ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ В ОНКОЛОГИИ

З.Г. Кадагидзе

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

источник RosOncoWeb.Ru

Взаимодействие организма и опухоли, растущей вопреки имеющемуся иммунному ответу на нее, является одной из проблем современной иммунологии опухолей. Значение иммунного ответа на развитие опухоли хорошо известно из классической экспериментальной иммунологии опухолей и исследованиям по "иммунологическому надзору" (термин, предложенный Бернетом и сейчас включающий в себя значительно более широкое понятие), а также из современных исследований по механизму естественной противоопухолевой резистентности.

Концепция о роли иммунных механизмов в развитии злокачественных новообразований была выдвинута в 1909 г. Эрлихом, а затем расширена многими исследователями. Еще в 1929 г. А.А. Богомолец высказал предположение о том, что развитие злокачественного процесса протекает на фоне развившейся по различным причинам иммунодепрессии. Исследования последних лет подтвердили существенное значение фактора иммунодепрессии в развитии опухолей.

Для объяснения возможного механизма роста в организме антигенной опухоли были разработаны несколько классификаций причин нарушения иммунологического ответа на развивающуюся опухоль. На наш взгляд, наиболее полно отражала возможные отклонения иммунологического надзора классификация, предложенная Клейном (Klein, 1975г.):

1) недостаточность распознавания ассоциированных с опухолью специфических антигенов;
2) иммунологическая толерантность;
3) ускользание опухоли от иммунного ответа;
4) иммунологический дефицит хозяина;
5) неправильное функционирование эффекторных механизмов иммунного ответа.
В 1970-1980 гг. большое внимание уделялось исследованию иммунологической реактивности организма и изучению взаимосвязи уровня иммунного ответа с клиническим течением и прогнозом заболевания. Полученные в этот период исследования показали, что рост большинства злокачественных новообразований сопровождается изменениями показателей различных звеньев иммунного ответа. Для определения характера и интенсивности повреждения иммунной системы в настоящее время используется панель моноклональных антител (МКА) к дифференцировочным антигенам иммунокомпетентных клеток и ряд тестов, определяющих их функциональную активность. Довольно долго основными изменениями, которым придавалось приоритетное значение, считались нарушения в соотношении иммунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов, уменьшение количества и снижение функциональной активности естественных киллеров.

В последнее время в оценке иммунного статуса онкологических больных особое внимание уделяется общелейкоцитарным и активационным антигенам. Среди общелейкоцитарных антигенов представляет интерес антиген CD50 (ICAM-3) иммуноглобулинового суперсемейства, который экспрессируется на покоящихся гемопоэтических клетках, В-лимфоцитах, а на Т-лимфоцитах его экспрессия повышается по мере их созревания и достигает максимума на Т-клетках памяти. Взаимодействие CD50 и LFA-1 является строго необходимым вторичным сигналом в активации Т-лимфоцитов и требует одновременной активации фосфотирозин фосфатазы CD45 и фосфотирозинкиназ. Снижение экспрессии CD50 приводит к нарушению адгезии клеток и миграции В-лимфоцитов в лимфатические узлы.

Анализ 2-летней выживаемости у 80 больных раком желудка выявил положительную корреляцию между уровнем экспрессии CD50 и прогнозом заболевания: больные, у которых экспрессия CD50 сохранялась на высоком уровне, имели более благоприятное течение болезни, чем те, у которых уровень экспрессии был низким или снижался в процессе лечения. Разница была статистически значимой.

Другим важным прогностическим показателем оказалась экспрессия антигена CD95 (Fas/APO-1). Этот антиген, опосредующий апоптоз, был независимо открыт в двух лабораториях с помощью МКА anti-Fas и anti-APO-1, которые вызывали апоптоз в некоторых человеческих клетках. Антиген CD95 является членом суперсемейства фактора некроза опухоли, в которое также входят фактор роста нервов и антигены CD27, CD40. Сам антиген CD95 является рецептором для Fas-лиганда, который входит в суперсемейство лигандов. Он экспрессируется на кортикальных тимоцитах, различных лимфобластоидных клеточных линиях, активированных Т- и В-клетках.

Анализ прогностической значимости Fas антигена на бластных клетках костного мозга проведен у детей с ОЛЛ, наблюдавшихся с 1987 г. Оказалось, что в зависимости от экспрессии CD95 они четко разделяются на две подгруппы: CD95+ и CD95-. При этом следует отметить, что CD95 антиген наиболее часто экспрессируется при пре-пре-В ОЛЛ, который можно охарактеризовать как прогностически более благоприятный. В CD95+ группе медиана 10-летней общей выживаемости составила 118,5 мес., а в CD95- группе - 24 мес. Таким образом экспрессия CD95 на мембране бластных клеток является прогностически благоприятным признаком, увеличивающим как безрецидивную, так и общую выживаемость, в то время как отсутствие CD95 антигена на поверхности бластов позволяет говорить о плохом прогнозе в развитии болезни. Аналогичные данные были получены и у больных с миелодиспластическим синдромом и некоторыми солидными опухолями.

Несмотря на все данные об изменениях иммунологических параметров у онкологических больных, одним из основных обсуждаемых вопросов является правильная интерпретация наблюдаемых сдвигов. Известно, что "отклонение от средней величины может свидетельствовать о нормальной реакции иммунной системы на возмущающее воздействие, т.е. о нормальной функции" (Петров Р.В.). В связи с этим особое внимание следует уделять динамике исследуемых показателей иммунной системы, учитывая как количество иммунокомпетентных клеток, так и их функциональную активность. Сохранение или усиление отрицательной динамики иммунологических показателей указывает на необходимость воздействия на них с целью восстановления функциональной активности.

Современная иммунотерапия включает в себя несколько направлений, где используются:

1) иммуномодуляторы;
2) моноклональные антитела и препараты на их основе;
3) противораковые вакцины.
Активное использование иммуномодуляторов началось в 70-х гг. ХХ века, когда было показано, что использование ряда различных препаратов способствовало восстановлению иммунологических показателей. Клинические исследования, проведенные за последние 5 лет, выявили как положительные, так и отрицательные стороны этого вида лечения: наряду с данными об эффективности некоторых иммуномодуляторов было показано, что неадекватное применение препаратов способствовало ускорению опухолевого роста и гибели больного. В настоящее время неограниченность рекламных кампаний привела к использованию в клиниках препаратов, не обладающих иммуномодулирующими свойствами, не прошедших соответствующих клинических испытаний и разрешенных к медицинскому использованию, что особенно опасно при наличии опухолевого процесса.

В соответствии с существующими классификациями (Ярилин А.А., Пинегин Б.В.) выделяются следующие группы иммуномодуляторов:

1) препараты микробного происхождения (нуклеинат натрия, рибомунил, имудон и др.);
2) пептидные препараты (Т-активин, миелопид, тимоген и др.);
3) цитокины и препараты на их основе (интерфероны, интерлейкины);
4) синтетические препараты (полиоксидоний, ликопид и др.);
5) препараты на основе природных факторов (препараты иммуноглобулинов, экстракты растений).
В настоящее время свыше 40 препаратов, обладающих иммуномодулирующими свойствами, разрешены к применению в России; это в основном цитокины, препараты тимуса и синтетические препараты. Большинство иммуномодуляторов обладает хорошо изученным механизмом действия с преимущественным влиянием на то или иное звено иммунной системы, хотя, в зависимости от различных условий, препарат может оказывать влияние и на другие ее компоненты. Все это указывает на необходимость предварительной оценки параметров иммунной системы в каждом конкретном случае с последующим назначением соответствующего препарата. В последние годы проведено большое количество исследований по использованию иммуномодуляторов для коррекции иммунологических показателей у больных, получающих химиотерапию. Оказалось, что применение этих препаратов способствует уменьшению токсичности химиопрепаратов, сокращению сроков восстановления лейкоцитов, снижению заболеваемости от вирусных инфекций, а в ряде случаев - увеличению продолжительности ремиссии.

Особое место среди исследуемых препаратов занимают цитокины; исследования последних лет показали эффективность их использования при некоторых злокачественных новообразованиях, в частности, при раке почки и злокачественной меланоме, а также волосатоклеточном и хроническом миелоцитарном лейкозах. В РОНЦ РАМН проведено лечение 119 больных метастатическим раком почки с помощью роферона А (HuIFNa-2b) как в режиме монотерапии, так и в сочетании с 5-фторурацилом. Получены 12 полных и 17 частичных ремиссий; стабилизация болезни сроком 6 месяцев и более достигнута у 30 больных (25,2%). Иммунологические исследования показали, что для оценки клинического эффекта интерферона большее значение имеет исходное состояние иммунологического статуса по сравнению с его динамикой в процессе лечения. Проводимые в настоящее время исследования позволяют предположить, что в основе механизма противоопухолевого действия интерферона лежит его влияние на процессы апоптоза. Полученные данные позволят разработать более эффективные схемы последовательного применения цитокинов и их комбинаций с противоопухолевыми препаратами.

Исходя их вышеизложенного понятно, что самым сложным вопросом при исследовании эффективности применения иммуномодуляторов является правильная оценка целесообразности назначения иммунокоррегирующего лечения и его эффективности. Совершенно ясно, что прогрессирующая опухоль вызывает серьезные изменения в иммунном ответе, с которыми самостоятельно иммунная система не справляется и включение иммуномодуляторов в комплекс лечения онкологических больных является оправданным. В то же время целесообразность иммунореабилитационных мероприятий, т.е. профилактика рецидивов и метастазов у онкологических больных требует четких обоснований:

а) у больного должны быть выявлены стойкие нарушения функционирования различных звеньев иммунной системы;
б) коррекция нарушений иммунитета должна проводиться с использованием препаратов, механизм действия которых хорошо изучен и направлен на стимуляцию именно подавленного звена иммунной системы;
в) лечение необходимо проводить под строгим иммунологическим контролем.