Новый взгляд на инотропные препараты в лечении сердечной недостаточности

С.Н.Терещенко

Кафедра внутренних болезней РУДН, Москва

URL

Оценивая успехи медицины конца ХХ века, несомненно, следует отметить создание новых лекарственных средств и методов лечения больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), судьба которых коренным образом изменилась на наших глазах.
   Несмотря на изменившиеся взгляды на патогенез ХСН, сохраняется роль традиционных лекарственных средств, таких как диуретики, сердечные гликозиды и вазодилататоры, позволяющих проводить симптоматическое лечение. Внедрение в широкую клиническую практику ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) существенно улучшило прогноз и качество жизни больных с ХСН. Однако ингибиторы АПФ и бета-блокаторы не решают всех проблем фармакотерапии ХСН.
   Сегодняшний день является не лучшим временем для пропаганды идеи инотропной стимуляции сердца у больных с ХСН, так как длительное применение инотропных средств опасно в плане возрастания риска смерти, и все же, хотелось бы отметить, что мысль о таком виде терапии многие авторитеты не отвергают. Несмотря на отрицательный опыт применения инотропной стимуляции, мы с вами не можем обойтись без применения этих препаратов в клинике. В основном это касается больных с декомпенсацией и рефрактерной ХСН.
   Контрактильная функция миокарда является важным фактором, определяющим состояние кровообращения и адекватное кровоснабжение органов и тканей. Инотропная функция сердца зависит от взаимодействия между кальцием цитозоля и сократительными белками. Усиление взаимодействия может быть обусловлено увеличением скорости нарастания уровня кальция в кардиомиоцитах в систолу или повышением чувствительности белковых структур к кальцию.
   В последнее время появилось много новых положительных инотропных средств с различным механизмом действия и характерным электрофизиологическим профилем. В связи с этим предложены различные их классификации. Приводим более развернутую (A.Varro, J.Papp, J.Cardiovasc Pharmacol. 1995).
   I класс – позитивная инотропия связана с усилением трансмембранного тока кальция внутри кардиомиоцитов с увеличением содержания в них цАМФ в результате:

• IA – b-адренергической стимуляции, которая активирует G-протеин аденилатциклазы (добутамин);
• IB – ингибиции фосфодиэстеразы (ФДЭ), которая снижает скорость катаболизма цАМФ. Достоинством ингибиторов ФДЭ является сочетание положительной инотропии с вазодилатацией. Их отрицательное качество заключается в том, что они вызывают склонность к аритмиям, увеличивая этим летальность при длительном применении (амринон, милринон);
• IC – прямой активации аденилатциклазы. Эти препараты могут удлинять продолжительность потенциала действия, при этом частота сердечного ритма обычно увеличивается (форсколин);
• ID – модуляции кальциевых каналов L-типа. Электрофизиологические эффекты BAY-K 8644 могут быть полностью устранены под влиянием нифедипина и других дигидропиридинов.
• II класс – эти препараты различными путями усиливают внутриклеточную активность натрия.
• IIА – торможение натрий-калиевого насоса. К этой подгруппе относятся сердечные гликозиды. Они угнетают натрий-калиевую АТФазу, повышая уровень внутриклеточного натрия и уменьшают натрий-кальциевый обмен с повышением внутриклеточного содержания кальция. Одновременно уменьшается содержание внутриклеточного калия. Гликозиды разнообразно могут влиять на реполяризацию (укорачивать, удлинять, не менять), что зависит от их концентрации и, соответственно, от влияния на различные токи ионов, участвующих в реполяризации.
• IIВ – усиление трансмембранного притока натрия через вольтаж-чувствительные натриевые каналы. Известные препараты этой группы не применяются клинически в связи с высокой общей токсичностью, хотя некоторые обладают рядом благоприятных для кровообращения эффектов (включая вазодилатацию).

    III класс – в отличие от предыдущих средств, которые усиливают инотропную функцию в результате повышения внутриклеточного кальция, препараты этого класса усиливают чувствительность миофиламентов к кальцию (левосимендан, пимобендан, сульфамазол, адибендан).
   IV класс – препараты (альмокалант, веснаринон, дофетилид), удлиняющие реполяризацию, усиливающие сократимость. При этом происходит накопление кальция в миокарде. Эти препараты также часто обладают комбинированным действием (включая ингибицию ФДЭ). Несмотря на эти эффекты, веснаринон урежает сердечный ритм. По предварительным данным, веснаринон уменьшает летальность у больных сердечной недостаточностью.
   К наиболее широко применяемым и известным препаратам в лечении ХСН относятся сердечные гликозиды. История применения сердечных гликозидов в лечении больных с ХСН насчитывает более 200 лет. Длительное время сердечные гликозиды наряду с диуретиками были единственными средствами, которые позволяли облегчить жизнь больных с сердечной недостаточностью. Однако каждое применение гликозидов у конкретного пациента остается "клиническим экспериментом" и во многих случаях не удается избежать интоксикации и достигнуть достаточного клинического эффекта.

   Конец 80-х годов ознаменовались новыми взглядами на патогенез ХСН. Появление новых лекарственных средств в лечение ХСН вызвали активную дискуссию по поводу целесообразности применения сердечных гликозидов при ХСН. По мнению ряда авторов, терапия сердечными гликозидами является слишком опасной и непредсказуемой. Единственной группой больных с ХСН, у которых использование гликозидов не вызывало сомнения и было высокоэффективным, оставались пациенты с мерцательной аритмией.
   В конце 90-х годов ретроспективный анализ 10 контролируемых исследований по применению дигоксина у больных застойной сердечной недостаточностью с синусовым ритмом продемонстрировал целесообразность применения сердечных гликозидов при ХСН.
   В завершившемся исследовании DIG было установлено отсутствие отрицательного влияния дигоксина на выживаемость пациентов с ХСН и возможность применения сердечных гликозидов у больных с синусовым ритмом (рис. 1). Обращает на себя внимание уменьшение частоты госпитализаций при применении сердечных гликозидов.

   Положительное влияние сердечных гликозидов на течение ХСН в настоящее время объясняется не положительным инотропным действием, а "экстракардиальными" эффектами: понижением уровня катехоламинов и активности РААС, а также нормализацией барорефлекторных механизмов регуляции сердечной деятельности. Это позволило предположить, что положительное влияние гликозидов при ХСН развивается не благодаря, а независимо от инотропного эффекта препаратов.
   В настоящее время при лечении больных ХСН рекомендуется использование невысокой дозы дигоксина, при которой полностью проявляется его экстракардиальное нейромодуляторное действие и не выражено инотропное и проаритмическое влияние (рис. 2).
   Подводя итог разговору о сердечных гликозидах, приведем рекомендации Американского общества кардиологов и Американской ассоциации сердца: "Большинство имеющихся данных подтверждает необходимость использования дигоксина. Он эффективен даже при нормальном синусовом ритме и должен быть использован, исключая только больных, имеющих прямые противопоказания. Других инотропных средств для длительного применения нет".
   Недостатки сердечных гликозидов вынуждают искать новые средства, которые могли бы улучшить сократительную функцию миокарда. В 70–80-е годы были созданы препараты более сильного, чем у сердечных гликозидов, кардиотонического действия, не вызывающие быстрого развития эффекта и отчетливым сосудорасширяющим компонентом.
   По данным экспериментальных исследований, все инотропные препараты существенно увеличивают энергетические затраты кардиомиоцитов. При применении инотропных препаратов на фоне увеличения сократимости резко возрастает потребление энергии. У больных с ХСН миокард работает в условиях энергетического и кислородного голодания, когда требуются громадные энергетические затраты для увеличения сократимости, а функция расслабления резко нарушена. В этих условиях положительный инотропный эффект является сиюминутным в виде увеличения сердечного выброса, что приводит к гипоксии кардиомиоцитов. Итогом являются возрастание злокачественных желудочковых аритмий и более быстрая гибель кардиомицитов, чем объясняется возрастание смертности пациентов с ХСН.
   Эти теоретические выкладки нашли свое подтверждение во многих клинических исследованиях оценки клинической эффективности и влиянию инотропных средств на заболеваемость и смертность. Результаты исследований (более 21) оказались неожиданными: несмотря на мощное инотропное действие, они вызывали рост общей смертности на 25–30%, сердечно-сосудистой на 35–40%, а летальность у больных с IV функциональным классом увеличилась на 53%. Иными словами, отмечается выраженная связь между положительным инотропным действием препаратов и ростом смертности пациентов с ХСН.
   С другой стороны, как было уже сказано, для лечения больных с декомпенсацией или рефрактерной ХСН необходимы препараты, которые бы способствовали в первую очередь улучшению клинических проявлений заболевания. В такой ситуации улучшение прогноза заболевания является вторичной задачей. На наш взгляд, эту группу препаратов можно применять короткими курсами в тяжелых случаях, при рефрактерной ХСН.
   В настоящее время появился новый инотропный препарат, который дает некоторые надежды на то, что в арсенале врача будет средство, усиливающее сократительную функцию миокарда без упомянутых отрицательных действий.
   Синтезирован принципиально новый препарат, относящийся к группе сенситизаторов кальция (относящийся к III классу), – левосимендан (пиридазинол динитрил). Главный механизм действия препарата – это увеличение чувствительности миофибрилл к кальцию, который связан с тропонином С, что ведет к увеличению сократимости при его низких концентрациях.
   Благодаря чему происходит вазодилатирующий эффект левосимендана? Препарат инактивирует калиевые каналы, что в свою очередь через гиперполяризцаю ингибирует ток кальция. Другой положительный эффект левосимендана, антиишемический, связан также с открытием глибенкламид-зависимых кальциевых каналов.
   Подтверждением антиишемического эффекта препарата является клиническая работа по изучению коронарного кровотока у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) (рис. 3). Видно, что после введения препарата в разных дозах увеличивается коронарный кровоток по сравнению с плацебо.
   Особый интерес представляют работы по изучению влияния левосимендана на уровень нейрогормонов у больных с сердечной недостаточностью (рис. 4). Хорошо известно, что у данной категории больных уровень нейрогормонов повышен, а их повышение не благоприятно влияет на течение и прогрессирование недостаточности кровообращения. Как видно, при 12-часовой инфузии левосимендана уровень норадреналина не только не повысился, но даже имел тенденцию к снижению в отличие от больных, которым вводили добутамин и при этом отмечали достоверное увеличение уровня норадреналина. В другой работе оценивали влияние левосимендана на уровень нейрогормонов у больных с тяжелой сердечной недостаточностью по сравнению с плацебо. На фоне введения препарата уровень эндотелина достоверно снизился по сравнению с исходным и больными, получавшими плацебо. Уровень норадреналина не изменился, имел тенденцию к снижению.
   Таким образом, эти исследования убедительно доказывают положительное влияние левосимендана на нейрогормональные расстройства у больных с сердечной недостаточностью.
   В настоящее время проведено более 15 клинических исследований II фазы, в которых убедительно показано, что левосимендан обладает отчетливым гемодинамическим действием и может быть применен у больных с сердечной недостаточностью. Препарат достаточно безопасен. Безусловно, все хорошо знают, что на фоне применения допамина или добутамина часто развиваются различные нарушения ритма. Так, при анализе 10 исследований было оценено влияние левосимендана на развитие нарушений ритма по сравнению с плацебо. Видно, что аритмогенное действие левосимендана сопоставимо с плацебо.
   Коротко остановимся на исследовании RUSLAN, которое проводилось только в России, координатор исследования – член-корр. РАМН В.С. Моисеев. Результаты этого исследования были доложены на различных международных форумах. В исследование было включено 500 больных с острым инфарктом миокарда с левожелудочковой недостаточностью. Левосимендан вводили в течение 6 ч.
   При анализе полученных данных было выявлено уменьшение симптомов недостаточности кровообращения и летальности в первые 24 ч после терапии левосименданом по сравнению с плацебо (рис. 5).
   При оценке полученных данных отмечено уменьшение летальности на 40% в группе больных, получавших препарат, по сравнению с плацебо (рис. 6).
   Таким образом, за последние годы значительно расширился спектр положительных инотропных средств, благоприятное действие которых на гемодинамику при сердечной недостаточности особенно отчетливо выражено при кратковременном лечении. Однако в отличие от ингибиторов АПФ эти препараты, хотя и улучшают гемодинамику и качество жизни больных с сердечной недостаточностью, при этом обычно не влияют на продолжительность жизни больных (или даже укорачивают ее).