Роль цитокиновой агрессии в патогенезе синдрома сердечной кахексии у больных с хронической сердечной недостаточностью

Л.И.Ольбинская, С.Б.Игнатенко

Кафедра внутренних болезней № 2 лечебного факультета Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

URL

Резюме
В ряде случаев у больных с хронической сердечной недостаточностью может развиваться синдром сердечной кахексии, который является собирательным понятием, включающим в себя снижение массы тела, потерю аппетита, уменьшение количества принимаемой пищи, снижение мышечной силы, эластичности и тургора кожи. О синдроме сердечной кахексии можно говорить в случае непреднамеренной потери более 7,5% массы тела в сроки более
6 мес при индексе массы тела (ИМТ) < 24 кг/м² и исключении других заболеваний, связанных с похуданием, и в отсутствие динамики отечного синдрома. Достижения в области иммунологии и молекулярной биологии указывают на роль активации системы цитокинов в патогенезе синдрома сердечной кахексии у больных с хронической сердечной недостаточностью. Влияние цитокинов на прогрессирование хронической сердечной недостаточности с развитием синдрома сердечной кахексии реализуется путем прямого повреждающего действия ФНО-a на кардиомиоциты и периферические ткани организма человека, путем модулирования активности нейрогуморальной системы и оксида азота и ряда других факторов. Больных с синдромом сердечной кахексии отличает длительный анамнез и тяжелое течение хронической сердечной недостаточности, более значительное нарушение сократительной функции миокарда и показателей толерантности к физической нагрузке, наблюдаемые на фоне повышения уровня ФНО-a плазмы крови. Особенности патогенеза данного состояния, включающие цитокиновую агрессию, диктуют необходимость разработки новых подходов его фармакотерапевтической коррекции с применением модуляторов активности цитокиновой и нейрогуморальной систем.
Summary
Some patients with chronic heart failure can develop the cardiac cachexia syndrome that is a collective notion that includes weight loss, appetite loss, reduces in food consumption, muscular force, and skin elasticity and firmness. The cardiac cachexia syndrome may be diagnosed if there is more than 7.5% involuntary weight loss for longer than 6 months with a body mass index of < 24 kg/m2 without other weight loss-associated diseases and progressive edema. Advances in immunology and molecular biology show that the activated cytokine system is involved in the pathogenesis of the cardiac cachexia syndrome in patients with chronic heart failure. The effect of cytokines on progression of chronic heart failure with evolving cardiac cachexia is achieved through the direct damaging actions of tumor necrosis factor-a (TNF-a) on human cardiomyocytes and peripheral tissues, through modulation of the activity of the neurohumoral system and nitric oxide and some other factors. Patients with the cardiac cachexia syndrome have a long history and severe chronic heart failure, more significantly impaired myocardial contractility and poor exercise tolerance with elevated plasma TNF-a levels. The pathogenetic features of this condition, which include cytokine aggression, show it necessary to develop new approaches to its drug therapy with modulators of the cytokine and neurohumoral system.
   Сочетание заболеваний сердца и синдрома кахексии было описано Гиппократом много сотен лет назад [1]. В настоящее время доказанным является тот факт, что у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) резко повышены энергетические расходы организма, что в ряде случаев может приводить к развитию синдрома сердечной кахексии (ССК) [2-5]. Пациенты с ХСН и ССК отличаются более короткой продолжительностью жизни, снижением физической силы, высокой утомляемостью, снижением костной массы, дисбалансом между процессами катаболизма и анаболизма [2, 3, 6-9]. Единого определения и диагностических критериев ССК у больных с ХСН не существует. Наиболее полное его определение, признанное и используемое в практической медицине, было предложено P.Ponicowski и соавт. [9]. Авторы указывают на то, что ССК является собирательным понятием, включающим в себя снижение массы тела, потерю аппетита, уменьшение количества принимаемой пищи, снижение мышечной силы, эластичности и тургора кожи. О ССК можно говорить в случае непреднамеренной потери более 7,5% массы тела в сроки более 6 мес при индексе массы тела (ИМТ) <24 кг/м² и исключении других заболеваний, связанных с похуданием, и в отсутствие динамики отечного синдрома [9]. Кроме того, для ССК характерно снижение синтеза белка, проявлениями которого являются уменьшение общего белка крови меньше 3,5 мг%, преальбумина меньше 17 мг% и сывороточного трансферрина меньше 170 мг%.
Учитывая универсальность и неспецифичность описанных выше признаков, диагностика ССК у больных с ХСН строится на исключении ряда других заболеваний, проявляющихся вышеописанными симптомами (онкологические заболевания, инфекционные процессы, ХОБЛ, ревматические болезни, заболевания желудочно-кишечного тракта и др.) [9, 10-12].
   В патогенезе ССК традиционно принято различать несколько механизмов: анорексия и связанное с ней нарушение питания; снижение всасывания в кишечнике за счет застойных явлений; усиление процессов катаболизма в результате повышенной активности симпато-адреналовой системы [2].
   Сегодня, на пороге XXI века, патогенез ХСН целесообразно рассматривать в свете современных представлений в области кардиологии, эндокринологии, иммунологии и молекулярной медицины. Одним из последних достижений в области иммунологии и молекулярной биологии является учение об активации системы цитокинов и ее роли в патогенезе ССК у больных с ХСН.
   Нами было показано, что больных с ССК отличает длительный анамнез ХСН и ее более тяжелое течение, более значительное нарушение сократительной функции миокарда и показателей толерантности к физической нагрузке, наблюдаемые на фоне повышения уровня ФНО-a плазмы крови. Именно повышенный уровень последнего позволяет объяснить большинство изменений, наблюдаемых у больных с ХСН и ССК.
   Активация системы цитокинов, главным образом фактора некроза опухолей альфа (ФНО-a), вероятно, объясняется высокой активностью симпатоадреналовой системы [13]. В отличие от больных с ХСН и повышенным уровнем ФНО-a плазмы крови у пациентов с ХСН и нормальными значениями последнего показателя уровень активности САС был значительно ниже [14, 15].
   Провоспалительные цитокины, участвующие в развитии ССК, продуцируются нейтрофилами, активированными лимфоцитами, эндотелиальными и гладкомышечными клетками и представляют собой белковые молекулы [16]. ФНО-a обладает широким спектром эффектов благодаря ФНО-опосредованной индукции генов факторов роста, цитокинов, факторов транскрипции, рецепторов, медиаторов и белков острой фазы воспаления, пирогенов [17]. Изучение роли ФНО-a в индукции кахексии послужило поводом для его дефиниции, как субстанции кахексии или кахектина [17].
   Влияние цитокинов на прогрессирование ХСН с развитием ССК реализуется путем прямого повреждающего действия ФНО-a на кардиомиоциты и периферические ткани организма человека, модулирования активности нейрогуморальной системы и оксида азота и ряда других факторов [6, 7, 18].
   Активация системы цитокинов сопровождается патохимическими и патоморфологическими изменениями на уровне различных тканей и органов. Так, наиболее вероятной причиной миопатии у больных с ХСН являются иммуновоспалительные реакции, сопровождаемые повышением уровней цитокинов, особенно ФНО-a. В пользу этого свидетельствует тот факт, что высокие уровни цитокинов определяются у больных с другими нозологическими формами, на фоне которых развивается синдром кахексии с аналогичными клиническими проявлениями [9]. Скелетная мускулатура у больных с ХСН и ССК характеризуется рядом гистологических, биохимических и функциональных патологических изменений, механизмы развития которых до конца не изучены [19]. К развитию миопатии приводят нарушение кровотока в скелетной мускулатуре, метаболические и гормональные изменения, приводящие к преобладанию катаболических процессов над анаболическими. Основными клиническими проявлениями миопатии являются низкая толерантность к физическим нагрузкам, быстрая утомляемость при нагрузках и диспноэ. Между скелетной мускулатурой, сосудодвигательным и дыхательным центрами существуют нейрогенные связи, которые осуществляются при участии эргорецепторов, расположенных в скелетных мышцах. Это миелиновые и демиелинизированные афферентные нервные волокна, чувствительные ко всем метаболическим изменениям, связанным с работой скелетных мышц. Их стимуляция приводит к изменениям вентиляции в ответ на физическую нагрузку и определяет ряд циркуляторных изменений в результате повышения активности САС [9]. Нарушение автономного контроля ЧСС и угнетение барорефлекторной функции связано с плохим прогнозом у больных с ХСН [5, 8, 20]. Возможно, причиной патологических кардиореспираторных рефлексов, барорефлекторной дисфункции является развитие мышечных эргорефлекторных эффектов [21].
   Таким образом, повышенная активность нейрогуморальной системы стимулирует выработку цитокинов, обладающих провоспалительным действием, что определяет развитие патологических изменений в периферических тканях. В ответ на патологические изменения в скелетной мускулатуре нарушается функция эргорецепторов, проявляющаяся их сверхстимуляцией, что в свою очередь ведет к гиперактивации САС, замыкая порочный круг.
   Более значительное снижение сократительной функции миокарда у больных с ХСН и ССК по сравнению с группой больных, у которых последний отсутствовал, можно объяснить влиянием провоспалительных цитокинов на функцию миокарда, которое реализуется путем модулирования выработки эндогенного оксида азота (NO). У больных с ХСН выявлены изменения в системе эндогенного NO. Кардиомиоциты экспрессируют два типа синтаз NO (NOS): eNOS и iNOS. Активность eNOS регулируется посредством контрактильного состояния миокарда, в то время как iNOS индуцируется цитокинами [22]. В целом образование NO из L-аргинина в клетках млекопитающих катализируется тремя изоферментами NOS, которые экспрессируются либо генетически, конституитивно (тип I или nNOS (neuronal) и тип III или eNOS (endothelial)), либо после стимуляции цитокинами (тип II или iNOS (inducible)). nNOS и eNOS, регулируемые ионами Са2+ , который связывается с кальмодулином, и вовлечены в физиологический контроль невральной и сосудистой функций соответственно.
   NOS индуцируется цитокинами и бактериальными эндотоксинами и является Са2+-независимым ферментом, который впервые был описан в макрофагах мышей. В этих клетках в норме данный фермент не экспрессируется. Однако при воздействии на них определенных сигналов запускается его генная транскрипция и начинается синтез NO. Активность iNOS сохраняется, и на протяжении длительного периода количество NO, синтезированного таким способом, превышает количество NO, выработанного с участием конституитивных ферментов. В сердце млекопитающих синтезируются и могут играть каждый свои роли как eNOS, так и iNOS [22].
   Результаты нескольких исследований показали, что такие цитокины воспаления, как интерлейкин-1 (IL-I), фактор некроза опухолей (TNF), интерфероны (INF) стимулируют синтез NO в кардиомиоцитах путем индукции iNOS. Индуцированная цитокинами продукция NO ингибируется в присутствии L-NMMA, дексаметазона или трансформирующего рост-фактора (TGF). Известно, что цитокин-индуцированная форма NO оказывает прямое токсическое действие на миокард, активирует процессы интерстициального роста и фиброза, что усиливает отрицательное инотропное действие NO на миокард и вызывает геометрическое ремоделирование сердца [23].
   Hosenpud и соавт. докладывали о том, что IL-1 оказывал отрицательный инотропный эффект на изолированное сердце собаки, опосредованный через продукцию NO.Evans и соавт. также продемонстрировали, что IL-1 модулирует сократимость миокарда через дексаметозалин-чувствительную продукцию NO в препаратах изолированной папиллярной мышцы хорька. Schulz и соавт. наблюдали тот факт, что перфузия изолированного сокращающегося сердца IL-1 и TNF вызывала снижение контрактильности, что предотвращалось одновременным введением ингибитора NOS – L-NMMA. Ungureanu-Longrois и соавт. выявили, что индукция NO цитокинами в вентрикуломиоцитах крыс вызывала снижение их контрактильной реактивности на адренергические агонисты, а Keaney и соавт. обнаружили, что ингибирование NOS повышало контрактильный ответ миокарда собаки на адренергическую стимуляцию. Paulus и соавт. выявили у человека улучшение диастолической растяжимости левого желудочка во время внутрикоронарной инфузии NO донора – нитропруссида натрия. Таким образом, исходя из этих данных, повышенная генерация NO приводит к устойчивому снижению сократимости миокарда предположительно посредством активации растворимой гуанилатциклазы с последующей генерацией цГМФ, который подавляет сократимость миокарда путем снижения концентрации Са2+ в цитоплазме. NO, индуцируемый цитокинами, также оказывает отрицательный хронотропный эффект на кардиомиоциты.
   Больные с прогрессирующей застойной ХСН имеют повышенный уровень провоспалительных цитокинов. Хотя точное клиническое значение этой ассоциации все еще остается неустановленным, экспериментальные находки позволяют предположить, что цитокины индуцируют образование NO в миокарде. Действительно, уровень нитратов в плазме значительно выше у больных с ХСН по сравнению с группой контроля [23].
   Более того, De Belder и соавт. измерили активность eNOS и iNOS в тканях миокарда правого желудочка больных с дилатационной кардиомиопатией и клиническими признаками ХСН. Были выявлены высокая активность iNOS и низкая активность eNOS. Избыток продукции NO миокардом может нарушать работу сердца у этой группы больных за счет прямого инотропного и цитотоксического эффектов. Следует отметить, что эти факты касаются продукции NO самими кардиомиоцитами, а не эндотелиоцитами коронарного русла.
   Адренергические агонисты, ангиотензин II и вазопрессин повышают экспрессию индуцированной цитокинами iNOS в кардиомиоцитах .
   Доказанным является факт, что ФНО-a индуцирует процесс запрограммированной гибели кардиомиоцитов (апоптоз). В условиях здорового функционирования организма роль процесса апоптоза заключается в удалении поврежденных клеточных структур, восстановлении целостности тканей, определяя их нормальное функционирование. В условиях патологии апоптоз утрачивает свой адаптивный характер. Так, у больных с ХСН снижение количества жизнеспособных кардиомиоцитов в результате их апоптоза приводит к снижению сократительной функции миокарда и прогрессированию заболевания. На поверхности кардиомиоцитов взрослого человека экспрессируются так называемые рецепторы смерти. ФНО-a запускает процесс апоптоза при связывании с вышеназванным типом рецепторов [24]. Кроме того, ФНО-a усиливает процессы оксидативного стресса кардиомиоцитов [25]. Связывание ФНО-a с рецепторами смерти и процессы оксидативного стресса запускают каспазный каскад в кардиомиоците [17]. В свою очередь фермент каспаза-3 запускает генетическую программу гибели клеток [26].
   В литературе представлены данные об изменении уровня катехоламинов на различных стадиях прогрессирования ХСН, начиная с момента развития инфаркта миокарда и заканчивая терминальной стадией сердечной недостаточности [13, 27, 28]. Результаты этих исследований указывают, что уровень циркулирующих гормонов прямо пропорционален тяжести клинических проявлений и длительности заболевания [13]. Этот факт помогает объяснить полученные нами данные о существовании более длительного анамнеза ХСН у больных с ССК с повышенным уровнем ФНО-a плазмы крови.
   Особенности патогенеза данного состояния, включающие цитокиновую агрессию, диктуют необходимость разработки новых подходов его фармакотерапевтической коррекции с применением модуляторов активности цитокиновой и нейрогуморальной систем.
   В организме человека ФНО-a синтезируется в виде мономера, который не обладает биологической активностью. В результате целого ряда превращений из мономера ФНО-a образуется гомотример, способный оказывать свое действие на тканевом уровне. Молекула ФНО-a несет на своей поверхности сайты для связывания с тканевыми рецепторами двух типов (Т1 и Т2) [29]. Путем протеолиза удается получить фрагменты рецепторов Т1 и Т2, способные к соединению с сайтами связывания ФНО-a–гомотримера, что устраняет его биологическую активность [29]. Американские ученые использовали эту модель для создания нового препарата этанерцепт, который является фузионным протеином, блокирующим сайты связывания ФНО-a, и представляет собой Fc фрагмент IgG1 человека. В настоящее время проводится III фаза клинических испытаний по изучению эффективности, безопасности и переносимости применения этанерцепта. В исследование RENAISSANCE (Randomized Etanercept North American Strategy to Study Antagonism of Cytokines) было включено 2000 больных ХСН с III ФК (NYHA). Этанерцепт был назначен в дозе 5–12 мг/м² в виде подкожных инъекций с частотой применения 2 раза в неделю. Планируемая продолжительность исследования составляет 2–3 года [29].
   Интересным представляется факт, что применение пентоксифиллина у пациентов с ХСН улучшает сократительную функцию левого желудочка и прогноз больных, что, вероятно, можно объяснить ингибирующим влиянием препарата на ФНО-a [13].
   Применение ингибиторов активности ФНО-a у больных с ХСН является обоснованным с позиции современных взглядов на механизмы запуска процесса апоптоза. В стадии разработки находится препарат, позволяющий блокировать активность фермента каспазы, запускающего генетическую программу гибели клетки [30].
   Тесная связь иммунных воспалительных реакций и активации симпатоадреналовой системы указывает на целесообразность применения бета-адреноблокаторов у данной категории больных, что требует проведения клинических исследований по изучению эффективности и безопасности их применения у пациентов с повышенным уровнем ФНО-a плазмы крови.
   Таким образом, активация системы цитокинов у больных с ХСН является маркером прогрессирования заболевания с вовлечением в патогенез все новых и новых составляющих, включая развитие ССК, что требует особой фармакотерапевтической тактики в ведении этих больных. Учение о системе цитокинов у больных с ХСН является сравнительно новым направлением в современной кардиологии, что требует проведения ряда крупных сравнительных проспективных исследований с целью более детального изучения эпидемиологии, патогенеза, клинических проявлений заболевания и подходов к его фармакотерапии.