Цефоперазон - цефалоспориновый антибиотик III поколения. Анализ 10-летнего применения в России при госпитальных инфекциях

В.П. Яковлев

Институт хирургии им. А.В. Вишневского

URL

В настоящее время цефалоспорины являются наиболее широко применяемыми антибиотиками в химиотерапии бактериальных инфекций в стационаре. Область применения цефалоспоринов значительно расширилась с внедрением в клиническую практику иминометоксиаминотиазолил-цефалоспо-ринов, названных цефалоспоринами III поколения. Эти препараты имеют много общих свойств:
   * Более высокую активность in vitro в отношении грамотрицательных энтеробактерий, Haemophilus influenzae, гонококков и менингококков, чем у цефалоспоринов I и II поколений.
   * Менее выраженную активность in vitro в отношении стафилококков, чем у цефалоспоринов предшествующих поколений.
   * Отсутствие клинически значимой активности в отношении энтерококков.
   * Умеренную активность in vitro (менее выраженную, чем у цефокситина) в отношении Bacteroides fragilis.
   * Благоприятные фармакокинетические свойства и хорошее проникновение в ткани.
   Среди цефалоспоринов III поколения наиболее хорошо изучены и щироко применяются в нашей стране четыре препарата: цефотаксим, цефтриаксон, цефоперазон и цефтазидим. Цефоперазон отличается от других препаратов этой группы атипичной фармакокинетикой (выведением с желчью) и хорошей активностью (в отличие от цефотаксима и цефтриаксона) в отношении Pseudomonas aeruginosa. В кратком аналитическом обзоре будут представлены антимикробная активность, особенности фармакокинетики, область применения и данные клинического изучения цефоперазона в нашей стране.
   Антимикробная активность. Цефоперазон является антибиотиком широкого спектра действия, охватывающим грамотрицательные и грамположительные микроорганизмы (табл. 1). Цефоперазон в относительно низких концентрациях проявляет действие в отношении большинства штаммов грамотрицательных энтеробактерий (Enterobacteriaceae), включая многие штаммы, резистентные к цефалоспоринам I и II поколений и аминогликозидам. Высокая активность цефоперазона отмечается в отношении гемофилов и нейссерий. Препарат характеризуется активностью в отношении псевдомонад - P. aeruginosa и Pseudomonas spp., а также в отношении Acinetobacter spp. Его активность в отношении этих микроорганизмов несколько уступает цефтазидиму, однако существенно превосходит другие цефалоспорины этой группы - цефотаксим и цефтриаксон. В отношении стафилококков цефоперазон обладает умеренной активностью, в отношении пневмококков (Streptococcus pneumoniae) и других стрептококков - высокой активностью, в том числе препарат действует на штаммы S. pneumoniae, резистентные к пенициллину. В сравнительных исследованиях in vitro показано, что цефоперазон несколько уступает другим цефалоспоринам III поколения в отношении Enterobacteriaceae, а в отношении других грамотрицательных бактерий и грамположительных кокков сопоставим с ними [1].
   Особенности фармакокинетики. Цефоперазон, как и другие цефалоспорины, имеет благоприятные фармакокинетические свойства (высокие концентрации в крови и моче, хорошее проникновение в различные органы и ткани, достаточно медленное выведение из организма). В отличие от большинства других цефалоспоринов, цефоперазон в больших количествах выводится из организма с желчью.
   После внутривенного введения в дозе 2 г максимальные концентрации цефоперазона в крови составляют 232-252 мг/л, а через 6 и 12 ч - 11 и 1,25 мг/л соответственно. Цефоперазон на 70% связывается с белками плазмы. Объем распределения препарата составляет 14 л, период полувыведения - около 2 ч, причем 30% препарата выводится с мочой, а 70% - с желчью. Высокие концентрации цефоперазона достигаются в желчи: после внутривенного введения в дозе 2 г максимальные концентрации в желчи составляют от 3000 до 3600 мг/л, через 6 ч - 960 мг/л, через 10-24 ч - 367 мг/л [2]. Важным является способность цефоперазона проникать в желчь даже при наличии обструкции желчевыводящих путей, что не характерно для других антибактериальных средств.
   У новорожденных период полувыведения цефоперазона больше, чем у детей и взрослых и составляет от 3,5 до 7 ч. У пожилых также наблюдается увеличение периода полувыведения цефоперазона. У больных с циррозом печени наблюдается замедление экскреции препарата, в связи с чем при печеночной недостаточности рекомендуется уменьшение суточной дозы цефоперазона. Так как, цефоперазон выводится преимущественно с желчью, нарушение функции почек существенно не влияет на фармакокинетику препарата. С клинической точки зрения, очень важно, что у больных с нарушенной функцией почек даже при терминальной почечной недостаточности не требуется коррекции режима дозирования цефоперазона.
Таблица 1 Антимикробная активность цефоперазона in vitro

   1 Штаммы, чувствительные к метициллину
  2 Штаммы, устойчивые к метициллину
   3 Отмечается значительная вариабельность чувствительности

   Клиническое применение. Цефоперазон применяется в России в течение 10 лет и за это время зарекомендовал себя как высокоэффективный и надежный антибиотик при лечении различных госпитальных инфекций - дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, интраабдоминальной и гинекологической инфекции, а также инфекции у больных с нейтропенией.
   Результаты клинических исследований цефоперазона при различных инфекциях, опубликованные в зарубежной литературе, представлены в монографии [1] и научном обзоре [2]. Опубликованные в отечественной научной печати результаты применения цефоперазона составляют лишь незначительную часть большого клинического опыта использования препарата.
   Далее приводятся результаты исследования эффективности цефоперазона, главным образом при госпитальных хирургических инфекциях.
   В многопрофильной хирургической клинике цефоперазон применяли у 38 больных по поводу тяжелых гнойно-воспалительных осложнений, возникших в послеоперационном периоде (медиастинит, забрюшинная гематома, эмпиема плевры, раневая инфекция и др.). Положительный клинический результат получен у 37 (97,4%) больных [3]. При применении цефоперазона у 49 больных с гнойно-септическими осложнениями после протезирования клапанов сердца или аортокоронарного шунтирования клиническое выздоровление наблюдали у 88% больных [4]. При лечении 12 больных с гнойно-некротическими ранами различного генеза и локализации клиническая эффективность цефоперазона составила 75%, при этом эрадикация микроорганизмов из раны достигнута в 92%. Среди 15 больных с ожоговой инфекцией (у 5 больных площадь ожога составляла 40% и более) положительный клинический эффект достигнут у 86,6% больных, а бактериологическая эффективность составила 89,5% [5].
   Цефоперазон показал высокую эффективность при лечении 45 больных с гнойно-воспалительными заболеваниями кожи и мягких тканей, брюшной полости, дыхательных и мочевыводящих путей: выздоровление наблюдали в 73,6% случаев, улучшение - в 22%, отсутствие эффекта - в 4,4%; бактериологический эффект получен в 93,3% случаев [6].
   Опубликованы данные об успешном применении цефоперазона у онкологических больных. Назначение цефоперазона в суточной дозе 4 - 6 г 12 больным со злокачественными новообразованиями, которым была проведена трансплантация костного мозга в периоде глубокой постцитостатической аплазии костного мозга и периферической панцитопении, препятствовало возникновению документированной инфекции в 67% случаев [7]. Цефоперазон при профилактическом применении у 33 больных, которым была проведена операция Вартгейма по поводу рака шейки матки, оказывал более выраженное действие по сравнению с карбенициллином (29 больных): послеоперационная лихорадка наблюдалась соответственно в 27,3 и 48,3% случаев, инфекция мочевыводящих путей - в 12,1 и 37,9% [8].
   Хорошие результаты получены при применении цефоперазона у 35 новорожденных детей (из них 12 недоношенных) по поводу различных инфекций, в том числе пневмонии (28 случаев), гнойного менингита (3), сепсиса (3), перитонита (1). Большинство детей ранее безуспешно лечили другими антибиотиками. Учитывая особую тяжесть состояния новорожденных, цефоперазон назначали в высоких дозах (90-250 мг/кг в сутки), а у 26 больных препарат применяли в комбинации с аминогликозидами. Клинический эффект получен у 30 (85,7%) детей [9]. В другом исследовании 80 новорожденных (из них 30% недоношенных) с пневмонией получали эмпирически цефоперазон в дозе 100 мг/кг в сутки [10]. Положительный клинический эффект при применении цефоперазона зарегистрирован у 88,5% новорожденных с тяжелой пневмонией и 82,5% со среднетяжелой пневмонией.
   Приведенные результаты свидетельствуют о высокой клинической эффективности цефоперазона у взрослых и детей при лечении различных серьезных госпитальных инфекций, в том числе тяжелых. На основании этого цефоперазон может быть рекомендован в качестве средства 1-го ряда при лечении хирургических инфекций кожи и мягких тканей (в том числе у ожоговых больных), интраабдоминальной инфекции (обычно в сочетании с метронидазолом или клиндамицином), а также при инфекциях в отделениях интенсивной терапии у взрослых и детей (в том числе у новорожденных), как правило, в сочетании с амикацином или нетилмицином.
   В качестве особого показания для назначения цефоперазона следует выделить инфекции печени и желчевыводящих путей (учитывая особенности фармакокинетики препарата), а также инфекции у больных с почечной недостаточностью (в том числе терминальной).
   Оптимальный режим дозирования цефоперазона при серьезных госпитальных инфекциях составляет 2 г с интервалом 12 ч (у детей - 50-100 мг/кг с интервалом 12 ч). Доза препарата может быть увеличена до 2-4 г с интервалом 8 ч при особо тяжелых инфекциях (например, вентилятор-ассоциированная пневмония, абдоминальный сепсис), в том числе при инфекциях, вызванных P. aeruginosa - в этом случае обязательно сочетание цефоперазона с аминогликозидами.
  

Литература:

   1. Яковлев В.П., Яковлев С.В. Комбинированные антибактериальные препараты: ампициллин + сульбактам (уназин) и цефоперазон + сульбактам (сульперазон). Москва, Pfizer, 1997. - 162.
   2. Яковлев В.П. Цефоперазон. Антибактериальная активность, фармакокинетические свойства, клиническое применение. Антибиотики и химиотерапия 1994;39 (8):48-61.
   3. Богомолова Н.С., Бронская Л.К., Сорокина В.И. и др. Цефоперазон в многопрофильной хирургической клинике. Антибиотики и химиотерапия 1992;37 (8):6-9.
   4. Немченко В.И. профилактика и терапия цефоперазоном послеоперационных гнойных осложнений в кардиохирургии. Антибиотики и химиотерапия 1992;37 (8):9-11.
   5. Яковлев В.П., Блатун Л.А., Крутиков М.Г. и др. Опыт применения цефобида (цефоперазона) при лечении инфекций кожи и мягких тканей. Антибиотики и химиотерапия 1994;39 (2-3):57-60.
   6. Страчунский Л.С., Прохоренков П.И., Новикова Ю.А. и др. Применение цефоперазона в клинической практике. Антибиотики и химиотерапия 1992;37 (8):19-21.
   7. Афанасьев Б.В., Зубаревская Л.С., Шмидт А.В. и др. Опыт применения цефоперазона у онкологических больных после трансплантации костного мозга. Антибиотики и химиотерапия 1992;37 (8):14-15.
   8. Дмитриева Н.В., Петухова И.Н., Дронова О.М. и др. Цефоперазон в комбинации с метронидазолом при профилактике послеоперационных инфекционных осложнений у онкологических больных. Антибиотики и химиотерапия 1992;37 (8):11-13.
   9. Бойков С.Г., Мануйлов К.К., Цинзерлинг В.Ф. и др. Клинической, микробиологическое и фармакологической исследование цефоперазона у новорожденных [тезисы]. Всесоюзная конференция "Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инфекций". Тезисы докладов. Москва, 1991;1:68-70.
   10. Кудашов Н.И., Зубков В.В. Использование цефобида для лечения пневмоний у новорожденных. Педиатрия 1998;1:46-49.