Применение современных антидепрессантов в терапии депрессий

С.Н. Мосолов

Московский НИИ психиатрии МЗ РФ

URL

Введение
   Антидепрессанты или тимоаналептики - это группа психотропных препаратов с преимущественным воздействием на патологически сниженное настроение или депрессивный аффект.
   Эйфоризирующим действием они не обладают, так как у здоровых лиц повышения настроения не вызывают. Антидепрессанты применяются при целом ряде заболеваний и различных патологических состояниях. К нетрадиционным показаниям для проведения тимоаналептической терапии относятся:
   - ряд психосоматических заболеваний (синдром раздражения толстого кишечника, пептическая язва, бронхиальная астма, нейродермиты и другие кожные болезни);
   - обсессивно-фобические расстройства;
   - панические атаки и другие тревожные синдромы;
   - нервная анорексия или булимия;
   - нарколепсия;
   - разнообразные болевые синдромы;
   - вегето-диэнцефальные кризы;
   - гиперкинетические нарушения у детей;
   - синдром хронической усталости;
   - алкоголизм и другие токсикомании.

Эпидемиология депрессии
   Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, примерно 4-5% населения земного шара страдает депрессиями, при этом риск развития большого депрессивного эпизода составляет 15-20%.
   Депрессия является хроническим рецидивирующим заболеванием, причем повторные эпизоды возникают примерно у 60% больных. В 15% наблюдений пациенты, страдающие депрессией, совершают суицидальные попытки, что составляет примерно 60% от всех попыток самоубийства. Процент этот чрезвычайно высок, и смертность при депрессивных расстройствах лишь ненамного уступает этому показателю при сердечно-сосудистых заболеваниях. По американским прогнозам, к 2010-2030 гг. депрессии, рост которых наблюдается в геометрической прогрессии, выйдут на 1-е место в мире по распространенности, обойдя сердечно-сосудистые заболевания.
Таблица 1. Прогресс тимоаналептической терапии

   При этом только 20% больных ищут медицинскую помощь, причем большинство из них обращаются к терапевтам. Те, в свою очередь, не всегда готовы к правильной диагностике, вследствие чего лишь 30% депрессий (из числа 20% обратившихся) диагностируются своевременно и лишь 25% пациентов получает необходимую антидепрессивную терапию. Трагичность этих цифр тем более очевидна, если учесть тот факт, что в 60-70% случаев адекватное лечение приносит желаемый эффект.

Таблица 2. Серотонин (нейромедиатор "хорошего самочувствия")

   - повышение настроения (собственно тимоаналептический эффект);
   - контроль за импульсивными влечениями;
   - половое поведение;
   - снижение уровня агрессивности;
   - облегчение засыпания;
   - регуляция циклов сна (ультрадианный ритм парадоксальной фазы);
   - снижение аппетита;
   - уменьшение чувствительности к боли.

Экономические аспекты заболевания
   Прямые затраты на лечение депрессии только в США в 1998 г. составили 5,8 млрд долларов, при этом непрямые затраты обошлись в 39,8 млрд долларов [из них потеря от нетрудоспособности - 28 млрд, от смертности (суицид) - 11,8 млрд].
   Таким образом, общая сумма затрат достигала 45,6 млрд долларов, при этом стоимость медикаментов составила не более 3%. Понятно, что правильно проведенная терапия позволила бы не только сохранить жизни людей, но и избежать неоправданных затрат.

Таблица 3. Прогресс тимоаналептической терапии

История терапии антидепрессантами
   Как известно, тимоаналептическая терапия возникла чисто эвристическим путем, т.е. случайным образом. Поначалу R.G.Bloch в 1954 г. обратил внимание на антидепрессивные свойства известного противотуберкулезного препарата ипрониазида, а в 1957 г. R.Kuhn при изучении действия имипрамина при депрессии впервые применил термин "тимоаналептическое действие", т.е. повышающее настроение. По своей химической структуре имипрамин близок хлорпромазину, открытому ранее нейролептику; однако имипрамин не обнаружил антипсихотических свойств. Его пытались использовать как антигистаминный препарат, применяли в дерматологии при лечении крапивницы и именно тогда обнаружили его антидепрессивное действие. Вслед за этим было синтезировано большое количество различных антидепрессантов, многие из которых являются базовыми средствами лечения депрессий (табл. 1).
Таблица 4. Сравнительная активность некоторых антидепрессантов по блокаде обратного захвата норадреналина по отношению к серотонину

Таблица 5. Сравнительная фармакологическая активность современных антидепрессантов (без ингибиторов МАО)

Таблица 6. Клиническая классификация антидепрессантов

антидепрессанты - седатики    фторацизин    тримипрамин (сюрмонтил, герфонал, сапилент)    доксепин (синэкван, новоксапин, апонал)    амитриптилин (лароксил, элавил, дамилен, триптизол)    миансерин (леривон, толван, миансан, атимил)    миртазапин (ремерон, мепирзапин)    амоксапин (моксадил, азендин, демолокс)    азафен (пипофезин)    бутриптилин (эваден)    альпразолам (ксанакс, альзолам, кассадан)    адиназолам (дерацин)    оксилидин (бензоклидин)    тразодон (дезерил, триттико, прагмарель)    кловоксамин    флувоксамин (феварин, флоксифрал, мироксим)    фемоксетин (малексил)    опипрамол (инсидон, прамалон)    медифоксамин (кледиаль, гердаксил)    мефазодон (серзон) антидепрессанты сбалансированного действия    венлафаксин (эффексор)    триптофан (атримон, бикалм, биотин)    5-окситриптофан (окситриптан, левотим, претонин)    мапротилин (лудиомил)    ноксиптилин (агедал, ногедал, дибензоксин)    досулепин (дотиепин, протиаден, идом)    мелитрацен (траусабун, адаптол, метраксил)    дибензепин (экатрил, новерил, неодалит, депрекс)    диметакрин (истонил)    тианептин (стаблон, коаксил)    лофепрамин (гамонил, тимелит)    мидалципрам (милнаципрам)    кинупрамин (кеворил, кинуприн)    пропизепин (вагран)    ритансерин    сертралин (золофт)    пароксетин (аропакс, паксил)    пиразидол (пирлиндол)    кароксазон (тимостенил, суродил)    кломипрамин (анафранил, гидифен) антидепрессанты - стимуляторы    вилоксазин (вивалан, эмовит)    s-аденозилметионин (самир, гептрал)    иприндол (галатур, прондол, тертран)    инказан (метралиндол)    бефол    цефердин    имипрамин (мелипрамин, тофранил, прилойган)    минаприн (кантор)    нортриптилин (авентил, психостил, нортрилен)    бефуралин    протриптилин (вивактил, конкордин)    метапрамин (тимаксель)    томоксетин    дезипрамин (пертофран, петилил, норпрамин)    циталопрам    флуоксетин (прозак, продел)    аминептин (сюрвектор)    бупропион (велбутрин, амфебутамол)    толоксатон (гуморил, перенум)    брофаромин    моклобемид (аурорикс)    индопан    сиднофен    ниаламид (нудерал, новазид)    ипрониазид (ипразид, марсилид)    транилципромин (трансамин, парнот)    фенелзин (нардил)

   Вместе с тем значительная часть перечисленных препаратов уже принадлежит истории. Деление на ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО) и трициклические антидепрессанты (ТЦА) устоялось, ибо объясняло различный механизм действия этих лекарств. Если ИМАО блокировали моноаминооксидазу и повышали количество моноаминных нейромедиаторов в синаптической щели, причем это происходило недифференцированно как в норадренергических, так и в серотонинергических синапсах, то ТЦА блокировали обратный захват нейромедиатора пресинаптической мембраны, что естественно повышало концентрацию нейромедиатора и усиливало его действие на рецепторы постсинаптической мембраны.
   После норадренергической гипотезы (недостаток норадреналина в синаптической щели вызывает депрессию) в 60-е годы выявилось значение другого нейромедиатора - серотонина (табл. 2).
   Имелось значительное количество фактов, подтверждающих серотонинергическую гипотезу развития депрессии. В связи с этим было создано несколько препаратов, которые в дальнейшем были объединены в группу селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (табл. 3).
   Все пять препаратов из табл. 3 (левый столбик) сейчас представлены на нашем отечественном рынке.
   Механизм действия этой группы антидепрессантов таков, что они не действуют на норадренергические синапсы и в основном блокируют обратный захват серотонина, воздействуя при этом на различные типы серотониновых рецепторов постсинаптических мембран, которых известно уже 15, однако клиническое значение достоверно выяснено лишь для первых 3-х. Кроме того, выяснилось, что селективность действия этой группы препаратов связана с рядом других рецепторов, ответственных за формирование побочных эффектов при лечении ТЦА (мускариновые, гистаминовые рецепторы и т.д.).
   В табл. 4 представлена сравнительная активность или аффинитет некоторых антидепрессантов по блокаде обратного захвата норадреналина по отношению к серотонину. Из таблицы следует, что мапротилин почти в 500 раз сильнее блокирует норадреналин, чем серотонин. При этом новые препараты, такие как пароксетин (Паксил), наоборот, почти в 300 раз сильнее блокируют обратный захват серотонина, что демонстрирует их высокую селективность. Однако селективность еще не означает силу воздействия препарата. По силе блокирующего влияния на обратный захват серотонина выделяются пароксетин (Паксил), сертралин (золофт) и кломипрамин (анафранил), причем последний в 2 раза превосходит флувоксамин и в 4 раза - флуоксетин, за которым следуют амитриптин и имипрамин. В табл. 5 представлена сравнительная фармакологическая активность современных антидепрессантов. Глядя на нее, можно представить себе возможный профиль клинического воздействия того или иного препарата.   

Клиническое действие антидепрессантов
   Способность влиять на глубину витально измененного эффекта - одно из основных важнейших свойств современного антидепрессанта. Согласно нашим данным, при тяжелых эндогенных депрессиях клинический эффект СИОЗС в сравнении с ТЦА развивается несколько медленнее (к 4-й неделе), но к концу 2-го месяца лечения они выравниваются по выраженности эффекта. Из этого следует, что отменять препарат группы СИОЗС через несколько недель лечения ввиду отсутствия эффекта нецелесообразно, ибо он должен наступать несколько позже.
   Другим критерием клинического применения антидепрессантов является ставшая уже классической схема П.Кильхольца, модифицированную версию которой вы видите на табл. 6. Согласно ей, необходимо применять антидепрессанты со стимулирующим эффектом при депрессиях апато-абулмического типа, при тревожных депрессиях обычно используют препараты с анксиолитическим или седативным эффектом. В табл. 6 можно увидеть три основные группы препаратов: со стимулирующим, седативным и смешанным эффектами. При этом СИОЗС (за исключением флуоксетина) относятся к препаратам сбалансированного действия. К ним относится и Паксил (пароксетин).
   Наибольший интерес для клинициста, на наш взгляд, представляют так называемые атипичные депрессии, для которых, согласно современным классификациям, характерны следующие признаки:
   - повышение аппетита вплоть до гиперфагии;
   - увеличение массы тела;
   - гиперсомния;
   - ситуационно мотивированный характер настроения и его дисфорический оттенок;
    - общая слабость, вялость;
   - повышенная чувствительность к ситуациям фрустрации;
   - обратный характер суточных колебаний настроения.
   Еще одно расстройство - дистимическое представляет интерес, ибо при нем СИОЗС проявляют высокую терапевтическую эффективность. Для дистимического расстройства характерны подавленное настроение большую часть дня и преобладающее количество дней в соответствии с субъективными жалобами или наблюдениями окружающих, продолжающееся не менее 2 лет. В данный период обычно наблюдается 2 или более из следующих признаков:
   - снижение аппетита или переедание;
   - бессонница или гиперсомния;
   - снижение энергичности или усталость;
   - пониженная самооценка;
   - трудности в сосредоточении внимания и принятии решений;
   - чувство безнадежности.
   Подобные больные весьма резистентны к терапии. Однако, по нашим данным, в 53,8% пациенты положительно реагировали на терапию СИОЗС, тогда как для ТЦА эта цифра составила лишь 41,2%.
   При целостном подходе к лечению депрессий как к хроническому рекуррентному заболеванию можно выделить 3 основных стадии или этапа терапии:
   - купирующая терапия;
   - долечивающая или стабилизирующая терапия (6-9 мес);
   - профилактическая (поддерживающая терапия).
   Рецидивы заболевания при рекуррентной депрессии в течение 2 лет после окончания активной или стабилизирующей терапии развиваются у 50-75% больных. Без фармакопрофилактики у 70-80% больных, перенесших 3 депрессивных эпизода и более в течение 3 лет, отмечается обычно развитие рецидива. Согласно данным ВОЗ, лечение антидепрессантами следует продолжать в течение 12 мес после исчезновения острых симптомов депрессии.
   В профилактической терапии нуждаются больные с рецидивами депрессий в течение последних 5 лет заболевания. Вопрос о прекращении тимоаналептической терапии можно ставить только после 2-летнего эутимного периода.
   Говоря о преимуществах СИОЗС, следует подчеркнуть, что они в отличие от ТЦА могут более безопасно применяться у больных с интеркуррентными соматическими заболеваниями, такими как:
   - аденома предстательной железы;
   - закрытоугольная глаукома;
   - сердечно-сосудистые заболевания;
   - ожирение и др.
   СИОЗС могут более безопасно сочетаться с другими лекарственными средствами (антигипертензивными, b-блокаторами, антацидами, антигистаминными препаратами, оральными контрацептивами), другими психотропными препаратами (нейролептиками, транквилизаторами), они также не взаимодействуют с тирамином и алкоголем.
   Показаниями к применению СИОЗС являются:
   - рекуррентная депрессия (большой депрессивный эпизод);
   - биполярная депрессия (в сочетании с тимоизолептиками);
   - дистимия;
   - обсессивно-компульсивное расстройство.
   По предварительным данным, относительными показаниями к терапии СИОЗС являются:
   - паническое расстройство;
   - булимия;
   - социальная фобия;
   - алкоголизм и другие токсикомании;
   - хронические болевые синдромы;
   - смешанные тревожно-депрессивные состояния;
   - соматоформные расстройства.