Периферические вазодилататоры при хронической сердечной недостаточности

Ф.Т.Агеев

НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова РК НПК Минздрава РФ, Москва

URL

Начиная с 70-х годов прошлого века основной теорией патогенеза хронической сердечной недостаточности (ХСН) стала циркуляторная модель, и в практику лечения декомпенсированных больных прочно вошли периферические вазодилататоры (ПВД).
   Необходимость воздействия на сосудистое русло при ХСН вытекала из представления о целостности гидродинамической системы организма: сердце – это насос, который "гонит" кровь по сосудам (трубам). При повреждении сердца и снижении сердечного выброса (СВ) происходит падение перфузионного давления в жизненно важных органах – почках, мозге, сердце. В ответ на это происходит компенсаторное "сжатие" периферических артериол (прежде всего в мускулатуре и коже), что позволяет поддерживать нужный уровень кровоснабжения в центральных органах.
   Однако эта сосудистая реакция увеличивает "постнагрузку" на сердце (сердце вынуждено работать против возросшего периферического сопротивления), что способствует быстрому истощению его сократительного резерва. Во-вторых, спазм почечных артерий и ишемия паренхимы почек включают почечный компонент патогенеза ХСН, который проявляется усилением задержки Na+ и жидкости в сосудистом русле. Рост объема циркулирующей крови, усиление кровенаполнения внутренних органов и рефлекторный спазм венозного сосудистого русла приводят к увеличению притока крови к сердцу (росту преднагрузки), что довершает механизм перегрузки сердца, формируя замкнутый гемодинамический "порочный круг" патогенеза ХСН.

   Исходя из этих предпосылок, становится ясным, что применение ПВД сулит существенный выигрыш в гемодинамике. Как видно из правой половины рис. 1, устранение вазоконстрикции и связанное с этим уменьшение пред- и постнагрузки на сердце приводит как к прямому, так и к опосредованному улучшению течения ХСН.
   Однако, к сожалению, медикаментозная вазодилатация имеет и другую, негативную сторону (левая сторона рис. 1): расширение сосудов неизбежно сопровождается снижением системного артериального давления (АД). Это стимулирует активацию симпатоадреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) нейрогуморальных систем, провоцирующих процессы ремоделирования сердца и сосудов, рост энергозатрат и, в конечном итоге, ускоряющих гибель кардиомиоцитов и прогрессирование ХСН.
   Вероятно, именно взаимодействие этих 2 противоположных процессов (положительного – гемодинамического и негативного – нейрогуморального), сопровождающих применение ПВД, и будет определять суммарный вектор клинического и прогностического влияния этих препаратов.
   Все существующие ПВД можно разделить на три группы, различающиеся по преимущественному месту их действия: артериолярные, венозные и смешанные.
   Свойствами артериолярных вазодилататоров обладает гидралазин, фентоламин, а также дигидропиридиновые антагонисты кальция (нифедипин, амлодипин и др.). Среди венозных ПВД самыми известными являются нитраты (нитроглицерин, изосорбида динитрат и др.). Нитропруссид натрия, альфа-блокатор доксацозин воздействуют на оба колена сосудистого русла.    

Венозные ПВД
   Известные положительные клинические эффекты нитратов при ХСН могут быть связаны с их способностью снижать преднагрузку, уменьшать коронарную симптоматику и миртальную регургитацию. Нитраты у больных ХСН теоретически могут замедлять процессы ремоделирования сердца, увеличивать фракцию выброса и повышать толерантность к нагрузкам.
   Однако в настоящее время не существует ни одного доказательства того, что терапия нитратами улучшает прогноз декомпенсированных больных. Более того, согласно данным, полученным в 20-летнем ретроспективном исследовании, проведенном в НИИ кардиологии им.А.Л.Мясникова РК НПК Минздрава РФ, применение нитратов у больных с клинически выраженной ХСН ассоциировалось с достоверным 33% повышением риска смерти (рис. 2). Причем у больных с ревматическими пороками сердца и сердечной недостаточностью повышение риска смерти достигало 55%. Следует добавить, что анализ выживаемости больных ХСН в подгруппах, проведенный в рамках таких серьезных многоцентровых исследований, как SOLVD tr, SOLVD pr, TRACE, SMILE и др., однозначно свидетельствовал о негативном влиянии нитратов на течение и прогноз сердечной недостаточности.
   Таким образом, можно констатировать, что в настоящее время:

• нитраты не могут служить самостоятельным гемодинамическим средством терапии ХСН;
• применение нитратов при ХСН должно быть строго обоснованным (тяжелая стенокардия) и жестко контролируемым;
• применение нитратов при ХСН может проводиться только в комплексе с ингибиторами АПФ;
• применение нитратов у больных с ревматическими пороками сердца и ХСН не рекомендуется вовсе.

Артериолярные ПВД
   Положительные эффекты антагонистов кальция (нифедипина, амлодипина) при сердечной недостаточности связаны с их способностью снижать постнагрузку на сердце и увеличивать СВ. Уменьшение клапанной регургитации и повышение эффективности работы левого желудочка лежат в основе улучшения клинического состояния больных ХСН. Этому способствуют также снижение тонуса легочных артериол и уменьшение легочной гипертензии. Повышение толерантности к нагрузкам и снижение функционального класса ХСН, свойственное этим препаратам, может быть также следствием улучшения кислородного режима тканей и микроциркуляторных процессов. Важно отметить, что положительные гемодинамические эффекты антагонистов кальция превосходят аналогичное действие венозных вазодилататоров, празозина и даже ингибиторов АПФ.
   Тем не менее многочисленные клинические исследования свидетельствуют, что длительное применение антагонистов кальция нередко сопровождается развитием отечного синдрома, нарушениями ритма сердца и ухудшением клинического состояния пациентов. Так, по данным НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова, более чем у 40% больных с ХСН II–IV функционального класса применение нифедипина ассоциируется с прогрессированием декомпенсации и ухудшением клинического статуса. Причиной этого негативного действия является компенсаторная активация РААС и задержка жидкости в организме. Терапия нифедипином больных ХСН сопровождается ростом активности ренина плазмы (АРП), ангиотензина II (AII), альдостерона (АЛД) и антидиуретического гормона (АДГ). При этом достоверно нарастают объемы общего водного пространства (ОВТ), внутриклеточной (ОВЖ) и интерстициальной (ОИЖ) жидкости (рис. 3).
   Таким образом, выраженное гипотензивное действие и связанная с ним компенсаторная гиперактивация
   РААС, САС и вазопрессина, проаритмическое действие, усиление центральных и периферических отеков являются патофизиологической основой отрицательного действия артериолярных вазодилататоров вообще и антагонистов кальция дигидропиридинового ряда, в частности, у больных ХСН.
   Подтверждение тому были получены в многоцентровых клинических исследованиях. Так, результаты самого большого исследования с амлодипином (на фоне ингибиторов АПФ) у больных ХСН – PRAISE I и PRAISE II, включавшего в сумме 2805 больных, не подтвердили способности антагонистов кальция улучшать выживаемость декомпенсированных больных. В этом исследовании смертность в группе плацебо составляла 34% против 33,4% (p > 0,1) в группе лечения амлодипином.
   Следует добавить, что рабочая группа Европейского общества кардиологов также не рекомендует применение антагонистов кальция в качестве гемодинамического средства лечения ХСН, ограничивая область их использования только случаями сопутствующей стенокардии или гипертонии.   

Смешанные ПВД
   Самые большие надежды в лечении больных ХСН возлагались на ПВД смешанного действия. Теоретически смешанные ПВД, например, комбинация изосорбида динитрата (ИСДН) с гидралазином, обладают лучшими качествами венозных и артериолярных ПВД: снижают КДД левого желудочка и увеличивают СВ, восстанавливая "нормальные", физиологические условия для внутрисердечной гемодинамики. Существуют многочисленные доказательства гемодинамически и даже клинически эффективного использования комбинации ИСДН + гидралазин в лечении декомпенсированных больных, полученные в небольших исследованиях. Более того, знаменитое Первое ветеранское исследование (V-HeFTI), выполненное J.Cohn еще в 1986 г., впервые показало, что комбинация ИСДН + гидралазин способна достоверно снижать смертность больных ХСН (рис. 4). Однако, к сожалению, это было единственное исследование, в котором смешанные ПВД улучшали прогноз больных ХСН. Следует добавить, что это исследование подвергалось серьезной конструктивной критике и ни в одной другой работе со смешанными ПВД не удалось повторить тот же результат.
   Окончательную судьбу смешанных ПВД решило Второе ветеранское исследование (V-HeFT II ), в котором комбинация ИСДН + гидралазин безоговорочно "проиграла" ингибитору АПФ эналаприлу (см. рис. 4). Именно это исследование (вместе с блестящими результатами исследования SOLVD также с эналаприлом) позволило назвать ингибиторы АПФ "краеугольным камнем" лечения сердечной недостаточности, а смешанным ПВД отвести роль второстепенных средств только для тех пациентов, которые не могли принимать ингибиторы АПФ. Со временем и эта "ниша" (больные, не переносящие ингибиторы АПФ) была занята блокаторами рецепторов к AII.
   "Эра ПВД" в лечении больных сердечной недостаточностью завершена.