Рациональное местное лечение при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей

Ю.М. Овчинников, В.М. Свистушкин, Г.Н. Никифорова

Кафедра болезней уха, горла и носа (зав. - проф. Ю.М. Овчинников) ММА им. И.М. Сеченова

URL

 Слизистая оболочка верхних дыхательных путей подвергается воздействию со стороны различных повреждающих агентов внешней среды, в том числе и инфекционных, вызывающих на ее поверхности воспалительную реакцию. Частота и интенсивность воспалительных заболеваний начальных отделов респираторного тракта обусловлена его анатомическими и физиологическими особенностями - замкнутые полости, глубокие карманы, постоянная влажность, pH среды, температура и т.д. Несмотря на систему естественной защиты дыхательных путей, перечисленные факторы могут способствовать активной жизнедеятельности, размножению и персистированию патогенной микробной флоры [1].
   Воспалительный процесс является нормальной реакцией слизистой оболочки на инфекцию, что обычно приводит к уничтожению возбудителей. Воспаление включает сложные гемодинамические и клеточные защитные механизмы. В зоне инфекционного поражения усиливается кровоток, изменяется проницаемость сосудов, увеличивается выход клеток крови (макрофагов, полиморфонуклеарных клеток - лейкоцитов, лимфоцитов и т.д.) через сосудистую стенку. При этом активизируется цепь защитных реакций - выделение медиаторов воспаления, свободных радикалов кислорода, что в целом оказывает положительное влияние на патологический процесс. Однако длительное присутствие высокоактивных клеток и свободных радикалов в области воспаления приводит к неконтролируемой реакции, серьезному и даже необратимому повреждению тканей из-за разрушения коллагена и переокисления клеточных мембран. Воспалительная реакция и инфекционный процесс не просто взаимодействуют, они усиливают друг друга, приводя к возникновению порочного круга, который способствует развитию патологии слизистой оболочки и суперинфекции.
   Среди клеток, проникающих в очаг воспаления, основную роль играют макрофаги, поскольку именно они регулируют комплексные иммунные реакции слизистой оболочки дыхательных путей, начиная с самой ранней стадии воспаления. Являясь патрульными клетками во всех тканях организма, они играют важную роль в естественном и приобретенном иммунитете, первыми реагируют на попадание патогенных агентов на слизистую оболочку дыхательных путей. Макрофаги оказывают прямое антибактериальное действие посредством фагоцитоза и выделения свободных радикалов кислорода. Но чрезмерно стимулированные макрофаги могут вызвать серьезные повреждения тканей, способствуют развитию и поддержанию воспалительной реакции за счет выделения фракций интерлейкинов (интерлейкина 1 и 6), фактора некроза опухоли. Более того, макрофаги способны усилить воспалительную реакцию за счет взаимодействия с Т-лимфоцитами на уровне специфических мембранных лигандов, называемых молекулами межклеточной адгезии 1 (ICAM 1). Эти молекулы представляют собой гликопротеин, принадлежащий к супергруппе иммуноглобулинов, индуцирующийся цитокинами (интерлейкины 1,2 и т.д.) на поверхности макрофагов. ICAM 1, необходимый компонент во взаимодействии Т-лимфоцитов с макрофагами, является сигналом для быстрого размножения активных Т-лимфоцитов [2-4].
   На протяжении первых 5 ч после вторжения чужеродного антигена в слизистую оболочку дыхательных путей и начала воспаления происходит резкая индукция молекул межклеточной адгезии 1. Уровень этих молекул становится максимальным через 5-9 ч. Затем происходит постепенное снижение их количества и к концу первых суток воспаления возникает некоторая стабилизация уровня, сохраняющаяся на протяжении 2-3 сут. Таким образом, регуляцию воспалительного процесса схематично можно представить следующим образом: макрофаг, появляющийся в очаге инфицирования, выделяет медиаторы воспаления - цитокины, что индуцирует образование молекул межклеточной адгезии 1, а это в свою очередь значительно повышает уровень Т-лимфоцитов и приводит к массовому образованию активных Т-лимфоцитов. Следствие этого - усиление воспалительной реакции и выраженности воспалительного процесса [2-4].
   Поэтому назначение этиотропного и патогенетического лечения больным с воспалительными заболеваниями верхних дыхательных путей является необходимым. Однако наиболее распространенные инфекционные заболевания полости носа, околоносовых пазух, слуховой трубы, глотки, гортани, по нашему мнению, не всегда являются достаточным основанием для назначения системных антибиотиков, учитывая локализованный характер инфекционного процесса, а также возможный риск развития осложнений и системных побочных эффектов.
   В этом аспекте большее значение приобретает местное антибактериальное лечение, которое помогает избежать попадания лекарства в кровоток, а также обеспечивает доставку оптимальной дозы активного ингредиента непосредственно на слизистую оболочку дыхательных путей. Арсенал подобных средств, способных эффективно воздействовать на слизистую оболочку верхних дыхательных путей, в настоящее время скуден. Одним из таких препаратов является фюзафюнжин - аэрозольный антибиотик, выпускаемый под названием "Биопарокс" фирмой "Servier". Биопарокс появился в России несколько лет назад и получил довольно широкое распространение.
   Это - ингаляционный препарат, обладающий исключительно местным антибактериальным и противовоспалительным действием. Благодаря отсутствию резорбтивного эффекта возможно его назначение различным категориям больных - детям с 2,5 лет, женщинам в период беременности и лактации, пожилым пациентам.
   Активным началом Биопарокса является фюзафюнжин. Данный ингредиент выделен из грибка-миксомицета Fusarium lateritium (специфический штамм 437, известный неизменной идентичностью) [5].
   Результаты исследований, проведенных в России, в том числе и в ММА им. И.М. Сеченова, показали, что фюзафюнжин обладает антибактериальным действием в отношении большинства условно-патогенных микроорганизмов, вызывающих инфекционные заболевания верхних дыхательных путей. Это - грамположительные кокки (различные представители стафилококков, стрептококков, пневмококков), грамотрицательные бактерии (Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae - наиболее частый возбудитель воспалительных заболеваний ЛОР-органов у детей и взрослых [5], атипичные микроорганизмы (микоплазма, легионелла, роль которой в воспалении респираторного тракта возрастает в связи с увеличением миграционных процессов среди населения), вирусы. Необходимо отметить, что микоплазма занимает важное место в патологии полости носа, околоносовых пазух и гортани: 35% детей и подростков являются носителями данного микроорганизма, что может привести к развитию рецидивирующих воспалительных заболеваний [5].
   Фюзафюнжин обладает также противогрибковой активностью, особенно в отношении дрожжевого грибка Candida albicans - сапрофита, при определенных условиях приобретающего выраженные патогенные свойства, а также различных видов Nocardia [5].
   Важным также является вопрос о резистентности микробной флоры к антибактериальным препаратам. Феномен бактериальной устойчивости представляет большую проблему в терапии инфекционных заболеваний всего населения. Это свойство микроорганизмов может быть природным (естественным) или приобретенным. Широкое и неадекватное использование антибактериальных препаратов, селекция резистентных штаммов и их эпидемическое распространение являются главными причинами роста резистентности возбудителей заболеваний верхних дыхательных путей. Вновь возникающая устойчивость бактерий появляется поэтапно, прогрессируя от низкого уровня до высокого, вплоть до формирования полной резистентности [6].
   Наиболее частыми механизмами защиты бактерий от антибиотиков являются перестройка мишеней (мишенью является определенная функция жизнедеятельности микроорганизма, специфически подавляемая данным лекарственным средством) таким образом, что препарат больше не способен взаимодействовать с ними, а также нарушение проникновения антибиотика в микробную клетку, его инактивация бактериальными ферментами, вытеснение антибиотика из клетки ферментными системами возбудителя [7].
   Имеются сообщения, что почти 75% антибиотиков, используемых в настоящее время, имеют весьма спорную терапевтическую ценность [8]. Системные антибиотики следует назначать только в случае абсолютной необходимости, а используемые дозировки и продолжительность лечения должны быть оптимальными.
   К достоинствам фюзафюнжина следует отнести отсутствие прямой и перекрестной приобретенной резистентности. Следует подчеркнуть возможность использования фюзафюнжина в случае необходимости в комплексе с системной антибиотикотерапией.
   Противовоспалительное действие препарата, наличие которого доказано исследованиями как у нас в стране, так и за рубежом, подробно описано лишь в последние годы. Установлено, что фюзафюнжин подавляет выделение молекул межклеточной адгезии (ICAM 1), снижает активацию Т-лимфоцитов, подавляет высвобождение факторов воспаления (цитокинов), влияет на активность макрофагов без угнетения фагоцитарной способности [2-4].
   Важной особенностью препарата является то, что он не содержит вазоконстрикторов и кортикостероидов.
   Аэрозоль - оптимальный путь доставки антибиотика к очагу воспаления ЛОР-органов с учетом сложной конфигурации структур полости носа, околоносовых пазух, слуховых труб, глотки и гортани. Флакон Биопарокса содержит 20 мл препарата и снабжен адаптерами для введения лекарственного средства эндоназально и через рот. Частицы фюзафюнжина в среднем имеют диаметр 0,8 мкм, легко проникают на все уровни дыхательных путей и оптимально распределяются на слизистой оболочке. Терапевтическая концентрация фюзафюнжина при разовом использовании (4 ингаляции через рот или в каждую половину полости носа) составляет 60 мкг/л в слизистой оболочке полости носа, 40 мкг/л - в гортани и трахее. Препарат применяется 4 раза в день.
   Результаты многочисленных исследований в нашей клинике подтвердили, что на фоне применения Биопарокса нормализуется мукоцилиарный транспорт слизистой оболочки, т.е. восстанавливается одна из важных защитных функций полости носа. Это позволяет локализовать воспалительный процесс в полости носа и в глотке на ранних стадиях, препятствует присоединению вторичной инфекции, предупреждает распространение патологических изменений на нижележащие отделы респираторного тракта. В клинике болезней уха, горла и носа ММА им. И.М. Сеченова препарат в течение семи лет широко используют при лечении больных с различной патологией ЛОР-органов.
   В клинических испытаниях, проведенных в 1996-1998 гг. фюзафюнжин получали 135 пациентов с острыми синуситами (78 мужчин, 57 женщин) в возрасте 16-65 лет. Острый гайморит был диагностирован в 102 случаях, 15 больных страдали острым этмоидитом, 18 - острым фронтитом. При микробиологическом исследовании выявлены различные виды стрептококков, Neisstria spp. а также ассоциации различных грамположительных и грамотрицательных бактерий.
   Препарат применяли в стандартной дозировке, всем пациентам проводили предварительную анемизацию слизистой оболочки полости носа сосудосуживающими препаратами. По нашему мнению, такая методика позволяет значительно повысить эффективность лечения за счет более широкого доступа аэрозольных частиц к очагу воспаления в результате уменьшения отека слизистой оболочки.
   Фюзафюнжин в качестве антибактериальной и противовоспалительной монотерапии применяли только у больных с катаральными синуситами. У всех пациентов уже на 3-4-й день приема препарата отмечена положительная динамика, к 5-7-му дню лечения пазухи удавалось санировать.
   В случаях гнойных процессов в околоносовых пазухах фюзафюнжин применяли на фоне дренирования пазух. Это способствовало более быстрой элиминации гнойного очага: на 2-3-й день лечения количество гнойного экссудата значительно уменьшалось и в дальнейшем полностью исчезло.
   Успех в лечении больных острыми синуситами был достигнут в 119 случаях (88%), что подтверждено объективными методами исследования.
   В нашей клинике фюузафюнжин широко применялся после хирургических вмешательств на верхних дыхательных путях.
   У 95 пациентов были произведены санирующие операции на околоносовых пазухах, из них у 52 - радикальные операции на верхнечелюстных пазухах и гайморотомии, у 25 - эндоназальные вскрытия гайморовых пазух, у 18 - этмоидотомии. На фоне использования аэрозоля (с 1-2-го дня после вмешательства) отмечено быстрое заживление послеоперационных ран, улучшение клинической картины в послеоперационном периоде. За счет подавления патогенной флоры снижен риск развития осложнений. Выраженный местный противовоспалительный эффект препарата способствовал уменьшению отека тканей и восстановлению мукоцилиарного клиренса, относящегося к естественным механизмам защиты, что благоприятно сказывалось на всем восстановительном периоде.
   Учитывая изложенное, можно рекомендовать применение фюзафюнжина после любых операций в полости носа и на околоносовых пазухах, так как при травме слизистой оболочки условно-патогенная и даже сапрофитная флора может вызвать инфицирование. Мы с успехом использовали аэрозоль у больных после подслизистой резекции перегородки носа (72 наблюдения), подслизистой септокоррекции (45 наблюдений), операций на носовых раковинах (135 наблюдений). У всех пациентов на фоне применения препарата достаточно быстро были купированы реактивные явления, не отмечено ни одного случая затяжного послеоперационного периода и каких-либо осложнений.
   В условиях клиники фюзафюнжин назначали также после различных хирургических вмешательств на глотке и гортани. Аэрозоль получали 58 больных после тонзиллэктомии, 40 - после операций по поводу гипертрофического фарингита, 35 - после эндоларингеальных вмешательств, 16 - после увулопалатофарингопластик, выполненных с помощью лазеров и электроножа. Использование препарата с раннего послеоперационного периода препятствовало появлению выраженных реактивных явлений в области вмешательства и развитию общих инфекционных осложнений. Особенно актуально назначение фюзафюнжина после тонзиллэктомии, так как флора ниш после удаления небных миндалин бывает представлена целым спектром самых разнообразных микроорганизмов, зачастую патогенных. Оперированная область при этом покрыта грязно-серым налетом, отмечается неприятный запах изо рта, процесс эпителизации ниш затягивается. На фоне применения фюзафюнжина не отмечено ни одного случая подобной картины, все пациенты подчеркивали его выраженный дезодорирующий эффект. После операций на задней стенке глотки и в гортани также не отмечено выраженных воспалительных реакций, отека тканей. Отпадала необходимость в дополнительных методах лечения (медикаментозных, физиотерапевтических), которые нередко приходится проводить в послеоперационный период при обычных способах ведения больного.
   Все пациенты и врачи отметили еще одно ценное качество препарата - удобную для использования форму. Из-за выраженного болевого симптома больные после хирургического вмешательства зачастую отказываются от употребления традиционных форм лекарственных средств. В этих случаях аэрозоль обладает значительным преимуществом.
   Пациенты клиники отмечали хорошую переносимость препарата, практически полное отсутствие побочных эффектов. Лишь у 9 больных препарат был отменен из-за неприятных ощущений в полости рта - сухости и жжения.
   Доказана высокая эффективность использования фюзафюнжина при лечении больных катаральным фарингитом, ларингитом, трахеитом. Назначение препарата оправдано не только при инфекционных процессах, вызванных чувствительными к фюзафюнжину микроорганизмами, но и в случаях острой респираторной вирусной инфекции, так как это препятствует распространению процесса в трахею, бронхи, легкие и присоединению вторичной бактериальной суперинфекции.
   Таким образом, как предварительное исследование, проведенное в ЛОР-клинике, так и последующие многочисленные наблюдения подтвердили несомненную целесообразность использования ингаляционного антибиотика фюзафюнжин (биопарокс) при лечении взрослых пациентов и детей с воспалительными заболеваниями верхних дыхательных путей и после различных хирургических вмешательств в полости носа, околоносовых пазухах, глотке, гортани с целью оптимизации течения восстановительного периода, уменьшения риска местных и общих послеоперационных осложнений. Препарат оказывает эффективное, сравнимое с системной терапией действие. Одним из важнейших факторов, определяющих эффективность биопарокса, является аэрозольный способ введения лекарственного вещества, позволяющий доставлять препарат практически во все анатомические узкие отделы полости носа, околоносовых пазух, глотки и гортани.   
   Литература:
   1. Wilson R, Dowling RB, Jackson AD. The biology of bacterial colonization and invasion of the respiratory mucosa. Eur Respir J 1996; 30: 289-9.
   2. Gosset P, Wallaert B, Crambes O, Girard V, Malbezin M, Tonnel AB. Fusafungine inhibits the production of anion superoxide and cytokines by human alveolar macrophages. Eur Respir J 1996; 9: P2860.
   3. White RR, Mattenberger L, Giessinger N. Activite anti-inflammatoire de la fusafungine: role des macrophages. Drugs Dis 1987; 3: 57-62.
   4. Quartulli F, Pasquier C, Seguelas MN, Girard V, Malbezin M, Pipy B. Fusafungine inhibits oxidative burst in macrophages during inflammatory responses. Eur Respir J 1996; 9: P2087.
   5. German-Fattal M. Fusafungine: an antimicrobial agent for the local treatment of respiratory tract infections. Clin Drug Invest 1996; 12: 306-17.
   6. Levy SB. Antimicrobial resistance: bacteria on the defence. Dr Med J 1998; 317: 612-3.
   7. Davis J, Mazel D. Comment la resistance vient aux bacteries. Biofutur 1997; 170: 14-7.
   8. Harrison PF, Lederberg J, eds. Antimicrobial Resistance: Issues and Options. Washington, DC: National Academic Press; 1998.