Эндотоксикоз у больных с хронической сердечной недостаточностью с и без синдрома сердечной кахексии

Ю.А.Покровский, Ю.А.Грызунов

Городская клиническая больница № 4, НИИ физико-химической медицины Минздрава РФ, Москва

URL

Резюме
Актуальность: комплекс лабораторных показателей (ускорение СОЭ, нейтрофильный лейкоцитоз, увеличение СРБ), а также увеличение активности ряда провоспалительных цитокинов свидетельствуют о развитии хронического (асептического) воспаления при хронической сердечной недостаточности (ХСН). Помимо токсического воздействия продуктов асептического воспаления, нарушение тканевого метаболизма, гипоксия стенки кишечника, приводящая к мальабсорбции, снижение детоксикационной функции печени приводят к появлению в сыворотке крови веществ средней молекулярной массы, фенола, мочевины и др., т. е. происходит потенцирование эндотоксикоза, что усиливает органную патологию. Большинство маркеров воспаления и токсины транспортируются альбумином, однако его уровень у больных с ХСН снижен. Таким образом, при избытке токсинов в организме транспортный потенциал альбумина оказывается недостаточным. Цель: изучить прогностическое значение транспортной активности альбумина (ТАА) у больных с ХСН и влияние на нее терапии. Материал и методы: на визите 1 обследовано 220 пациентов с ХСН II–IV ФК, лечившихся в ГКБ №4. Через 6 мес (визит 2) состояние оставалось стабильным (стабильный вес, стабильная или улучшившаяся толерантность к физической нагрузке, не нарастающее чувство слабости, усталости) у 122 больных с ХСН III–IV ФК и 41 больной с ХСН II ФК. У 21 из 122 (17,2%) пациентов с ХСН III–IV ФК отмечено снижение массы тела более чем на 6,5% от исходной (на визите 1), у 101 (82,8%) больного масса тела оставалась стабильной. Снижения массы тела не отмечено ни у одного больного с ХСН II ФК. Заключительный визит 3 проводили через 12 месяцев от начала исследования. На каждом визите, помимо измерения массы тела, рассчитывали индекс массы тела (ИМТ), тощую массу тела (ТМТ), фракцию выброса, концентрацию альдостерона в крови, концентрацию в крови веществ средней молекулярной массы (ВСММ), эффективную концентрацию альбумина (ЭКА), 6-минутный тест. Результаты: отмечена более высокая смертность (23,8%) в группе больных с прогрессивным снижением массы тела по сравнению с группой больных со стабильной массой тела (4,9%). Исходная концентрация ВСММ в крови, а также через 6 и 12 мес наблюдения была достовернa (р<0,05) у больных с ХСН III–IV ФК. За время наблюдения отмечена тенденция к росту ВСММ в этой группе больных, причем более выраженное нарастание концентрации ВСММ наблюдалось у пациентов со снижением массы тела. Исходная концентрация ЭКА была более низкой у больных с ХСН III–IV ФК – 64,9±5,1%, чем у больных с ХСН II ФК – 86,8±4,7% (р=0,05). Наиболее низкий уровень ЭКА зафиксирован у пациентов со снижением массы тела – 52,0±2,9%, у пациентов со стабильной массой тела он был равен 74,8±4,2%. Уровень альдостерона и ФВ оставались стабильными у всех включенных в исследование пациентов. Назначение дигоксина с целью увеличить портальный кровоток не изменило уровня ЭКА, что можно объяснить наличием у этих больных признаков цирроза печени. Полученные данные заставляют пересмотреть подходы к лечению больных с ХСН. Во-первых, с момента появления первых признаков ХСН необходим контроль за функциональным состоянием печени и коррекция его нарушений. Во-вторых, одним из способов терапии может явиться присоединение экстракорпоральных методов детоксикации, требующий однако дальнейшего глубокого изучения.

Summary
Topicality: A number of laboratory indices (accelerated ESR, neutrophilic leukocytosis, increased C-reactive protein levels, and higher activities of some proinflammatory cytokines are indicative of chronic (aseptic) inflammation in chronic heart failure (CHF). In addition to the toxic effects of aseptic inflammation products, impaired tissue metabolism, intestinal wall hypoxia that results in malabsorption, a decrease in hepatic detoxifying function leads to the occurrence of serum medium molecular weight agents (MMWA), phenol, urea etc. i.e. endotoxicosis raises to a higher power, which makes organ pathology progressive. Most inflammation markers and toxins are transported by albumin; however its level is reduced in patients with CHF. Thus, when toxins are present in excess in the body, the transport potential is inadequate. Aim: To study the prognostic value of albumin transport activity (ATA) in patients with CHF and the impact of therapy on ATA. Material and methods: on Visit 1, a total of 220 patients with functional classes (FC) II-IV CHF treated at City Clinical Hospital Four. Following 6 months (Visit 2) the patients’ status was stable (permanent weight, stable or better exercise tolerance, non-increasing feeling of weakness and fatigue) in 122 patients with FC III-IV CHF and in 41 patients with FC II CHF. Twenty one (17.2%) of the 122 patients with FC III-IV CHF lost their weight by more than 6.5% of the baseline (Visit 1), 101 (82.8%) patients had permanent body weight. There was no decrease in body weight in any patients with FC II CHF. The final third visit was made 12 months after the beginning of the study. In addition to body weight measurement, the body-mass index was calculated, lean body mass (LBM), ejection fraction (EF), the blood concentrations of aldosterone and MMWA, the effective concentration of albumin (ECA) were measured, and a 6-min test was performed on each visit. Results: There were higher mortality rates (23.8%) in the group of patients with progressive weight loss versus 4.9% in the group of those with permanent body weight. The baseline and 6- and 12-month follow-up blood MMWA concentrations were significantly increased in patients with FC III-IV CHF (p < 0.05). During the follow-up, there was a tendency for MMWA to be on the rise in this group of patients, a more significant increase in MMWA concentrations being observed in underweight patients. The baseline ECA was lower in patients with FC III-IV CHF (64.9±5.1% versus 86.8±4.7% in those with FC II CHF) (p = 0.05). The lowest ECA was recorded in underweight patients (52.0±2.9% versus 74.8±4.2% in those with permanent body weight). Aldosterone levels and EF remained stable in all those included into the study. The use of digoxin to increase portal blood flow failed to change ECA, which can be explained by the signs of hepatic cirrhosis in these patients. The findings make one reconsider approaches to treating patients with CHF. Firstly, monitoring of hepatic function and correction of its impairment is needed since the first signs of CHF occur. Secondly, addition of extracorporeal detoxifying methods that yet requires further in-depth study is one of the treatments.
   В настоящий период развития медицины нейрогормональная теория является общепринятой и главенствующей теорией патогенеза хронической сердечной недостаточности (ХСН). Именно воздействием повышенного уровня основных гормонов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы – ангиотензина II (AII), альдостерона и симпатоадреналовой системы – норадреналина объясняют системность поражения и необратимую прогрессию болезни [1].
   Вместе с тем повышенные значения некоторых лабораторных показателей (СОЭ, нейтрофильный лейкоцитоз, СРБ) свидетельствуют о развитии хронического (асептического) воспаления при ХСН [2]. Справедливость этого факта подтверждается увеличением активности ряда цитокинов – IL-6, IL-1, TNF-D. Помимо непрерывного токсического влияния продуктов асептического воспаления, гипоксия кишечника, приводящая к мальабсорбции, нарушения тканевого метаболизма, снижение детоксикационной функции печени способствуют появлению в кровотоке веществ среднемолекулярной массы, фенола, мочевины и т.д., т.е. происходит потенцирование эндотоксикоза. Многие из этих веществ оказывают прямое токсическое воздействие на ткани, ухудшают микроциркуляцию, что утяжеляет органную патологию. Поскольку большинство маркеров воспаления и токсины транспортируются с помощью альбумина, а его уровень у больных с ХСН снижен, то при избытке токсинов в организме транспортный потенциал альбумина оказывается недостаточным.
   Возможно, что успешное лечение ХСН снизит уровень эндотоксикоза, что скажется на транспортной активности альбумина (ТАА).
   Целью настоящей работы явилось изучение прогностического значения ТАА у больных с ХСН и влияние на нее терапии.   

Материалы и методы
   В исследование включено 220 пациентов с ХСН II–IV функционального класса – ФК (по классификации NYHA), которые были госпитализированы в ГКБ №4 с 16.09.1996 по 16.06.1999 г. Больные, включенные в исследование, в течение последних 6 мес находились в стабильном состоянии. Пациентов с ХСН II ФК было 49, III–IV ФК – 171. Соотношение числа пациентов в группах 1:3,5.
   Основная часть включенных в исследование пациентов – мужчины, средний возраст пациентов 54,2±4,6 года. Причиной ХСН у всех больных была ишемическая болезнь сердца. Абсолютное большинство пациентов страдали артериальной гипертонией и курили. После стационарного лечения иАПФ принимали 34,6% пациентов с ХСН II ФК и 45% пациентов с ХСН III–IV ФК. Более 90% пациентов получали нитраты, 2,9% – статины. Индекс массы тела (ИМТ) был нормальным у 60% пациентов.
   Первый этап исследования – "стабилизация состояния" – был госпитальным. Состояние больных стабилизировалось в ходе титрования доз стандартных препаратов для лечения ХСН (бета-блокаторы, иАПФ, мочегонные и др.). Спустя 6 мес после стационарного лечения больного приглашали для физикального обследования (визит 1). Стабильное состояние (стабильная масса тела на протяжении 6 мес, сохранившаяся на прежнем уровне или улучшившаяся толерантность к физической нагрузке, не нарастающее чувство слабости, усталости) позволило включить пациента в одну из групп исследования. Спустя 6 мес (визит 2) выявляли пациентов со снижением массы тела более 6,5% от исходной (на визите 1). Таких пациентов оказалось 21 (17,2%). Визит 3 (заключительный) – через 12 мес от начала исследования.
   Объем обследования пациентов. При каждом визите проводили стандартное физикальное обследование. При соответствии пациента критериям стабильности проводили следующие исследования: 1) 6-минутный тест; 2) ФВ; 3) масса мышечной ткани; 4) тощая масса тела (ТМТ); 5) ИМТ; 6) концентрация веществ средней молекулярной массы (ВСММ) – неспецифический маркер интоксикации; 7) эффективная концентрация альбумина (ЭКА).
   Определение концентрации ВСММ. Использован спектрофометрический метод (длина волны 254 и 280 нм) после предварительной обработки сыворотки крови 10% трихлоруксусной кислотой.
   Определение ЭКА. ЭКА определяли по стандартной методике с помощью реактивов "Зонд-альбумин". Интенсивность флуоресценции оценивали при длине волны возбуждения 430 нм и длине волны испускания 550 нм.
   Определение ТМТ. ТМТ определяли по формуле:

ТМТ (кг) = 0,0291 · экскреция креатинина (мг/сут)+7,38.
   6-минутный тест проводили стандартным методом.
   Объемный кровоток через печень определяли методом ультразвуковой допплерографии.
   Концентрацию альдостерона в крови оценивали радиоиммунологическим методом.    

    Анализ динамики массы тела показал, что у 21 (17,2%) из 122 пациентов с ХСН III–IV ФК масса тела снизилась (подгруппа А). У 101 пациента масса тела оставалась стабильной (подгруппа Б). Снижение массы тела не отмечено ни у одного из пациентов с ХСН II ФК. Клиническая характеристика пациентов с и без снижения массы тела представлена в табл. 1. Следует отметить, что снижение массы тела произошло в основном у пациентов с большим количеством факторов риска (курение, сахарный диабет) и низкой фракцией выброса.
   Снижение массы тела у 15 пациентов составило 6,5–10% от исходной, у 6 – 10–15%.
   За период времени между визитами 2 и 3 в подгруппе А умерли 6 пациентов (3 от прогрессии ХСН, 2 от инфаркта миокарда, 1 внезапно). В связи с прогрессией ХСН госпитализировано 29 пациентов, инфаркт миокарда перенесли 2 пациента, нарастание отеков и усиление одышки отмечено у 11 пациентов. Снижение массы тела отмечено у 5 пациентов. В подгруппе Б умерли 5 пациентов от прогрессии ХСН, госпитализировано в связи с прогрессией ХСН 13 пациентов, 1 из них трижды, 2 пациента – в связи с застойной пневмонией.
   Таким образом, смертность у пациентов с прогрессивным снижением массы тела составила 23,8%, в то время как при стабильной массе тела – 4,9% (табл. 2).
   В группе больных с ХСН II ФК за тот же период времени зафиксированы 5 госпитализаций. Причиной госпитализации 2 пациентов была прогрессия ХСН, 2 – инфаркт миокарда, 1 – пневмония. Доза мочегонных была увеличена у 4 пациентов. Умер 1 пациент, причина смерти - инфаркт миокарда.
   Динамика ВСММ представлена на рис. 1. Исходная концентрация ВСММ в крови, а также их концентрация через 6 и 12 мес от начала исследования была достоверна (р=0,05), более высокой у больных с ХСН III–IV ФК. За время наблюдения (12 мес) отмечена тенденция к нарастанию ВСММ в этой группе больных. Более выраженное увеличение концентрации ВСММ наблюдали в подгруппе А (пациенты со снижением массы тела), чем в подгруппе Б (пациенты со стабильной массой тела). Однако это различие было статистически незначимым (р=0,05). Концентрация ВСММ у больных с ХСН II ФК оставалась стабильной на протяжении всего периода наблюдения.
   Таким образом, концентрация ВСММ может служить маркером тяжести состояния пациентов с ХСН.
   Динамика уровня ЭКА представлена на рис.2. Исходный уровень ЭКА оказался достоверно (р=0,05) более низким в группе больных с ХСН III–IV ФК, чем в группе больных с ХСН II ФК, составляя соответственно 64,9±5,1% и 86,8±4,7%. В дальнейшем наблюдалось еще большее расхождение значений этого показателя в двух группах пациентов с ХСН, что свидетельствовало о более высоком содержании токсинов у больных с ХСН III–IV ФК. Детальный анализ уровней ЭКА в этой группе пациентов показал, что наиболее низкие его значения наблюдаются у больных с прогрессивно снижающейся массой тела. Так, в подгруппах А и Б исходный уровень ЭКА был соответственно равен 52,0±2,9% и 74,8±4,2% (р<0,05). Через 6 и 12 мес различие этих показателей стало более существенным.
   В группе больных с ХСН II ФК исходный и последующие уровни ЭКА существенно не различались.
   Исследование объемного кровотока через печень показало, что он был меньшим на протяжении всего исследования в группе больных с ХСН III–IV ФК, чем в группе больных с ХСН II ФК.
   Интересны результаты сопоставления степени эндотоксикоза (по уровню ЭКА) и величины объемного кровотока через печень у выживших и умерших больных (рис. 3). В подгруппе А все умершие больные имели низкие значения объемного кровотока через печень и низкий уровень ЭКА. Выжившие больные в большинстве случаев имели сниженный объемный кровоток через печень, но степень эндотоксикоза у них еще не достигала критической (менее 50%).
   Пациенты с ХСН III–IV ФК со стабильной массой тела имели больший объемный кровоток через портальную вену и умеренно выраженный эндотоксикоз.   

Динамика содержания альдостерона и величины ФВ у пациентов с и без снижения массы тела
   Не обнаружено существенных различий (р=0,05) величины ФВ, определенной на 12-м месяце исследования, по сравнению с исходной ни у пациентов подгруппы А, ни у пациентов подгруппы Б. ФВ существенно не изменилась за период наблюдения и у пациентов с ХСН II ФК.
   Уровень альдостерона оставался стабильным у всех пациентов, включенных в исследование.
   Таким образом, не отмечено существенных изменений ФВ и повышения уровня альдостерона у пациентов со сниженной массой тела.
   Динамика эндотоксикоза на фоне инотропной терапии. Учитывая значение низкого объемного кровотока через печень в развитии эндотоксикоза, представляется интересным оценить влияние на его величину одного из инотропных препаратов (дигоксин в дозе 0,25 мг/сут). Назначение дигоксина больным подгруппы А привело к росту объемного кровотока через печень с 587±29,1 мл/мин до 662±33 мл/мин. Однако ни у одного больного не произошло изменения степени эндотоксикоза, уровень ЭКА оставался практически неизменным (52,4±8,0% против 53,1±7,2%).

Обсуждение результатов
   Высокий уровень кишечных токсинов, высокая активность и большая продолжительность жизни нейрогормонов из-за нарушения их естественного метаболизма в измененной печени позволяют предположить большую частоту возникновения эндотоксикоза у больных с ХСН.
   Значительное количество веществ, которые можно рассматривать как токсические, делает оценку эндотоксикоза сложной задачей, в первую очередь из-за ее трудоемкости. Однако использование такого интегрального показателя эндотоксикоза, каким является ЭКА, значительно облегчает ситуацию и приближает ее к повседневной клинической практике.
   Под ЭКА понимают способность молекулы альбумина связываться с определенным количеством транспортируемых веществ [3]. У здоровых людей возможность молекулы альбумина связываться с различными веществами и транспортировать их очень высока. В тех случаях, когда молекула альбумина перегружена, что обычно наблюдается при интоксикациях, ее возможность связаться с еще большим количеством веществ ничтожна.
   Предположение о выраженности эндотоксикоза у больных с ХСН ранее подтверждено нами при сопоставлении уровня ЭКА у здоровых и больных с ХСН различных ФК [4]. Как правило, высокому ФК ХСН соответствовал высокий уровень эндотоксикоза.
   Значение эндотоксикоза в развитии ХСН четко демонстрируют результаты проведенного нами сопоставления уровня ЭКА у больных с ХСН III–IV ФК с и без динамического снижения массы тела. Ретроспективный анализ показал, что у больных со снижающейся массой тела исходный уровень ЭКА был существенно более низким, чем у больных со стабильной массой тела. Таким образом признаки эндотоксикоза у этих больных предшествовали снижению массы тела. Снижение массы тела сопровождалось падением уровня ЭКА, хотя величина ФВ и уровень альдостерона существенно не изменялись.
   Почему это происходит? Естественным барьером на пути развития эндотоксикоза является нормально функционирующая печень. Именно в гепатоцитах происходит процесс детоксикации. Нормальная функция гепатоцитов и нормальный уровень объемного кровотока через печень обеспечивают защиту от роста эндотоксикоза. У больных с ХСН объемный кровоток через печень снижен (из-за шунтирования крови). Предположив, что с помощью инотропных препаратов можно увеличить объемный кровоток через печень, мы назначили больным с ХСН и сниженной массой тела дигоксин. Полученные результаты не оправдали наших надежд. Следует однако заметить, что у большинства этих больных при углубленном обследовании выявлены признаки цирроза печени. В нашей ранней работе было показано, что назначение дигоксина пациентам с ХСН II ФК без признаков цирроза печени всегда сопровождалось увеличением объемного кровотока через печень и снижением эндотоксикоза.
   Таким образом, можно сказать, что цирроз печени и низкий объемный кровоток через печень являются на настоящий момент непреодолимыми препятствиями, ограничивающими продолжительность жизни пациента с ХСН.
   Вместе с тем эта ситуация заставляет нас искать новые подходы к оптимизации лечения больных с ХСН. Во-первых, нам представляется, что контроль за морфофункциональным состоянием печени следует рассматривать как один из стандартов динамического наблюдения за пациентом с ХСН. Причем этот контроль должен осуществляться с момента появления первых симптомов ХСН. Возможно, что увеличение объемного кровотока через печень у больных с начальными проявлениями цирроза печени будет способствовать замедлению прогрессии ХСН.
   Во-вторых, присоединение экстракорпоральных методов детоксикации при высоких ФК ХСН и терминальных состояниях может, по-видимому, рассматриваться как один из способов терапии, требующий, однако, дальнейшего глубокого изучения.