Гастроэнтерология и гепатологи: движение вперед.

В. Т. Ивашкин, профессор, член-корреспондент РАМН, главный редактор "Российского журнала гастроэнтерологии, гепатологии и колонопроктологии ", Москва, Россия

В Берлине с 16 по 21 сентября 1995 г. состоялась IV объединенная Европейская гастроэнтерологическая неделя. В настоящем обзоре приведены фрагменты обширного материала, представленного на этом форуме.

URL

линическая физиология. Известно, что мозг участвует в регуляции всех функций органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), поджелудочной железы и печени. В частности, хорошо известны значение мозговой фазы секреции инсулина и роль кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF) мозга в опосредовании вызываемых стрессом изменений различных функций ЖКТ. В последние годы стало ясно, что некоторые ядра мозга играют важную роль в контроле функций ЖКТ со стороны центральной нервной системы (ЦНС). Locus coeruleus (LC) расположен в дорсальном pontine tegmentum и имеет широкую проекцию эфферентных связей на ЦНС, включая области коры, ядра гипоталамуса и области ствола мозга, входящие в автономную нервную систему: дорсальное моторное ядро вагуса (DMN) и паравентрикулярное ядро гипоталамуса (PVN). Помимо этого, LC получает эфферентную импульсацию из областей мозжечка, преобразующих висцеросенсорную информацию, таких как Nucleus tractus solitarii (NTS). LC служит основным источником норадренергической иннервации всей области переднего мозга. В ЦНС LC является своего рода усилителем (amplifier), преобразующим и интегрирующим поведенческие и автономные стимулирующие реакции. LC участвует в формировании ответа организма на стресс, а CRF при различных формах экспериментального стресса действует как нейротрансмиттер в LC. В частности, показано, что изменение концентрации CRF в LC имитирует вызываемые стрессорными воздействиями ответы париетальных клеток желудка и реакции толстой кишки. Предполагают, что LC и CRF могут играть существенную роль в патогенезе синдрома раздраженной кишки (СРК) и обусловленных стрессом изменений структур и функций ЖКТ. Холецистокинин представляет собой нейропептид, который секретируется в ЖКТ во время еды и играет важную роль в регуляции различных функций ЖКТ. Сейчас стало известно (Н. Monnikes), что периферический холецистокинин активирует нейроны в LC, что доказывается его индуцирующим влиянием на экспрессию в нейронах гена c-fos. Разработанные иммуногистохимические методы оценки ответов немедленных генов в нейронах позволили показать, что экспрессия белка c-fos, продукта гена немедленного ответа c-fos, может служить чувствительным маркером нейронной активности, вызываемой специфическими раздражителями. В частности, продемонстрировано, что внутрибрюшинное введение сульфатированного холецистокинина-В стимулирует активность нейронов паравентрикулярного ядра гипоталамуса и Nucleus tractus sobitarii NTS; в последнем случае ответ нейронов наблюдается лишь при сохранности всех структур вагуса. В итоге становится ясно, что экспрессия гена не- медленного ответа с c-fos в LC, NTS и паравентрикулярном ядре гипоталамуса опосредуется рецепторами холецистокинина-А, но не рецепторами холецистокинина-В, и что в этом ответе участвуют афферентные пути вагуса. Помимо этого, с помощью методики двойной гистохимической метки показано, что периферический холецистокинин активирует конкретно катехоламинергические нейроны LC, т.е. нейроны, секретирующие норадреналин. Эти данные указывают, что LC может представлять область ЦНС, в которой центральный CRF и периферический холецистокинин участвуют в контроле функций ЖКТ посредством рецепторов холецистокинина-А на вагусных афферентных волокнах и посредством центральных катехоламинергических нейронов. Пищевод. Для лечения ахалазии, тяжелого расстройства моторно-эвакуаторной функции пищевода неизвестной этиологии в настоящее время широко применяют хирургическую миотомию или пневмокардиодилатацию. Эти методы дают хорошие результаты у 65 - 70% больных, но с ними связан риск таких серьезных осложнений, как желудочно-пищеводный рефлюкс и перфорация. Недавно был разработан новый метод лечения ахалазии, который состоит в введении ботулотоксина (100 ед.) в область нижнего сфинктера пищевода с помощью 4-миллиметровой иглы. Предварительные результаты показывают, что введение ботулотоксина освобождает практически всех больных от тягостной клинической симптоматики по меньшей мере на 6 мес, а повторная инъекция значительно увеличивает этот срок. Эффективность терапии ботулотоксином эквивалентна эффективности лечения с помощью дилатации, однако при этом отсутствует риск тяжелых осложнений и лечение может осуществляться в амбулаторных условиях. Другим часто встречающимся заболеванием является рефлюксная болезнь. Наряду с фармакотерапией нередко применяют и хирургические методы лечения этого расстройства. Хорошо известно, что у пациентов с рефлюксной болезнью число и выраженность симптомов как до, так и после лечения могут значительно различаться. Однако неясно, обусловлены ли эти значительные различия органическими, психологическими или общими факторами. Среди психологических факторов могут быть названы внутреннее беспокойство и депрессия, не имеющие специфической связи с соматической симптоматикой, результатом которых является возникновение синдрома соматизации (ощущение больными недомогания, утомления, истощения вследствие восприятия и осознания реальных или мнимых нарушений функций) или синдрома ипохондрии (большая или меньшая погруженность в собственные ощущения и прогнозы, несмотря на оптимистические разъяснения врача). Применение мониторирования рН в качестве объективного критерия тяжести заболевания и различных опросников показало, что имеется сильная отрицательная корреляция между выраженностью ипохондрии и/или соматизации, с одной стороны, и качеством жизни - с другой. Разумно предположить, что ипохондрия и соматизация реально определяют упорство течения рефлюксной болезни (S.Baxter). Интересно также, что существует значительная корреляция между суммарным временем регистрации рН ниже 4,0 и выраженностью ипохондрии. Многофакторный анализ показал, что качество жизни во многом определяется глубиной ипохондрии и соматизации, тогда как динамика внутрипищеводного рН не сказывается на этой оценке. Желудок, двенадцатиперстная кишка. Национальный институт здоровья США принял решение, что все больные с дуоденальной язвой должны получать лечение по поводу хеликобактериоза. Эффективность лечения в значительной мере зависит от подбора лекарственных средств. При использовании комбинации из двух препаратов [омепразол (лозек, ортанол) + эритромицин (илозон, эразин); омепразол + амоксициллин (гоноформ)] частота эрадикации достига ет 70 - 70%, а при применении альтернативных комбинаций препаратов [ранитидин (зантак) + висмут цитрат (денол) + эритромицин или амоксициллин] 40 - 70%. Комбинация из трех препаратов [один из ингибиторов протонной помпы + один из антибиотиков [кларитромицин (клацид) или амоксициллин] + нитроимидазол или метронидазол (клион, флагил)] позволяет уничтожить инфекцию более чем у 80% больных. Дозы применяемых препаратов достаточно низки, лечение длится только 1 нед и поэтому побочные эффекты наблюдаются редко. Комбинация из четырех препаратов (ингибитор протонной помпы + висмут субцитрат + антибиотик + нитроимидазол) при 10-дневном лечении повышает частоту эрадикации инфекции до 97%. Неудачи в лечении язвенной болезни, ассоциированной с инфекцией Hdicobacter pylori, обусловлены разными причинами: наличием ранее нераспознанной рефлюксной болезни при зарубцевавшейся язве; резистентностью штаммов Н. pylori к антибактериальной терапии: прекращением лечения из-за побочных эффектов терапии: обострением инфекции или реинфекцией: проводимой одновременно по другим показаниям терапией нестероидными противовоспалительными средствами: появлением дуоденальной язвы с иным патогенезом (т.е. без ассоциации с Н. pylori). Международное агентство по изучению рака (International Agency for Research on Cancer) отнесло Н. pylori к карциногенам 1 класса. Инфекция вызывает атрофический гастрит и, вероятно, кишечную метаплазию, которая в свою очередь является документированным маркером карциномы желудка. Ряд проспективных исследований показал, что у больных, инфицированных Н. pylori, в 3-6 раз повышен риск заболевания раком желудка. Инфекция Н. pylori относится к разряду "медленных", т.е. существует в течение ряда лет прежде чем может развиться то или иное заболевание: антральный гастрит с повышенным риском формирования дуоденальной язвы, атрофический гастрит с повышенным риском появления рака желудка или лимфомы желудка. Направленность развивающейся патологии в определенной степени зависит от типа экспрессируемых микробом генов. В частности, штаммы, экспрессирующие ген сад А и его продукт - токсигенный протеин (мол. масса 125 кД), характеризуются более высокой "плотностью" инфицирования и более выраженной индукцией медиаторов воспаления. Поджелудочная железа. Известно, что камни желчных путей часто обусловливают развитие острого панкреатита. Однако патогенез острого билиарного панкреатита выяснен не полностью. Продолжает обсуждаться вопрос, инициируют ли камни острый панкреатит или также поддерживают его течение. Если последнее предположение правильно, то камни должны быть удалены как можно быстрее. С другой стороны, большинство желчных камней, которые вызвали острый панкреатит, проходят в двенадцатиперстную кишку в последующие несколько дней. Рандомизированные многоцентровые исследования показали, что инвазивные диагностика и лечение не имеют преимуществ перед консервативными методами. Локальные осложнения (некроз поджелудочной железы, абсцесс поджелудочной железы, панкреатические псевдокисты, желтуха, перитонит) и системные осложнения (почечная недостаточность, сепсис, холангит или холецистит, тромбоз, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, впервые развившийся сахарный диабет), а также смертность отмечались с одинаковой частотой в группах, получавших инвазивное и консервативное лечение, однако при инвазивном лечении примерно вдвое чаще отмечалось развитие респираторного дистресс-синдрома, чем при консервативном. У большинства больных билиарным панкреатитом желчные камни инициируют заболевание и затем проходят в двенадцатиперстную кишку, не утяжеляя течение болезни. Патогенетические механизмы, способствующие развитию острого билиарного панкреатита, включают также спазм сфинктера Одди и бактериальную инфекцию. Специалисты полагают, что ургентная эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХП) показана лишь при подозрении на механическую желтуху, септической лихорадке, печеночной колике, а также в случаях билиарно-обструктивных осложнений. Частота осложнений острого панкреатита при этом не уменьшается. В подавляющем большинстве случаев острого билиарного панкреатита, протекающего без желчного сепсиса или обструктивной желтухи, проведение элективной ЭРХП показано лишь при подозрении на наличие остающегося камня в желчном протоке. Желчевыводящие пути. Во многих работах продемонстрированы эффективность и безопасность экстракорпоральной ударно-волновой литотрипсии (ЭУВЛ) и эндоскопической лазерлитотрипсии (ЭЛЛ) в лечении больных с камнями в желчном протоке, не поддающимися удалению с помощью обычной эндоскопической техники. Оба метода литотрипсии позволяют достичь успеха в 70 -95°о случаев. Такой разброс результатов объясняют различиями в применяющихся критериях отбора больных, типах используемых литотрипторов, эндоскопической оценке. Представляют интерес данные, полученные на основе рандомизированных проспективных исследований. В этих исследованиях после успешного назобилиарного или чрескожного чреспеченочного дренажа желчных протоков больных произвольно разделили на две группы и затем выполняли ЭУВЛ или ЭЛЛ. ЭУВЛ осуществляли с помощью электромагнитного литотриптора под флюороскопическим контролем местоположения камня. ЭЛЛ проводили с помощью накачки родамин-GG лампой-вспышкой цветового лазера; контроль за местоположением дистальных камней обеспечивался флюороскопией, а камней, находящихся в средней и проксимальной зонах протока, - холангиоскопией (В-34 детский холангиоскоп или CHF Р-20). Эндоскопическое удаление фрагментов производили в тот же сеанс. Такое лечение считалось эффективным, если освобождение желчного протока от камня и его фрагментов достигалось максимум за три сеанса. В случае неудачи одного метода литотрипсии использовался другой. В итоге оказалось, что как ЭУВЛ, так и ЭЛЛ являются эффективными и безопасными методами фрагментации сложных (для эндоскопического низведения) камней желчных протоков. Вместе с тем ЭЛЛ по сравнению с ЭУВЛ обеспечивает освобождение протока от камней более часто, более быстро и при меньшем числе сеансов. При неудаче одного из методов целесообразно применить другой метод, прежде чем ставить вопрос об открытом хирургическом вмешательстве. Печень. В последние годы накапливаются данные о важной роли рецепторов АРО - l/Fas в патогенезе заболеваний печени. Стимуляция этих рецепторов у мышей приводит к смерти этих животных через 6 ч вследствие быстрого развития печеночной недостаточности, вызванной апоптотической гибелью клеток печени. Человеческая печень также исключительно чувствительна к агонистам указанных рецеп торов: через 7-8 ч после обработки человеческих гепатоцитов в культуре агонистами рецепторов АРО l/Fas практически все клетки гибнут. При морфологическом анализе выявляют типичные признаки апоптоза. У больных острыми или хроническими вирусными гепатитами (А, В или С), а также у больных с острой или хронической печеночной недостаточностью, болезнью Вильсона - Коновалова экспрессия рецепторов АРО - l/Fas на гепатоцитах возрастает в 3 раза и более. Этого не наблюдается у больных алкогольным гепатитом. Стимулятором рецепторов АРО - l/Fas служит матричная РНК (мРНК). Такая лигандная мРНК не обнаруживается в здоровой печени. Вместе с тем во всех случаях гепатоцеллюлярного повреждения обнаруживаются высокие значения лигандной мРНК. Выявлены две формы экспрессии лигандной мРНК: при хроническом активном гепатите, В-циррозе лигандная мРНК к АРО- l/Fas обнаруживается по периферии цирротических узлов, т.е. в области лимфоцитарной инфильтрации; у больных алкогольным циррозом экспрессия лигандной мРНК выявляется преимущественно в центре цирротических узлов и исключительно в гепатоцитах. Дальнейшие исследования показали, что при заболеваниях печени, вызываемых вирусом гепатита В, экспрессия лигандной мРНК осуществляется в цитотоксических Т-лимфоцитах, что подтверждает важную роль иммунной системы в патогенезе вирусного тепатита В. Вместе с тем при алкогольном циррозе лигандная мРНК экспрессируется непосредственно гепатоцитами. Таким образом, изучение путей экспрессии лиганда к рецепторам АРО - l/Fas дает совершенно новое представление о механизмах повреждения печени. Экспериментальные данные указывают, что это направление исследований может быть чрезвычайно плодотворным для клиники, поскольку блокаторы рецепторов АРО - l/Fas резко уменьшают скорость наступления клеточной смерти при воздействии на печень разнообразных цитотоксических субстанций. Кишечник. Изучение иммунных механизмов регуляции функции кишечника приводит к новым открытиям. В частности, Т-лимфоциты, которые экспрессируют g/s Т-клеточные рецепторы (g/s TCR), наиболее широко представлены в слизистой тонкой кишки, где они локализуются преимущественно в поверхностном эпителии, g/s Т-клетки у человека локализуются в слизистой тонкой кишки или циркулируют в крови. Циркулирующие лимфоциты экспрессируют вариабельный генный регион ns 2, тогда как кишечные лимфоциты - регион ns 1. Большинство g/s Т-клеток в слизистой тонкой кишки локализуется интраэпителиально. Интраэпителиальные лимфоциты (IEL) выполняют функцию охраны парацеллюлярного пространства. Полагают, что благодаря своему дискретному расположению (один IEL на 6-10 эпителиоцитов у здоровых людей) и дифференцированной направленности эти клетки экспрессируют олигоклональные g/s рецепторы, которые позволяют быстро реагировать на некоторые микробные лиганды или на лиганды поверхностных клеток. Функция g/s Т-клеток состоит в подаче сигналов прилежащим иммунным и воспалительным клеткам о необходимости удаления поврежденных или инфицированных клеток. При болезни Крона активированные мононуклеарные клетки представляют главный компонент воспалительного инфильтрата в кишке. Известно, что при этом заболевании активированные мононуклеарные клетки интенсивно экспрессируют рецепторы интерлейкина-2 (IL-2). Клетки, несущие рецепторы IL-2, можно локализовать in vivo с помощью радионуклидного мечения. IL-2, меченный 123I, позволяет локализовать in vivo клетки посредством г-камеры. Данные сцинтиграфии показывают, что у пациентов с болезнью Крона меченный 132IL-2 связывается в области пораженной кишки. Накопление радиоактивной метки осуществляется более значительно при обострении заболевания, чем в ремиссии. Кишечный захват меченного 132IL-2 заметно снижается при успешном лечении больных. В ряде лабораторий было продемонстрировано in vitro и in vivo, что при воспалительных заболеваниях кишки происходит значительная активизация периферических моноцитов и кишечных макрофагов, что сопровождается повышенной продукцией провоспалительных цитокинов, в частности интерлейкина-1b (IL-1b) и туморнекротизирующего фактора а (TNF-a), а также неспецифических эффективных молекул (супероксид-анионов). Кишечные макрофаги являются основными продуцентами IL-1b и TNF-a, однако механизм, обеспечивающий длительную секрецию провоспалительных молекул, остается нераскрытым. Однако показано, что определение в биоптатах толстой кишки концентрации провоспалительных цитокинов позволяет прогнозировать наступление обострения болезни Крона. В частности, концентрация TNF-a в супернатанте более 70 пг/мл или IL-a более 75 пг/мл указывает на большую вероятность обострения болезни Крона; чем выше уровень цитокинов, тем ближе время наступления обострения. Для язвенного колита подобной зависимости не выявлено. Эффективность сульфасалазина в лечении острого язвенного колита и поддержании ремиссии была обоснована в середине 60-х годов. В 1977 г. была обнаружена терапевтическая активность молекулы 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК). 5-АСК быстро и полностью всасывается в тонкой кишке, в толстой же активность этого процесса ниже. Молекула 5-АСК инактивируется в процессе ацетилирования в тонкой кишке и в печени и имеет относительно короткий период полураспада. Оральный прием 5-АСК в форме монотерапии дает хорошие результаты при лечении активного язвенного коли та, тогда как применение в комбинации с глюкокортикостероидами имеет преимущества при тяжелых формах заболевания. Большие дозы обеспечивают большую терапевтическую эффективность. Все оральные формы 5-АСК обеспечивают поддержание ремиссии при язвенном колите. Число мультицентровых исследований, посвященных изучению эффективности салицилатов при болезни Крона, относительно невелико. Судя по всему, месалазин эффективно обеспечивает поддержание ремиссии. Из иммуносупрессоров наиболее часто применяют азатиоприн и 6-меркаптопурин (пури-нетол). В последние годы клиницисты все чаще обращаются к таким иммуносупрессивным агентам, как циклоспорин, метотрексат (трексан), антагонисты рецепторов IL-1, антитела к TNF-a и g-интерферон. Клинических исследований такого рода пока недостаточно. Английские врачи, проведя рандомизированные исследования по оценке эффективности орального приема циклоспорина (5 мг/кг, 12-месячный курс лечения) при болезни Крона у 149 больных, пришли к однозначному выводу, что этот препарат не дает регистрируемого лечебного эффекта. Однако последующие попытки внутривенного введения циклоспорина пациентам с тяжелыми и резистентными к внутривенной стероидной терапии формами язвенного колита дали хорошие результаты. В настоящее время циклоспорин рекомендуется вводить внутривенно больным с тяжелым язвенным колитом, резистентным к внутривенной терапии глюкокортикостероидами, а для поддержания ремиссии целесообразны его еженедельные внутримышечные инъекции. Таким образом, ведутся интенсивные поиски, направленные на лучшее понимание заболеваний, разработку прогрессивных диагностических и лечебных технологий. Материалы IV объединенной Европейской гастроэнтерологической недели. Berlin, 1995.