Лечение эпилепсии и качество жизни больных: применение Депакина и Депакина-хроно

А.Л. Максутова

Московский НИИ психиатрии Минздрава РФ

URL

"... тут меня посетило несчастье, совсем неожиданно случился со мной припадок эпилепсии, испугавший до смерти жену, а меня - исполнивший грусти и уныния. Доктор ... вопреки всем прежним отзывам, сказал мне, что у меня настоящая падучая и что я в один из этих припадков должен ожидать, что задохнусь от горловой спазмы и умру не иначе, как от этого …
   Если б я наверное знал, что у меня настоящая падучая, я бы не женился”.
    (Из письма Ф.М. Достоевского брату 9 марта 1858 г.)

   По данным популяционных исследований эпилепсии, удельный вес больных с психиатрическими проблемами составляет около 27%, а в структуре других форм психических заболеваний психозы, непсихотические и личностные расстройства в связи с эпилепсией достигают 9 %.
   Согласно статистическим данным психиатрических учреждений, отмечаемое в последние годы увеличение показателей болезненности на 6,2 % в 1999 г. по сравнению с 1998 г. и еще больший рост показателей заболеваемости (на 12,1 % в сравниваемые периоды) свидетельствуют о негативной их динамике.
   Близкие тенденции выявляются и в отношении популяции неврологических больных с диагнозом эпилепсия.
   За последние 15 лет удвоилось число больных эпилепсией, испытывающих различные проблемы поведения. В этой связи высоким остается число лиц, утративших трудоспособность или имеющих существенные ее ограничения (рис. 1, 2).
   Т.е. анализ за 9 лет выявил рост как показателей болезненности, так и заболеваемости.
   Нужно подчеркнуть, что при терапевтически резистентной эпилепсии нередко поведенческие и нейропсихологические проблемы, отражающиеся на социальном статусе больных, превышают отрицательные последствия собственно припадков. Не случайно во многих работах подчеркивается, что социальная изоляция, ограничения в профессиональной деятельности, семейные и бытовые проблемы усиливают риск депрессии, реактивных состояний и других нарушений психики.
Рис. 1. Болезненность эпилепсией в России по данным психиатрических учреждений

Рис. 2. Заболеваемость эпилепсией в России по данным психиатрических учреждений

 

Таблица 1. Характеристика обследованных больных

Формы эпилепсии
Симптоматическая	II Симптоматическая
фокальная (n=25,5%)	генерализованная (n=57,3%)
- с простыми	- с генерализованными
парциальными (n=5,4%)	судорожными (n=41,4%)
- с простыми парциальными со вторичной генерализацией (n=4%)	- с генерализованными бессудорожными (n=15,9%)
-со сложными парциальными (n=7,4%)
- со сложными парциальными со вторичной генерализацией (n=8,7%)
III Полиморфные припадки (n=17,2%)

Таблица 2. Характеристика больных по длительности болезни

Длительность болезни, годы	Число больных
	абс.	%
От 0 до 1	11	6,2
От 2 до 5	26	14,6
От 6 до 10	40	22,5
От 11 до 15	29	16,3
От 16 до 20	40	22,5
Свыше 20	32	17,9
Всего ...	178	100

Таблица 3. Структура коморбидных психических расстройств у больных эпилепсией (n=111)

Клинический синдром коморбидных психических расстройств(код МКБ-10 F06.7-F06.30 и F07)	Число больных
	абс.	%
Когнитивное расстройство	52	46,8
Эмоционально-лабильное расстройство	18	16,2
Депрессивное расстройство	16	14,4
Тревожное расстройство	11	9,9
Личностное расстройство	9	8,2
Галлюцинаторно-бредовое расстройство	4	3,6
Маниакальное (гипоманиакальное) расстройство	1	0,9
Всего ...	111	100

Таблица 4. Эффективность применения депакина-хроно у пациентов эпилептологического стационара (n=149)

Способ применения	Всего		Редукция на 100-75%		Редукция на 50%		Всего положительных эффектов		Редукция на 25% и менее		Отсутствие эффекта		Отрицательный эффект		Всего негативных эффектов
	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Монотерапия	45	30,2	32	72	9	18	41	90	3	7	1	3	-		4	10
Битерапия	60	40,2	33	57	17	29	50	86	6	8	2	3	2	3	10	14
Политерапия	44	29,6	16	36,4	16	36,4	32	72,8	5	11,4	2	2,3	4	6,8	11	20,5
Итого …	149	100	81	54,36	42	28,19	123	82,55	14	9,3	5	3,3	6	4	25	17,45

Таблица 5. Распределение больных (n=111) по динамике коморбидных психопатологических расстройств в процессе терапии эпилепсии депакином

Синдром	Выраженность синдрома до терапии				Выраженность синдрома к концу 4-й недели терапии
	+++	++	+	-	+++	++	+	-	всего
Когнитивное расстройство	12	14	10	0	8	16	12	0	36
Эмоционально-лабильное расстройство	8	2	1	0	2	1	2	6	11
Депрессивное расстройство	7	2	1	0	0	4	3	3	10
Тревожное расстройство	2	2	2	0	0	1	1	4	6
Личностное расстройство	3	1	1	0	2	1	2	0	5
Галлюцинаторно-бредовое расстройство	1	2	0	0	0	1	2	0	3
Маниакальное (гипоманиакальное) расстройство	1	1	0	0	0	0	0	2	2
Сочетание 2 синдромов	23	10	5	0	18	4	6	10	38
Всего ...	57	34	20	0	30	28	28	25	111

Таблица 6. Соотношение удельного веса разных форм депакина

в терапевтической схеме 21 больного эпилептологического стационара

Форма депакина	Монотерапия		Битерапия		Всего
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Депакин-хроно	6	75	13	100	19	90,4
Депакин-энтерик	2	25	0	0	2	9,6
Итого …	8	100	13	100	21	100

Таблица 7. Соотношение объемов применения депакина и других антиконвульсантов при лечении больных эпилептологического

стационара (данные за 1999 г.)

Препарат	Монотерапия		Битерапия		Всего
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Депакин	29	48,3	33	23,57	62	31
Финлепсин	24	40	78	55,71	102	51
Другие АЭП	7	11,6	29	21,72	36	18
Итого …	60	100	140	100	200	100

Таблица 8. Характеристика больных по социальному статусу

(катамнез)

Социальный статус	Больные до лечения		Через 8-12 мес терапии депакином
	абс.	%	абс.	%
Работающие пациенты	32	17,9	42	23,5
Работающие со снижением квалификации	14	7,9	12	6,7
Работающие с повышением квалификации	-		2	1,1
Учащиеся и студенты	34	19,2	37	20,9
Инвалиды III группы	9	5	9	5
Инвалиды II группы	44	24,7	44	24,7
Инвалиды I группы	6	3,4	6	3,4
Инвалиды детства	1	0,6	1	0,6
Не работающие по другим причинам	38	21,3	25	14,1
Всего …	178	100	178	100

Депакин-хроно - ретардная форма вальпроата натрия, обеспечивающая стабильную концентрацию препарата в крови

   В этой связи в последние годы все большее внимание придается не только противосудорожному эффекту антиконвульсантов, но и их влиянию на качество жизни больных эпилепсией.
   Среди сравнительно новых антиконвульсантов, получивших в последние годы широкое распространение, особое место занимают препараты вальпроевой кислоты и наиболее известный их представитель депакин, производимый фармацевтической компанией "Санофи Синтелабо".
   Вальпроат натрия используется в эпилептологии с конца 60-х годов, когда были открыты его противосудорожные свойства (Вертран, 1961). Первое сообщение о клиническом применении депакина принадлежит Д.Каразо, 1964. Наиболее активное его использование наблюдается примерно с 1978 г.
   В основе противосудорожного действия депакина лежат механизмы торможения ГАМК-аминоферазы, осуществляющей инактивацию ГАМК.
   В результате ее накопления в ЦНС наступают эффекты торможения, в том числе при генерализации эпилептической активности. Кроме того, противосудорожное действие вальпроатов может реализоваться за счет снижения тока кальция через каналы, путем увеличения порога потенциалов действия и предотвращения избыточной деполяризации.
   Касаясь клинических эффектов, необходимо подчеркнуть, что если вскоре после внедрения депакина в практику он рассматривался как препарат первой очереди выбора при лечении генерализованной эпилепсии, то в дальнейшем была доказана его высокая эффективность и при парциальных пароксизмах, в том числе со вторичной генерализацией.
   Следует заметить, что сам термин "антиконвульсант первой очереди выбора" по настоящее время обозначен недостаточно четко. Так, в англо-американской литературе к этим препаратам относят вальпроат натрия, карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал, а в немецкой литературе антиконвульсанты первой очереди выбора ограничиваются лишь вальпроатами и карбамазепином (Schmidt, 1993). Это свидетельствует о том, что определение первоочередности антиконвульсантов в значительной мере связано со сложившимися в разных странах предпочтениями, а также имеющимся опытом.
   Между тем при всем единодушии в отношении наиболее высоких результатов применения депакина при генерализованной эпилепсии и некоторых формах парциальных припадков имеются разногласия при оценке отдаленных результатов его применения, особенно как средства поддерживающей терапии.
   Не всегда наряду с собственно противосудорожным действием оцениваются эффекты депакина на сопутствующие нарушения поведения, эмоциональные расстройства и на состояние когнитивных функций. Лишь в единичных публикациях указывается на наличие его нормотимического действия при эпилепсии.
   Мы провели анализ эффективности разных форм депакина (депакин-энтерик, депакин-хроно) при лечении больных эпилепсией (контингент специализированного стационара).
   Всего обследовано 178 больных из числа госпитализированных в клинику в 1999-2000 гг., что составляет 29,7% всей популяции больных за указанный период.
   При включении больных в исследование использовали диагностические критерии эпилепсии и эпилептических припадков согласно Международной классификации эпилепсий 1989 г.
   Среди обследованного контингента пациенты, у которых не отмечалось каких-либо нарушений со стороны психики, составили 34,2%. Значительная часть больных (65,8%) наряду с клиническими показаниями для госпитализации, связанными с учащением эпилептических припадков, включая серийные и статусные формы, нуждалась в коррекции тех или иных аффективных расстройств, а также поведенческих и личностных отклонений.
   Квалификацию психического статуса проводили с учетом диагностических критериев МКБ-10 (адаптированный вариант для применения в России).
   Как следует из табл. 1, подавляющее большинство составили пациенты с генерализованной эпилепсией (57,3%), фокальной - 25,5%, больные с полиморфными припадками - 17,7%.
   Средний возраст обследованных пациентов составил 28,4 года.
   Как видно из табл. 2, преобладали больные, у которых длительность болезни превышала 10 лет и более (101 человек), что свидетельствует о неблагоприятном характере течения анализируемых форм болезни.
   Различные формы аффективных нарушений после когнитивных расстройств занимают значительный удельный вес (31,4%), наименьший (4%) составили собственно психотические синдромы. Отдельные нарушения высших корковых функций в виде ослабления памяти, внимания и снижения интеллекта составили 46,8% (табл. 3).
   Методика исследования включала: неврологическое, клинико-психопатологическое, нейропсихологическое исследования, методы интроскопии мозга (КТ, МРТ) и нейрофизиологическое обследование (ЭЭГ, ЭХО, РЭГ, УЗДГ и др.) Для оценки эффективности в динамике у группы больных применяли психологическое тестирование, в том числе:
   - методику оценки субъективного контроля;
   - психодиагностическую шкалу для оценки уровня социальной фрустрированности;
   - томский опросник ригидности и опросник-интервью.
   Депакин назначали в виде моно-, би- и политерапии в стартовой дозе 300-600 мг/сут с постепенным наращиванием до средних терапевтических (1000-1500 мг/сут) доз. Оценку эффективности проводили с 8-10-го дня терапии. Применяли методики оценки полного купирования или редукции припадков по общему принципу (на 100-75-50%), применительно же к психопатологическим синдромам изменение проходили в условных баллах, по степени их выраженности (от 3 до 0 баллов).
   Как следует из табл. 4, общее число положительных результатов составило 82,5 %. При этом у лиц, получающих депакин в виде монотерапии, результаты были более высокими (p<0,05).
   При политерапии редукция судорожного синдрома была существенно ниже.
   Общее же число негативных результатов составило 17,45%, включая как отсутствие эффекта, так и ухудшение состояния больных в связи с побочными явлениями. Среди последних наблюдались тошнота, реже рвота, головокружение, тремор, выпадение волос и колебания массы тела. Указанные явления были купированы в процессе снижения доз препарата. У 4 % больных была произведена отмена депакина.
   Наряду с эффективностью депакина в отношении собственно эпилептических феноменов мы оценивали и динамику коморбидных психопатологических расстройств.
   Как видно из табл. 5, до применения депакина и к концу 4-й недели терапии наиболее резистентными оказались когнитивное и личностное расстройство, хотя имело место у части больных некоторое их послабление.
   В то же время наиболее заметна редукция тяжести расстройств у больных с эмоционально лабильными, тревожными, депрессивными и гипоманиакальными синдромами.
   Более низкие результаты имели место у больных с сочетанными расстройствами, хотя послабление отдельных феноменов и в этой группе также имело место.
   Поскольку в литературе мы не встретили исследований по оценке эффективности разных форм депакина (-энтерик и -хроно) в однородной популяции больных, был проведен анализ среднемесячных данных, с учетом моно- и битерапии указанными субстанциями депакина. В группу вошли только респондеры.
   Как видно из табл. 6, преобладают пациенты, получавшие депакин-хроно в условиях монотерапии по сравнению с депакином-энтериком. В условиях битерапии по существу форма энтерик не применялась, что указывает на ряд преимуществ ретардированного депакина в условиях комбинации с другим антиконвульсантом.
   С целью сравнительного анализа удельного веса депакина среди других антиконвульсантов, традиционно применяющихся в эпилептостационаре, был проведен анализ 200 невыборочных случаев из числа госпитализированных в клинику в 1999 г.
   Как видно из табл. 7, среди пациентов, находящихся на монотерапии, депакин занимает первое место, в то время как при битерапии лидирует финлепсин.
   С учетом выявленных нормотимических эффектов депакина мы провели анализ динамики социального статуса больных, получавших депакин через 8-12 мес (табл. 8).
   При всей условности роли всех других факторов, влияющих на социальный статус и его динамику, на фоне терапии депакином вырос процент работающих пациентов (с 17,9 до 23,5%), а также уменьшилось число неработающих больных с 21,3 до 14,1%.   
   Выводы:
   1. По данным сравнительного невыборочного изучения пациентов Эпилептологического центра Московского НИИ психиатрии Минздрава РФ, установлено, что в течение 1998-1999-2000 гг. отмечается устойчивая тенденция к расширению объемов применения в качестве одного из базовых средств депакина как в популяции стационарного, так и амбулаторного контингентов больных.
   2. По результатам терапии препарат оказался высокоэффективным (82,5%) у больных как с генерализованной, так и парциальной эпилепсией.
   3. Наряду с собственно противоэпилептическим действием при применении депакина наблюдался отчетливый нормотимический эффект с редукцией коморбидных аффективных и некоторых других расстройств (личностных, поведенческих).
   4. Выявлены преимущества монотерапии по сравнению с би- и политерапией депакином, а также большая его безопасность при применении медленно растворимой формы (депакин-хроно).
   5. Введение в терапевтическую схему депакина способствует преодолению терапевтической резистентности у длительно болеющих. Выраженное противоэпилептическое и нормотимическое действие депакина позволяет оценить указанный препарат в качестве средства, улучшающего качество жизни больных эпилепсией.   
   Литература:
   1. Bergamini L., Mutani R., P.M.Furlan et al. Le depakine dans le traitement de l'epilepsie essentiale on idiopathique // Arch. Suisses Neurol., Neurochir., Psychiat. Vol. 106 (1970) 1-7
   2. BlankenhornV. Indikationen der Antiepileptika // Farmacotherapie der Epilepsier, Schattauer, Stuttgart - New York 1996, 4-10
   3. Blank R. Verhalten und Zeistungstahugkeit unter Valproinsaure // Valproinsaure, Springer, Berlin - Heidelberg - New York (1992) 184-194
   4. Голодец Р.Г. Эпилепсия и психотические состояния // V11 Всероссийский съезд психиатров (1990) 2, 12-14
   5. Maykovsky J. Interactions between new and old generations of antiepileptic drugs // Epileptologia, 2 (Suppl.1), 1994, 33-42
   6. Neher K.-D., W.Froscher. Psychiatric side effects of antiepileptic drugs // Epileptologia, 3 (1995), 219-228
   7. Вольф М.Ш. // Эпилепсия, М., 1991, с. 81-85
   8. П. Вольф // Ж. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, 1993, 93, № 1, 36-38
   9. Гелидзе Т.Ш., Лайтадзе Н.Ш. // Современные принципы медикаментозного лечения эпилепсии, Тбилиси, 1984
   10. Громов С.А., Федотенкова Т.Н., Акименко М.А. // Медикаментозное и нелекарственное лечение больных эпилепсией (методическое письмо) Санкт-Петербург, 1984
   11. Гусель В.А. // Первый Российский национальный конгресс "Человек и лекарство" М., 1992, 351-352
   12. Белов В.Г., Казаковцев Б.А. Психозы и слабоумие при эпилепсии // Ж. невр. и психиатрии, 1987, 6, 817-822
   13. Карлов В.А. Эпилепсия, М., 1990
   14. Максутова А., Фрешер В. Психофармакотерапия эпилепсии // "Blackwell" -Берлин, 1998
   15. Wolf P. Therapie der Epilepsien // Dtsch. med Wschr. 112/25 (1987), 1012-1014
   16. Максутова А.Л., Музыченко А.П., Прокудин В.П. Производные вальпроевой кислоты в клинической практике // Ж. Социальная и клиническая психиатрия, 1994, 3, 129-133
   17. Крыжановский Г.Н., Карпова М.Н., Абрамова Е.Н. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1992, № 10, с. 369-372
   18. Devinsky O., Kiffin J., Penry // Epilepsia, 34 (S. 4), 1993, 4-9
   19. Frosher W., Vassella F. Die Epilepsien // Die Jruyter, Berlin - New York, 1993
   20. Эди М.Н., Тайрер Дж. Х. // Противосудорожная терапия, М., 1983, с. 301-317
   21. Blank R/ Anticonvulsiva und ihre Psychinen Wirkungen // Fortschr. Neurol. Psych., 58 (1990), 19-32
   22. Froscher W., Schulz H.-U., Jugler R. Epilepsie -Therapie mit Valproinsaure Korrelation von Nebenwirkungen und Valproinsaure - Serumspiegee // Fortsch. Med. 97 (1997), 1464-1466
   23. Пэрре М.Д. Депакин-хроно // Доклад на Всероссийской конференции по биологической терапии психозов, Москва, 1991
   24. Голланд В.Б., Казаковцев Б.А., Максутова А.Л. Переход на МКБ-10 и динамика показателей распространенности эпилепсии в России // 13 Съезд психиатров России, М., 2000, стр. 12.