на почве ИБС. Результаты вновь оказались положительными - достоверное снижение риска госпитализаций на 23% и обострения течения ХСН плюс смертности на 26% (достоверно). После объединения результатов обоих исследований в конце 1997 г. карведилол первым из БАБ был рекомендован в качестве основного средства лечения умеренной ХСН (до III ФК) в комплексе с ИАПФ и мочегонными.
   Оставшиеся без ответа вопросы продолжали будоражить медицинскую общественность, было предпринято новое крупное исследование с карведилолом у больных с тяжелой ХСН (III-IV ФК) и ФВ ЛЖ менее 25%. Этот протокол получил название COPERNICUS.
   В это время было высказано предположение, что неселективные БАБ должны быть более эффективными в лечении ХСН.
   5.4.3.3. Понятие кардиоселективности. Хорошо это или плохо при лечении ХСН?
   Понятие кардиоселективности на самом деле очень условно, так как все бета-блокаторы в какой-то степени воздействуют на оба типа рецепторов. Самым избирательным из них является бисопролол, блокирующий бета1-рецепторы в 75 раз более сильно, чем бета2 (атенолол в 35, метопролол лишь в 20). Однако ряд БАБ имеют дополнительное влияние на альфа-рецепторы). В табл. 8 представлены основные эффекты, реализуемые стимуляцией разных типов катехоламиновых рецепторов, и их блокада соответственно будет прерывать (блокировать) эти эффекты.
   Регуляция бета- и альфа-рецепторов в норме и при ХСН была исследована группой M.Bristow (рис.53). В норме у здоровых людей в миокарде существенно преобладают (80 - 85%) бета1-рецепторы, поэтому препараты, преимущественно влияющие на этот тип рецепторов, и получили условное название "кардиоселективных". Влияние на бета-рецепторы первого типа определяет основные (в том числе отрицательные ино- и хронотропный эффекты). За счет относительно слабого действия на бета₂-рецепторы в легких, периферических сосудах и других органах такие препараты оказывают меньше побочных реакций. Однако при ХСН ситуация существенно меняется, так как количество бета₁-рецепторов в миокарде декомпенсированных больных снижается, а бета₂- практически не изменяется. В итоге соотношение бета₁ : бета ₂ становится 60:40, а при тяжелой ХСН и менее. Поэтому при ХСН слабое влияние БАБ на бета ₂-рецепторы определяет не только и не столько малое количество побочных реакций, сколько меньшую выраженность клинических эффектов.
   Как видно из рис. 53, плотность альфа₁-рецепторов при ХСН достоверно увеличивается. Поэтому при выраженной ХСН введение НА или добутамина, влияющих на все типы рецепторов, может быть непредсказуемым. Что касается БАБ, дополнительно блокирующих альфа-рецепторы (например, карведилол), то они обладают дополнительными вазодилатирующими свойствами, причем при ХСН сосудорасширяющие свойства будут заметно более выраженными, так как плотность альфа-рецепторов у декомпенсированных больных повышена. Расширение периферических артериол сопровождается снижением посленагрузки, что может облегчать опорожнение ЛЖ, но, с другой стороны, подобные препараты опасны из-за способности сильно снижать АД (вплоть до коллапса), особенно в первые дни лечения.
   5.4.3.4. Окончательные доказательства эффективности, полезности и безопасности БАБ в лечении ХСН
    На третьем, заключительном этапе было проведено четыре крупных, плацебо - контролируемых исследования, выполненных с соблюдением всех требований <медицины доказательств>.
   Результаты двух наиболее крупных исследований с кардиоселективными БАБ бисопрололом (CIBIS II, 2647 больных) и продленной формой метопролола (MERIT-HF, 3991 больной), а также некардиоселективным БАБ с внутренней симпатомиметической активностью и свойствами вазодилататора буциндолола (BEST, 2708 больных) и уже упоминавшегося исследования COPERNICUS (2289 больных) с карведилолом, доказали правомерность применения разных БАБ в комплексном лечении ХСН. Условно это третий этап исследований лечения ХСН БАБ.
   В перечисленных протоколах было обследовано громадное число пациентов (суммарно более 11500 больных). Обследованные группы представляли собой:
   - пациентов преимущественно мужского пола, хотя обследование более 2000 женщин позволяет распространить результаты на оба пола;
   - больных с преобладанием ишемической этиологии ХСН, хотя достаточное число наблюдений за пациентами с неишемической этиологией ХСН позволяет распространить результаты на декомпенсацию любой этиологии;
   - пациентов, имевших клинически выраженные признаки ХСН, в большинстве III ФК, с низкой (23 - 28%) ФВ; в исследовании COPERNICUS с очень низкой ФВ (в среднем 19%);
   - больных, в подавляющем большинстве находившихся на терапии нейрогормональными модуляторами. Суммарно ИАПФ (или АРА) были назначены 96-99% пациентов;
   - на сопутствующем лечении диуретиками (более 90%) и при необходимости сердечными гликозидами.
   Как видно из табл. 9, результаты двух исследований с кардиоселективными БАБ бисопрололом и метопрололом очень близки. Оба препарата достоверно снижают общую, сердечно-сосудистую, внезапную смертность и летальность из-за прогрессирования ХСН. Различия между двумя препаратами оказались минимальными. Бисопролол чуть более заметно уменьшал риск внезапных смертей, а метопролол - гибели больных из-за неуклонного прогрессирования ХСН. Число побочных эффектов при медленном титровании препаратов не превышало 14-15% и достоверно не отличалось от плацебо. Бисопролол в исследовании CIBIS II титровался с 1,25 до 10 мг в период до 6 мес; метопролол в протоколе MERIT HF - с 12,5 до 200 мг в период до 4 мес. Полученные результаты позволили однозначно рекомендовать кардиоселективные БАБ бисопролол и метопролол (форма с замедленным высвобождением препарата) к применению в терапии больных с ХСН дополнительно к ИАПФ.
   Как видно из табл. 9, результаты применения буциндолола в исследовании BEST значительно уступали эффекту кардиоселективных препаратов. Существуют несколько объяснений этому феномену.

• Негативную роль может играть наличие внутренней симпатомиметической активности, хотя эти свойства у буциндолола выражены умеренно.
• Наконец, отличия могут быть в группе обследованных больных.

   В исследовании BEST лишь 70% пациентов принадлежали к белой расе, а 23% - к черной. Подсчеты показали, что среди последних применение буциндолола сопровождалось ухудшением прогноза и ростом риска смерти на 17%, в то время как у белых буциндолол снижал риск смерти на 18%.
      Представленные в табл. 9 результаты показывают, что по группе в целом буциндолол достоверно снижал риск смерти от ХСН на 12,5%, риск смерти плюс пересадки сердца - на 10,3% и частоту госпитализаций из-за обострения ХСН - на 16,7%. Риск общей смертности снижался, хотя и недостоверно (с 33,0% в группе плацебо до 30,2% в группе буциндолола), как и общее число госпитализаций. Таким образом, результаты исследования BEST лишь подтверждают новое правило о целесообразности совместного применения БАБ и ИАПФ в лечении больных с ХСН.
   На рис. 54 представлена зависимость снижения риска смерти пациентов с ХСН при лечении разными БАБ от тяжести (уровня годичной летальности пациентов в группах, получавших плацебо). Как видно, у относительно нетяжелого контингента больных с годичной смертностью около 8% достигался максимальный эффект карведилола в Американской программе (USCP). У пациентов с умеренной выраженностью ХСН уровнем годичной летальности 11- 12%, кардиоселективные бета - блокаторы бисопролол (CIBIS II) и метопролол (продленная форма, MERIT-HF) занимают промежуточное положение. В группе пациентов с риском смерти почти 17% в год некардиоселективный БАБ буциндолол оказывал минимальное влияние на снижение риска смерти. Казалось, что в отличие от ИАПФ, у которых способность снижать риск смерти достоверно нарастает с утяжелением ХСН (см. табл. 5 на стр. 67), БАБ теряют свою способность продлевать жизнь больным с ХСН с нарастанием тяжести декомпенсации (показано стрелкой на рис. 54).
   Правда, важно отметить, что по способности снижать риск смерти БАБ, применяемые дополнительно к ИАПФ, несомненно, превосходят сами ИАПФ. Процент снижения риска смерти при использовании ИАПФ колеблется от 8 до 31, а при применении БАБ - от 12,5 до 65 (данные контролируемых исследований).
   Коррективы внесли результаты законченного в 2000 г. исследования COPERNICUS (2289 больных) с карведилолом. В этом исследовании препарат применяли у контингента больных с ХСН III - IV ФК (годичная летальность в группе плацебо около 19%). Исследование было остановлено досрочно из-за достижения позитивных результатов. Снижение риска смерти у крайне тяжелого контингента больных с ХСН составило 35%.
   Таким образом, на основании уже завершенных исследований в 2000 г. БАБ с полным правом могут быть рекомендованы к использованию в качестве основных средств лечения ХСН, дополнительно к ИАПФ, мочегонным и при необходимости сердечным гликозидам, у больных с любой тяжестью декомпенсации.
   5.4.4. Практические вопросы применения БАБ при ХСН
   5.4.4.1. Трудности терапии БАБ. Совершенно естественно, несмотря на абсолютные показания к применению БАБ в лечении ХСН, так как эти препараты улучшают прогноз больных с декомпенсацией, на пути практического воплощения этой тактики возникает ряд проблем.
   Во-первых, ряд больных с ХСН имеют абсолютные противопоказания к лечению БАБ:
   - пациенты с бронхоспастическими заболеваниями (единственным выбором в этом случае может быть наиболее кардиоселективный бета-блокатор бисопролол, почти не нарушающий бронхиальную проходимость);
   - больные с наличием атриовентрикулярной блокады не ниже II степени;
   - больные с клинически значимой брадикардией (ЧСС< 48 в 1 мин);
   - пациенты, не переносящие препараты этой группы.
   Во-вторых, по данным контролируемых исследований, до 15% больных с ХСН не переносят лечение БАБ по другим причинам. Это так называемые относительные противопоказания к применению БАБ при ХСН. К ним относятся прежде всего пациенты с:
    - ЧСС < 60 в 1 мин;
    - гипотонией, при систолическом АД < 85 мм рт.ст. (некоторые авторы приводят цифру не ниже 90 мм рт.ст., а наиболее аккуратные - даже 100 мм рт.ст.). Не вдаваясь в дискуссию, следует порекомендовать тем, кто только начинает пробовать этот метод терапии, как контрольную цифру, 100 мм рт.ст. Помните, что после применения маленькой стартовой дозы оптимально, если пациент сможет 2-3 ч находиться в состоянии покоя с возможностью принять горизонтальное положение. С приобретением опыта граница допустимого АД для начала лечения БАБ может быть снижена. В нашем отделении мы осторожно пробуем назначение БАБ даже при исходном уровне АД в 85 мм рт.ст.;
    - выраженной декомпенсацией и неподобранной оптимальной дозой мочегонных препаратов. Это очень важно помнить. БАБ - не средства скорой помощи при ХСН. Наоборот, это препараты, призванные в длительной перспективе остановить ремоделирование органов-мишеней, прежде всего сердца, и восстановить их нормальное функционирование. Поэтому сначала необходимо <компенсировать> гипергидратированного пациента, затем подобрать ему поддерживающие дозы мочегонных и ИАПФ и только потом добавлять БАБ.
   В-третьих, БАБ не всегда приводят к симптоматическому улучшению больных с ХСН, а если улучшение ФК и происходит, то обычно не ранее чем через несколько месяцев терапии. Примером служит исследование RESOLVD, в котором в качестве одного из компонентов комплексной терапии у 426 больных с ХСН наряду с ИАПФ эналаприлом и АРА II кандесартаном использовали метопролол (медленно высвобождающаяся форма) в дозах до 200 мг/сут. В итоге было достигнуто снижение риска смерти на 54%, но при этом достоверно увеличилось число госпитализаций из-за обострения ХСН. В австралийско - новозеландском исследовании с карведилолом, несмотря на 26% снижение риска смерти плюс госпитализаций, авторы сообщили о большом числе случаев обострения ХСН (увеличение риска на 12%, недостоверно) при применении БАБ. В исследовании BHAT пропранолол после ОИМ на 27% снижал риск смерти пациентов, имевших признаки ХСН, но в первые 30 дней лечения число обострений декомпенсации у этих больных было в 2,6 раза чаще, чем на плацебо. Эти примеры можно продолжить.
   Поэтому врачу необходимы уверенность в правильности сделанного выбора и упорство в сохранении терапии БАБ больным с ХСН. Необходимо помнить, что даже при отсутствии клинического улучшения (особенно в первые недели) длительное лечение БАБ уменьшает риск обострения декомпенсации и продлевает жизнь пациентов с ХСН.
   В-четвертых, начало лечения БАБ может сопровождаться развитием типичных побочных реакций, осложняющих дальнейшее лечение. Наиболее типичны и опасны три осложнения при лечении БАБ больных с ХСН:
   - симптомная гипотония;
   - обострение ХСН, требующее усиления мочегонной терапии;
   - брадикардия и развитие атриовентрикулярных блокад.
   Если первые два осложнения встречаются, как правило, в первые дни лечения, при применении начальных дозировок БАБ, то развитие атриовентрикулярной блокады может происходить и в отдаленном периоде терапии, после увеличения дозы БАБ, что требует периодического контроля за ЭКГ.
   5.4.4.2. Выбор препарата
   Первый практический вопрос, возникающий сразу, какой БАБ предпочесть для лечения ХСН? Однозначного ответа на этот вопрос нет. По крайней мере эффект трех препаратов карведилола (дилатренда), бисопролола (конкора) и метопролола (форма с медленным высвобождением препарата - беталок ЗОК) подтвержден в клинических исследованиях. В качестве дополнения мы приводим в специальной табл. 10 свойства неселективного БАБ со свойствами антиаритмика III класса соталола (соталекс). Этот препарат с успехом применяли у больных, перенесших ОИМ, часть из которых имели декомпенсацию сердечной деятельности. В ряде клинических ситуаций соталол может быть препаратом выбора.
   Существуют две основные характеристики БАБ, которые во многом определяют их свойства. Первая из них - это кардиоселективность, о чем мы уже говорили и что более известно. Вторая - это растворимость в жирах или липофильность, которая определяет важные фармакокинетические свойства БАБ и о которой, к сожалению, врачам известно мало. Третьей важной характеристикой может быть наличие внутренней симпатомиметической активности, но в отношении БАБ, применяющихся в лечении ХСН, эта характеристика не имеет значения. Ни один из четырех рассматриваемых препаратов этим свойством не обладает. Есть, конечно, и другие характеристики, определяющие особенности разных БАБ, но они имеют меньшее значение.
    Преимуществами селективных БАБ (из рассматриваемых нами препаратов это бисопролол = конкор и метопролол = беталок ЗОК) являются их безопасность и меньший риск развития внесердечных (например, легочных) осложнений. Например, курящему пациенту или больному с сопутствующим нарушением углеводного обмена, проявлениями облитерирующего атеросклероза нижних конечностей наиболее оправдано назначить бисопролол, который максимально избирательно блокирует бета1 - рецепторы. Хотя, как мы говорили выше, более высокая степень безопасности не коррелирует с эффективностью лечения БАБ, особенно при ХСН. Например, в специальных исследованиях группы M.Bristow было показано, что после назначения кардиоселективного БАБ метопролола плотность бета-рецепторов возрастала на 46%, что в условиях хронической гиперактивации САС реализовалось еще большей стимуляцией АЦ-системы. При использовании же карведилола этого не происходило и БАБ не оказывал <рикошетного> негативного действия.
   Различия между преимущественно липо- и гидрофильными препаратами также принципиальны и очень важны. Схематично это представлено на рис. 55. Как видно, жирорастворимые препараты (классический представитель - метопролол и близок к нему карведилол) при попадании в организм метаболизируют в печени (эффект первого прохождения), за счет чего их эффект сильно варьирует от больного к больному (из-за разной активности метаболических процессов и функции печени). Они хорошо связываются с белками, проходят в органы и ткани, что определяет их важное органопротекторное действие. Этим объясняется их способность надежно блокировать процессы ремоделирования сердца. С другой стороны, они легко преодолевают гематоэнцефалический барьер, что определяет наличие типичных побочных реакций со стороны ЦНС (заторможенность, депрессия, рассеивание внимания). Липофильные БАБ выводятся из организма через желудочно-кишечный тракт, преимущественно в виде метаболитов.
   Гидрофильные бета-блокаторы (один из наиболее ярких представителей соталол, а также популярный в России, но малоэффективный в лечении ХСН атенолол) не метаболизируют в печени, не связываются с белками и выводятся из организма в неизменном виде почками. Эти препараты хуже проникают в ткани и имеют меньший органопротекторный эффект в сравнении с жирорастворимыми препаратами, но, с другой стороны, вызывают меньшее число центральных побочных реакций. Эти препараты имеют относительно длительный период полувыведения из организма.
   Бисопролол занимает промежуточное положение, удачно сочетая все плюсы жирорастворимых (высокая эффективность на органном и тканевом уровнях) и водорастворимых (длинный период полувыведения, невысокое количество побочных явлений) БАБ. Кроме того, два пути выведения из организма можно также отнести к плюсам, так как препарат можно без опаски назначать при нарушении функции как печени, так и почек.
   Таким образом, метопролол, бисопролол и карведилол хорошо проникают в органы и ткани организма, что определяет их длительный эффект на процессы ремоделирования сердца. К сожалению, этих преимуществ лишен атенолол, эффективность которого в лечении ХСН не подтверждена. С другой стороны, положительные свойства метопролола в лечении ХСН доказаны лишь для формы с медленным высвобождением, а результаты применения короткодействующего метопролола неоднозначны.
   Карведилол в глазах многих кардиологов имеет преимущества перед другими БАБ благодаря целому комплексу дополнительных свойств. Основное из них - это блокада a-рецепторов, сопровождающаяся системной вазодилатацией. Во-первых, при ХСН это выгодно с гемодинамической точки зрения (снижение посленагрузки и облегчение опорожнения ЛЖ). Во-вторых, позволяет рекомендовать карведилол в трудных клинических ситуациях, например, при облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей, высокой АГ.
    Важную роль могут играть также антипролиферативные и антиоксидантные эффекты, необходимость в которых у декомпенсированных больных увеличена. Антипролиферативная активность карведилола может дополнительно блокировать гипертрофию и ремоделирование КМЦ, а антиоксидантные свойства способны замедлить развитие оксидативного стресса (см. рис. 52 на стр. 145). Поэтому карведилолу присуща и дополнительная (в сравнении с <обычными> вазодилататорами) антиишемическая и антиаритмическая активность. Не исключено, что уникальные свойства этого препарата могут определить его особое место в лечении больных именно с ХСН.
   С другой стороны, за счет все той же вазодилатации карведилол максимально опасен в плане снижения АД, поэтому его трудно рекомендовать пациентам с ХСН и гипотонией. Кроме того, как следует из итогов исследования COPERNICUS, карведилол эффективен у больных с самой тяжелой ХСН IV ФК.
    Интерес представляет и сравнительное исследование неселективного БАБ карведилола и селективного метопролола (протокол COMET). Результаты наших исследований, в частности, показали, что неселективный БАБ соталол достоверно превосходил по клинической и гемодинамической эффективности кардиоселективный препарат атенолол. Так что, несмотря на большое количество обследованных пациентов с ХСН, сегодня однозначно ответить на вопрос о преимуществах какого-то одного БАБ невозможно.
    Традиционно в США большее предпочтение отдается карведилолу, в Европе - бисопрололу и метопрололу.
   В случаях выраженной ХСН при наличии опасных желудочковых нарушений ритма сердца может быть использован неселективный БАБ соталол (d,- l,- соталол), обладающий одновременно свойствами антиаритмика III класса. Препарат хорошо зарекомендовал себя при лечении пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Однако необходимо помнить, что как любой активный антиаритмик III класса соталол обладает проаритмическими свойствами и может провоцировать развитие желудочковой тахикардии с меняющейся проводимостью (до 4% больных).