Новые возможности лечения психически больных (обзор иностранной литературы)

Н. Б. Жаркова, Г. И. Копейко, А. А. Мухин

НЦПЗ РАМН, Москва

URL

Клопиксол (зуклопентиксол), по праву ставший для зарубежных специалистов классическим нейролептиком первого ряда, для большинства отечественных психиатров является одним из наиболее новых и малоизученных препаратов. При этом вызывает большой интерес как своеобразный спектр психотропной активности Клопиксола, в котором сочетается выраженное антипсихотическое действие с преходящим седативным и специфическим затормаживающим, так и существование различных лекарственных форм препарата, среди которых наряду с уже ставшими привычными таблетками и депо - инъекциями имеется уникальная, не имеющая аналогов инъекционная форма с трехдневным действием (Клопиксол-Акуфаз).

Зуклопентиксол - мощное нейролептическое средство из группы тиоксантенов, содержащее пиперазиновую боковую цепь. Зуклопентиксол является цис-изомером клопентиксола и как активная молекула входит в состав всех лекарственных форм препарата Клопиксол.

Первичная антипсихотическая активность зуклопентиксола, как и у большинства нейролептических препаратов, может объясняться высокой степенью сродства к допаминовым D2 рецепторам. Кроме того, выявлена относительно высокая степень аффинитета зуклопентиксола к допаминовым D1 рецепторам что, вероятно, обусловливает малую выраженность экстрапирамидных нарушений. Обнаружено также сродство зуклопентиксола к серотониновым 5-НТ2 рецепторам и a1 - адренорецепторам.

На наш взгляд, наличие широкого спектра различных лекарственных форм нейролептика зуклопентиксола, является важным преимуществом, поскольку открывает новые терапевтические возможности, позволяя сочетать различные дозы, интервалы и методы введения лекарства у одного и того же больного. В дополнение к этому метод монотерапии значительно повышает эффективность и безопасность лечения за счет устранения возможности взаимного ингибирования или потенцирования лекарственных веществ и их метаболитов.

Общеизвестно, что на различных стадиях психического заболевания требования к подбору терапии определяются особенностями конкретного состояния. Как показывает клинический опыт, оптимальным методом терапии острых психотических состояний может являться назначение внутримышечных инъекций водных растворов высокопотентных нейролептиков. Этот метод обеспечивает достижение быстрого терапевтического эффекта за счет исключения фазы печеночного метаболизма, а также создает оптимальный режим контроля доз препарата. К сожалению, назначение частых внутримышечных инъекций в первые дни пребывания больного в психиатрической клинике нередко приводит к серьезным затруднениям во взаимоотношениях больного с медицинским персоналом, а также вызывает образование болезненных инфильтратов в месте введения. В этой ситуации несомненны преимущества лекарственной формы препарата (Клопиксол - Акуфаз) с достаточно быстрым развитием седативного и антипсихотического действия, но допускающей менее частое назначение.

Исследования показывают, что около 50% больных шизофренией, не принимают предписанного лечения, что приводит к снижению его эффективности и возрастанию риска рецидивов. В одной из последних работ по этой проблеме приводятся более пессимистические цифры: около 80% больных шизофренией реально не принимают препаратов. В связи с этим преимущество применения депо-нейролептиков, в частности Клопиксола Депо, очевидно и связано с удобством назначения (один раз в 2-4 недели), гарантированным поступлением нейролептика в организм больного, снижением риска передозировки препарата при самостоятельном применении его больным, а также снижением общей дозы препарата, поскольку при применении депо-нейролептиков отсутствует фаза печеночного метаболизма. Последнее обстоятельство, т.е. снижение общей дозы препарата приводит к меньшей выраженности побочных эффектов.

Применение депо-препаратов обеспечивает наиболее стабильный уровень действующего средства в сыворотке крови и более предсказуемый антипсихотический эффект. Кроме того, применение депо-нейролептиков способствует лучшей социализации больных, т.к. устраняет необходимость регулярного приема лекарства в рабочее время, что может быть нежелательным или неудобным для пациентов.

Представляется достаточно логичным изложение литературных данных о применении различных лекарственных форм Клопиксола в распределении по “длиннику” болезни, начиная от наиболее острых и тяжелых состояний (манифестация, экзацербация психоза), требующих активного терапевтического вмешательства, до более легких (становление ремиссии, ремиссия, мягко протекающие процессы), где необходима поддерживающая терапия.

Клопиксол Акуфаз (зуклопентиксола ацетат) - инъекция с длительностью действия 48-72 часа для внутримышечного введения.

Данная лекарственная форма Клопиксола была специально разработана по просьбе скандинавских психиатров для купирования острых психозов. Ацетат, являющийся эфиром зуклопентиксола, растворен в кокосовом масле. После внутримышечного введения ацетат подвергается гидролизу с постепенным высвобождением активной молекулы зуклопентиксола. Концентрация зуклопентиксола в плазме нарастает достаточно быстро, ее максимум приходится на период 24 - 48 часов (в среднем 36 часов) после инъекции с последующим постепенным снижением к 3 - 4 дню.

Биологические исследования показали, что максимальная концентрация препарата в сыворотке отмечалась в интервале от 28 до 56 часов. Авторы пришли к выводу о том, что введение клинических доз (50 -150 мг) Клопиксола Акуфаз должно привести к еще более быстрому внедрению препарата в дофаминовые структуры, стойкому сохранению требуемых показателей в установленном интервале введения дозы и, возможно, удлинению этого периода.

Опыт применения Клопиксола Акуфаз в клинических условиях подтвердил вышеизложенные теоретические и доклинические данные об особенностях его терапевтического действия при острых психотических состояниях при достаточно хорошей переносимости. По мнению большинства исследователей, Клопиксол Акуфаз обеспечивает надежный контроль за психическим состоянием на самых ранних этапах развития острых психических расстройств, включая их манифестацию или экзацербацию хронического психического заболевания. Динамика клинического состояния после первой внутримышечной инъекции Клопиксола Акуфаз была очень выраженной и заключалась в быстрой и стойкой редукции острых проявлений психического расстройства.

Эффективность и безопасность Клопиксола Акуфаз были установлены в ходе ряда мультицентровых исследований. В большинстве из них препарат применялся для лечения 3 типов острых психотических расстройств (по критериям DSM III):

1. впервые в жизни развившийся острый психотический эпизод, (расцениваемый в рамках шизофрении)
2. экзацербация хронического шизофренического расстройства
3. маниакальная фаза МДП

Дозы препарата составляли от 25 мг до 250 мг зуклопентиксола ацетата на одну инъекцию и варьировали в зависимости от терапевтической потребности и индивидуальной переносимости лекарства больными. Надо отметить, что в большинстве случаев применялись дозы, не превышавшие 150 мг зуклопентиксола на одну инъекцию, при рекомендованной чаще всего дозе 100 мг. В большинстве исследований применялось от 1 до 3 инъекций с интервалом введения от 24 до 96 часов. Чаще назначалось 2-3 инъекции, хотя в некоторых исследованиях значительного улучшения удавалось добиться одной инъекцией. Целесообразность применения большего количества инъекций Клопиксола Акуфаз сомнительна в силу уменьшения со временем его неспецифического седативного эффекта (см. ниже). Сопутствующая терапия во всех исследованиях ограничивалась применением антипаркинсонических средств (только в тех случаях, где такая необходимость возникала), снотворных, транквилизаторов и у отдельных больных - препаратов лития.

Седативное действие

Необходимо отметить, что первая реакция на Клопиксол Акуфаз связана с наличием мощного неспецифического преходящего седативного эффекта, развивающегося в первые часы после инъекции при практическом отсутствии гипнотического эффекта. Cедативное действие Клопиксола Акуфаз отчетливо проявлялось уже через 2 часа после инъекции, достигало максимума к 8 часу, а затем постепенно уменьшалось. По мощности седативного действия Клопиксол Акуфаз превосходит галоперидол. После второй инъекции выраженность седативного эффекта обычно меньше, чем после первой.

Антипсихотическое действие

В большинстве исследований отчетливое антипсихотическое действие препарата было зарегистрировано к 24 часу, с его последующим нарастанием к 72 часу после инъекции. В некоторых работах статистически значимый антипсихотический эффект Клопиксола Акуфаз определялся уже через 8 часов после начала лечения. У большинства пациентов наблюдавшийся терапевтический эффект, оценивавшийся с помощью шкал BPRS (краткая психиатрическая оценочная шкала) и CGI (шкала общего клинического впечатления), квалифицировался как значительный или выраженный. Так, через 72 часа после первой инъекции Клопиксола Акуфаз (50-200 мг) значительное улучшение определялось у 88% больных острыми психозами. По силе антипсихотического действия и быстроте развития терапевтического эффекта данная лекарственная форма Клопиксола сопоставима с инъекционным галоперидолом.

Заслуживает внимания тот факт, что применение Клопиксола Акуфаз приводило к достоверным изменениям не только суммарного усредненного показателя шкалы BPRS, но и отдельных показателей, характеризующих выраженность самостоятельных психопатологических симптомов. При этом по некоторым показателям, таким как “отгороженность”, “напряженность”, “подозрительность”, “галлюцинаторное поведение”, “необычное содержание мыслей”, “сниженный аффект” и “возбужденность” - статистически значимый эффект проявился уже к 8 часу после инъекции. В ряде работ было обнаружено отчетливое воздействие не только на продуктивную, но и на негативную шизофреническую симптоматику.

Описанные выше особенности изменения показателей BPRS при терапии Клопиксолом Акуфаз имеют большое значение, поскольку свидетельствуют о т. н. “равномерном” характере антипсихотического действия препарата, которое охватывает как традиционные “продуктивные” (галлюцинации, бред, возбуждение) и “негативные” (эмоциональная и социальная отгороженность, манерность и др.), так и аффективные расстройства.

Эта особенность действия препарата, а также значительная выраженность терапевтического эффекта несомненно позволяют отнести его к разряду наиболее активных антипсихотических средств.

Антиманиакальное действие

Действие Клопиксола Акуфаз изучалось у больных с острыми маниакальными состояниями. Психическое состояние больных оценивалось с помощью шкал BRMS (шкала Бека-Рафаэльсена для оценки маниакальных расстройств) и CGI. По шкале BRMS было отмечено статистически значимое (р < 0,01) снижение общего показателя (отражающего тяжесть мании) уже через 24 часа после инъекции. В целом, респондеры (т.е. больные с выраженным улучшением) составляют около 80%.

В ходе мультицентрового рандомизированного исследования сравнивалось действие Клопиксола Акуфаз и инъекционного галоперидола на острые психотические состояния, в том числе и мании. Было установлено, что антиманиакальное действие Клопиксола Акуфаз проявляется быстрее, чем у галоперидола. Редукция мании (по BRMS) через 24 часа после начала лечения была значительнее в группе получавших Клопиксол Акуфаз, чем среди получавших галоперидол. Более выраженное антиманиакальное действие Клопиксола Акуфаз по сравнению с галоперидолом было зафиксировано и через 3 дня после первой инъекции.

Антиагрессивное действие

В ряде работ было отмечено, что особенно выраженной редукции подвергался такой симптом как “агрессивность”. Так, приводятся результаты подсчета количества актов агрессии больных в психиатрическом стационаре на протяжении нескольких лет. Было установлено, что число случаев агрессии в течение года после начала применения Клопиксола Акуфаз в данной клинике снизилось примерно в два раза, по сравнению с предшествующим годом.

Использование Клопиксола Акуфаз, с одной стороны приводит к снижению агрессивности больных вследствие общего антипсихотического действия препарата. С другой стороны, нельзя недооценивать тот факт, что применение лекарства, назначаемого в виде инъекции всего 1 раз в течение 2 - 3 суток, по сравнению с назначаемыми 3 - 4 раза в день водорастворимыми инъекциями традиционных нейролептиков, снижает саму возможность провокации агрессии со стороны больного и улучшает комплаентность (т.е. согласие больного на лечение). Авторы делают вывод о том, что Клопиксол Акуфаз является “уникальным нейролептическим препаратом первого ряда для лечения больных с высоким потенциальным риском агрессивного и враждебного поведения”.

Некоторыми авторами изучалось влияние Клопиксола Акуфаз на “психотическую тревогу”. Открытое исследование проводилось при помощи специальной “Шкалы психотической тревоги” (PAS, O. Blin et al, 1988). Сорока шести больным шизофренией и “коротким психотическим расстройством” назначался Клопиксол Акуфаз. Курс лечения состоял в большинстве случаев из трех инъекций, которые делались 1 раз в три дня. Средняя дозировка препарата составляла 126 - 138 мг на одну инъекцию. Статистически достоверное уменьшение показателя тревоги отмечалось уже через 24 часа после первой инъекции. К концу курса лечения, т.е. к 9 дню, тревога исчезала полностью, что коррелировало со значительной общей редукцией психотической симптоматики.

Побочные явления

Частота побочных эффектов при использовании Клопиксола Акуфаз, по данным большинства авторов, была небольшой при малой и средней степени их выраженности, что, вероятно, связано с фармакокинетической характеристикой препарата, определяющей относительно постепенное нарастание его уровня в плазме. У 43% - 80% больных в исследованных группах побочные явления не наблюдались или, будучи слабо выраженными, не нарушали общей жизнедеятельности пациентов. В одном исследовании [18] было установлено, что у 52% больных побочные явления не отмечались вообще. В то же время, имеются сведения о том, что при применении Клопиксола Акуфаз (до 200 мг на инъекцию) при высоком терапевтическом эффекте (79% респондеров) в 12% случаев наблюдались острые дистонические реакции значительной выраженности, требовавшие назначения антипаркинсонических средств.

Побочные явления в ходе исследований оценивались с помощью оценочных шкал CGI, ESRS (Шкала оценки экстрапирамидных симптомов) и UKU (Скандинавская шкала оценки побочных эффектов). В большинстве случаев побочные явления развивались на 24 - 72 часу после первой инъекции. Тремор относился к числу часто встречавшихся побочных явлений. Наряду с ним отмечались потливость, неусидчивость, головокружение, сонливость, сухость во рту. В качестве наиболее выраженных и влияющих на уровень адаптации выделяют неврологические побочные эффекты в виде дистонии, ригидности, акинезии, тремора и акатизии. Из вегетативных расстройств чаще всего были отмечены расстройство аккомодации и повышенное слюноотделение. В то же время имеются данные о том, что побочные явления имели определенную динамику на протяжении 3-х дневного периода после первой инъекции. Так, указывается, что такие побочные явления как тремор, потливость и неусидчивость имели тенденцию к ослаблению, а такие, как головокружение, сонливость, сухость во рту, увеличение продолжительности сна и заложенность носа, - к усилению. При этом процент больных с выраженными побочными эффектами, нарушавшими повседневное функционирование, уменьшился с 22,2% до 7,4%. Сравнение Клопиксола Акуфаз и инъекционного галоперидола выявило большую выраженность экстрапирамидных побочных эффектов у последнего, при этом разница была статистически достоверной.

Сопутствующее лечение, связанное с необходимостью коррекции побочных эффектов терапии по различным данным, применялось у 14 - 54% больных.

При анализе применения инъекционных форм нейролептиков отдельного рассмотрения заслуживает проблема повреждения тканей в месте введения препарата. Специально проведенные сравнительные исследования на животных показали, что водорастворимые нейролептики вызывают некротическое повреждение тканей в месте инъекции, в то время как инъекции, основанные на масле Viscoleo, применяемом в Клопиксоле Акуфаз, к местному повреждению не ведут. В клинической практике это свойство препарата приводит к отсутствию местно - раздражающего действия.

Лабораторные исследования

Результаты лабораторных исследований, проводившихся в процессе терапии Клопиксолом Акуфаз показали, что лишь незначительное число лабораторных показателей во всех обследованных группах больных выходило за пределы нормы как в начале, так и в конце терапии, при этом частота случаев была не выше ожидаемой для соответствующей группы [3]. Никаких значимых изменений лабораторных показателей в процессе терапии выявлено не было.

Таблетки Клопиксола (гидрохлорид зуклопентиксола) - форма для перорального применения

Данная форма препарата имеет гораздо более длительную историю применения, чем Клопиксол Акуфаз и широко используется во всем мире для лечения шизофрении и других психических заболеваний.

К настоящему времени накоплено большое количество сведений об опыте использования зуклопентиксола в таблетках при лечении острых психозов, обострений хронических психозов и острых маниакальных состояний. Проведено много прямых и сравнительных, в том числе двойным слепым методом, испытаний этого препарата, подтвердивших его высокую терапевтичекую эффективность, сопоставимую с эффективностью галоперидола и хлорпромазина.

В Великобритании в ходе мультицентрового исследования сравнивалось, с применением двойного слепого метода, действие таблетированных форм Клопиксола и хлорпромазина при острых психозах (шизофрения и шизоаффективные психозы). В исследование были включены пациенты в возрасте от 18 до 65 лет, которые начинали получать Клопиксол по 25 - 150 мг/сут (в среднем 75 мг/сут) или хлорпромазин по 100 - 600 мг/сут. Начиная со второй недели лечения у большинства больных, без ущерба для терапевтического эффекта, суточная доза Клопиксола была снижена до 50 мг. Хлорпромазин на протяжении всего исследования (10 недель) применялся в основном в дозе 600 мг/сут. Оба препарата показали высокую антипсихотическую активность. По этому показателю имелась тенденция к преимуществу Клопиксола, однако оно не достигло степени статистической достоверности.

В ходе другого мультицентрового исследования, с использованием двойного слепого метода сравнивалось воздействие на острые психозы таблетированных форм Клопиксола и галоперидола. Средняя суточная доза Клопиксола составляла 33,5 мг, галоперидола - 10,3 мг. Оба препарата показали одинаково высокую терапевтическую активность, однако больные, принимавшие Клопиксол выписывались из психиатрического стационара раньше, что отражало более быстрое развитие антипсихотического действия Клопиксола по сравнению с галоперидолом. Клопиксол вызывал значительно более выраженную, чем галоперидол, редукцию тревожно-депрессивного компонента психоза. Кроме того, экстрапирамидные симптомы у принимавших Клопиксол были, как правило, транзиторными, а у больных получавших галоперидол - практически постоянными.

Значительное улучшение на фоне приема Клопиксола в таблетках наблюдалось у 69 - 87% больных с острыми и подострыми маниакальными состояниями. Значительное смягчение острых проявлений маниакального расстройства наблюдалось по различным данным в течение первых 1 - 4 недель терапии. В некоторых исследованиях в части наиболее тяжелых случаев лечение острого состояния начиналось с применения Клопиксола Акуфаз в течение первых 3 - 6 дней лечения, а затем продолжалось Клопиксолом в таблетках. Важно обратить внимание на то, что применение высоких доз (до 130 - 150 мг/сут) не было более эффективным, чем использование средних терапевтических для маний (20 - 50 мг/сут). Около 80% пациентов получали препарат в дозе 20 - 30 мг/сут, причем увеличение дозировок выше 50 мг/сут не повышало эффективности терапии, а приводило лишь к усилению выраженности побочного действия. Большинство исследователей пришли к заключению о том, что при хорошем терапевтическом эффекте можно начинать снижение доз в среднем через 2 недели после начала лечения без риска развития обострения. Высказывалось мнение, что для лечения маний нужны несколько меньшие дозы, чем для терапии шизофрении.

Представляет особый интерес применение Клопиксола при возбуждении и агрессивности у пожилых. Клопиксол сравнивался с использованием двойного слепого метода с тиоридазином и комбинацией галоперидола - левомепромазина. Оба исследования проводились в Скандинавии и были мультицентровыми. В первое из них были включены находившиеся в стационаре дементные больные (в основном с болезнью Альцгеймера) в возрасте 64 - 97 лет. Их психическое состояние характеризовалось “наличием беспокойства, враждебности, а также сопутствующими им тревогой, спутанностью, раздражительностью, бессонницей, бредом, галлюцинациями, ипохондрией, криками”. Была обнаружена более высокая эффективность воздействия Клопиксола на бессонницу (разница между препаратами статистически достоверна). Побочные эффекты Клопиксола возникали редко, их выраженность была незначительной, не наблюдалось связанного с препаратом серьезного нежелательного воздействия на сердечно-сосудистую систему.

Сходный по демографическим и клиническим характеристикам контингент больных использовался при сравнении Клопиксола в таблетках с комбинацией галоперидола и левомепромазина (тизерцин, нозинан). Исследование продолжалось 4 недели. Начальная доза для Клопиксола составляла 4 мг (по одной 2 мг таблетке дважды в день). В другой группе больных 1 мг галоперидола назначался утром и 5 мг левомепромазина вечером. Средние суточные дозы препаратов в конце исследования были несколько выше: 4,8 мг клопиксола; 1,6 мг галоперидола + 7,6 мг левомепромазина. Авторы пришли к заключению, что для лечения агрессивности и ажитации у пожилых предпочтительнее использовать Клопиксол в таблетках, поскольку он действует быстрее и позволяет проводить монотерапию.

Следует отметить, что сообразно со средними дозировками, применяющимися при той или иной психической патологии, выпускаются таблетки разной дозировки: 2, 10 и 25 мг, что делает применение препарата более удобным.

Таким образом, литературные данные свидетельствуют о том, что Клопиксол в таблетках с успехом может применяться как при лечении острых и подострых психозов, включая острые маниакальные состояния, так и при возбуждении и агрессивности у пожилых, а также для коррекции поведенческих нарушений у лиц с интеллектуальной недостаточностью.

Клопиксол Депо - масляный раствор деканоата зуклопентиксола для внутримышечного применения с длительностью действия одной инъекции от 2 до 4 недель.

Клопиксол Депо широко применяется в психиатрической практике прежде всего в качестве средства для поддерживающей амбулаторной терапии больных шизофренией. В части исследований он использовался для активного лечения шизофрении в стационаре. Наконец, депо-инъекции зуклопентиксола применялись при терапии психотических расстройств, сочетавшихся с поведенческими нарушениями у пожилых и расстройств поведения у интеллектуально сниженных лиц.

При переходе с таблетированной формы Клопиксола на прием Клопиксола Депо действует общее правило: доза депо-инъекции рассчитывается путем умножения суточной пероральной дозы на 8. В последующем, как правило, выдерживается 2-х недельный интервал между инъекциями. При переходе с Клопиксола Акуфаз на лечение Клопиксолом Депо следует одновременно с последней инъекцией Клопиксола Акуфаз назначить внутримышечно 200-400 мг Клопиксола Депо. Далее повторные инъекции Клопиксола Депо проводят 1 раз в 2 недели.

Было проведено несколько исследований деканоата зуклопентиксола в которых он сравнивался с другими депо-нейролептиками с помощью двойного-слепого метода и показал высокую терапевтическую активность. Одно из этих исследований, где изучались Клопиксол Депо и деканоат галоперидола, проводилось как мультицентровое в Финляндии и Швеции. В исследование вошли пациенты среднего возраста (25 - 60 лет) с диагнозом “хроническая шизофрения” (по DSM-III) в стадии стабилизации. В ходе исследования больные получали инъекции обоих депо-нейролептиков каждые 4 недели в течение 9-месячного периода лечения. Авторы считали дозу в 200 мг деканоата зуклопентиксола эквивалентной 50 мг деканоата галоперидола. Состояние больных и его динамика оценивались при помощи шкал CGI, BPRS, UKU и SAS (Шкала Симпсона-Ангуса для оценки экстрапирамидных расстройств). Средние применявшиеся дозы составили 284 мг (от 100 до 600) Клопиксола Депо и 92 мг (от 38 до 200) деканоата галоперидола. Оба препарата в ходе исследования показали одинаково высокую терапевтическую активность, суммарные баллы оценочных шкал, отражающие выраженность психопатологических расстройств, прогрессивно снижались на протяжении всего исследования, несмотря на то, что они изначально не были высокими, т.к. больные уже находились в фазе стабилизации.

При “хронической шизофрении” систематическое использование Клопиксола Депо способствовало редукции как общего балла по BPRS, отражающего тяжесть состояния, так и показателей по отдельным симптомам (галлюцинации, бред, депрессия, агрессивное поведение). Отмечалось воздействие Клопиксола Депо и на негативную шизофреническую симптоматику.

Несомненный интерес представляют результаты применения деканоата зуклопентиксола при лечении больных шизофренией в стационаре. Если в двух зарубежных работах речь шла о “хронической параноидной шизофрении”, то в одном из немногих отечественных исследований (Г. Я. Авруцкий), Клопиксолом Депо воздействовали на острые шизофренические психозы. Применявшиеся в стационаре дозы (до 1000-1200 мг) были, в целом, выше, использующихся в амбулаторной практике (200-400 мг), а интервал между инъекциями - короче (до 1 недели). Во всех этих исследованиях Клопиксол Депо показал высокую антипсихотическую активность при малой выраженности побочного действия. В одной из работ “лучшим показанием” для применения препарата была признана параноидная шизофрения. В отечественном исследовании Клопиксол Депо по терапевтической эффективности превзошел галоперидол деканоат, модитен депо и пипортил L4 [1].

Несмотря на длительную историю применения депонированных антипсихотических препаратов, лишь относительно небольшая часть исследований посвящена прицельному изучению особенностей их использования в позднем возрасте. Проблема терапии пожилых больных с симптомами возбуждения (поздняя парафрения, органические психозы при деменции) с помощью Клопиксола Депо, изучалась в Великобритании. Исследование, длительностью 24 недели, проводилось открытым способом, в него вошло 30 больных в возрасте 65 лет и старше. Для оценки их состояния использовались шкaлы: BPRS, CGI и др. Большинство больных получали инъекции деканоата зуклопентиксола в дозе 50мг (максимально 200 мг) каждые 2 - 4 недели, что соответствовало 4 - 6 мг/сут при ежедневном пероральном приеме. Результаты исследования показали, что улучшение психического состояния отмечалось уже через 3 недели лечения, что выразилось в статистически достоверном (p<0,01) снижении суммарного балла BPRS, а также показателей: “тревога”, “расстройство мышления”, “возбуждение” и “подозрительность”. Побочные эффекты расценивались по 4 категориям: поведенческие, экстрапирамидные, вегетативные и аллергические. Исходный уровень побочных эффектов у большинства больных определялся тем, что до назначения депо - инъекций Клопиксола они принимали другие нейролептики. По сравнению с исходными показателями имело место явное снижение поведенческих побочных эффектов в процессе лечения Клопиксолом Депо, остальные побочные эффекты не подвергались существенным изменениям. Наиболее часто отмечались бессонница, ригидность и тремор. У 25% больных не было отмечено каких-либо побочных эффектов, у остальных же имевшие место нарушения не оказывали сколько-нибудь существенного влияния на качество жизни и адаптацию. В 30% случаев больные вообще не нуждались в сопутствующем лечении. У 50% больных применялись антипаркинсонические препараты и исследователи считают это приемлемым, при условии, что подобные назначения не должны являться рутинной практикой. В дальнейшем дозировка антипаркинсонических препаратов снижалась за счет регулирования дозы нейролептика.

Клопиксол Депо показал себя эффективным средством также и при терапии поведенческих расстройств у лиц с интеллектуальным снижением, при этом побочные эффекты препарата не вызывали серьезных проблем и не мешали лечению.

Подбор оптимальной дозы Клопиксола Депо

Одной из важнейших задач психофармакотерапии является выбор оптимальной дозы лекарственного средства, т.е. дозы, обеспечивающей максимальный терапевтический эффект при минимуме побочных явлений. В фазе хронического течения заболевания это достигается за счет применения минимальной эффективной дозы (MED), которая необходима для профилактики развития рецидива болезни.

В Дании было проведено исследование, целью которого явилось определение MED деканоата зуклопентиксола и уровня концентрации препарата в крови при поддерживающем лечении хронической шизофрении. По результатам исследования MED составила в среднем 200 мг деканоата зуклопентиксола каждые две недели (от 60 до 400 мг). Была выявлена положительная статистически достоверная корреляция между MED и соответствующими показателями содержания препарата в сыворотке. Достижение MED путем постепенного снижения дозировки, по мнению авторов, может быть не только исследовательской задачей, но также составлять одну из сторон работы практического врача при условии корректного и тщательного подбора минимальной эффективной дозы.

Ко-инъекция Клопиксола Акуфаз и Клопиксола Депо

Значительная часть больных с обострением хронического психоза (чаще всего шизофрении), которое купируется Клопиксолом Акуфаз, затем нуждается в длительном поддерживающем лечении. С учетом фармакокинетических характеристик и особенностей клинического действия Клопиксола Акуфаз и Клопиксола Депо их совместное введение в одном шприце представляется логичным. Купирование острых проявлений психоза производится Клопиксолом Акуфаз, а к тому моменту когда его действие истощается (4-5 день), начинает действовать Клопиксол Депо.

Теоретические предпосылки для использования ко-инъекции были проверены в ходе клинических исследований. Всего в этих исследованиях участвовало 22 больных с экзацербацией психоза (из них 18 больных шизофренией). В большинстве случаев первая ко-инъекция состояла из 100 мг Клопиксола Акуфаз и 200 мг Клопиксола Депо. Продолжительность первого исследования ограничивалась 2 неделями, всем больным было сделано лишь по одной ко-инъекции. Наблюдалась значительная редукция психопатологических расстройств, что нашло отражение в снижении баллов оценочных шкал через 1 и 2 недели после ко-инъекции, т.е. шла речь о непрерывном 2-х недельном терапевтическом воздействии на психоз. Протокол второго исследования (участвовало 10 больных шизофренией) был более сложным, допускалось применение дополнительных инъекций Клопиксола Акуфаз (по 50 - 150 мг) на 3 или 7 день после ко-инъекции, через 14 и 28 дней после ко-инъекции делались повторные инъекции Клопиксола Депо (200 - 350 мг). Выраженное улучшение состояния регистрировалось уже на 3 день после начала лечения (25% снижение общего балла по BPRS, р < 0. 001). В дальнейшем состояние продолжало улучшаться, к концу 4 недели редукция общего балла по BPRS составила более 50%. Значительный интерес представляют данные о побочном действии такого нейролептического лечения. Авторы работы пришли к заключению, что в целом побочные эффекты были достаточно редкими, их выраженность, как правило, не была значительной. У одного из больных на второй день после ко-инъекции наблюдались острые дистонические реакции, которые потребовали парентерального назначения антипаркинсонических средств. Еще в одном случае отмечались: дистония, ригидность, гипокинезия, ортостатическое головокружение. У одного из больных на 14 день после начала лечения развилось умеренное ортостатическое головокружение. На фоне использования корректоров побочные эффекты исчезали полностью, ни в одном из случаев они не приводили к отмене терапии Клопиксолом. После проведенных исследований метод лечения психозов ко-инъекцией стал рутинно использоваться в ряде зарубежных психиатрических клиник.

Заключение

Анализ данного обзора литературы, посвященного опыту применения различных лекарственных форм зуклопентиксола, позволяет сделать следующие основные выводы:

1. Наличие широкого спектра лекарственных форм зуклопентиксола обеспечивает оптимальный подход к терапии различных форм психических расстройств на различных стадиях болезни.
2. Зуклопентиксол, особенно в форме Клопиксола Акуфаз, эффективно купирует острые психозы, включая маниакальные состояния и обострения хронических психозов, обладает высокой терапевтической активностью в отношении наиболее тяжелых психотических расстройств, таких как бред, галлюцинации, расстройства мышления, психомоторное возбуждение, агрессивность и др.
3. Высокий терапевтический эффект зуклопентиксола сочетается с безопасностью его применения, связанной с низкой частотой и небольшой выраженностью побочных явлений.
4. Применение Клопиксола Акуфаз и ко-инъекций Клопиксола Акуфаз и Клопиксола Депо, по сути, является новым подходом к лечению острых психозов.
5. Возможность относительно редкого назначения Клопиксола Акуфаз (1 раз в 2-3 дня) обеспечивает более гуманное и комфортное лечение острых психозов, снижает риск развития конфликтов больного с медперсоналом.
6. Наличие разнообразных лекарственных форм зуклопентиксола дает возможность проведения монотерапии - от применения Клопиксола Акуфаз в остром периоде болезни, до продолжения лечения больного на стадии реконвалесценции, а затем и поддерживающей терапии таблетками или депо-инъекциями Клопиксола, содержащими ту же действующую субстанцию (зуклопентиксол). Монотерапия на всем протяжении заболевания обеспечивает лучший терапевтический эффект при минимуме нежелательных явлений.