Значение химиотерапии и последующей консолидации у больных семиномой II -IV стадии

Г.М.Мид

Royal South Hants Hospital, Southampton, UK

источник RosOncoWeb.Ru

1. Стадии IIA и B.

"Чистые" семиномы составляют примерно 50% всех герминогенных опухолей. Отдаленные метастазы при семиноме встречаются значительно, реже, чем при несеминомных опухолях. В большинстве работ частота стадии II A (размеры метастазов в забрюшинные лимфоузлы менее 2 см) и B (2-5 см) составляет 10-15%, стадия II C (более 5 см) встречается у 10-15% пациентов.

Семинома - опухоль, высокочувствительная к химиотерапии и лучевой терапии. В "доплатиновую" эру больным II стадии проводилось облучение забрюшинных лимфоузлов независимо от размеров метастазов с одновременным профилактическим облучением средостения. Даже после сообщения об успешном применении алкилирующих препаратов в России лучевая терапия еще долго оставалась самым популярным методом лечения этого заболевания.

Ранее опубликованные работы по лечению семиномы II стадии не использовали компьютерную томографию для определения размеров и локализации метастазов в забрюшинном пространстве. В недавно опубликованном исследовании (Ward et al, 1998) больным семиномой II А,В или С стадий после КТ брюшной полости проводили облучение только забрюшинных лимфоузлов ниже диафрагмы. Суммарные дозы облучения варьировали от 25 до 40 Гр. Результаты лечения представлены в таблице.

Стадия	Число больных	Частота рецидивов
IIA	40	10%
IIB	24	12.5%
IIC	14	50%
IIC (химиотерапия)	10	0%

Авторы рекомендуют проведение лучевой терапии только больным II A и В стадиями и химиотерапию при размерах метастазов в забрюшинные лимфоузлы более 5 см. В опубликованной недавно работе Yao et al (1994) использовал проведение лучевой терапии и химиотерапии карбоплатином у больных семиномой II стадии и достиг хороших результатов: ни у одного из 21 больного не отмечено прогрессирования заболевания.

2. Лечение распространенной семиномы.

Введение

10%-15% больных семиномой имеют распространенный процесс (стадия IIC или выше) или у них зафиксирован рецидив после ранее проведенной лучевой терапии. Таким больным необходимо проведение химиотерапии. Существует несколько важных клинических отличий семиномы от несеминомы:

1) Согласно результатам анализа IGCCC, 90% больных семиномой можно отнести к группе хорошего прогноза, 10% - к группе умеренного прогноза. Больных с плохим прогнозом среди "чистых" семином не выявлено.

2) При семиноме наиболее часто отмечается метастазирование в забрюшинные лимфоузлы. После окончания химиотерапии у больных семиномой часто определяются остаточные образования в забрюшинном пространстве, которые, в отличие от несеминомы, не рекомендуется удалять хирургически, да и сделать это технически очень трудно.

3) У больных с семиномой при появлении отдаленных метастазов в отдельных случаях биопсия подтверждает наличие несеминомного компонента. Поэтому следует выполнять биопсию у больных с прогрессированием семиномы для того, чтобы исключить наличие несеминомной опухоли.

4) Средний возраст больных с семиномой больше, чем с несеминомой (37 и 27 лет соответственно). Это может обусловить более выраженную токсичность при проведении химиотерапии, особенно легочную блеомициновую токсичность и цисплатиновую нефро- и нейротоксичность. Это потребовало поиска новых химиотерапевтических подходов.

Химиотерапия распространенной семиномы.

a) Карбоплатин

Карбоплатин малотоксичный и высокоэффективный препарат для лечения семиномы. Это подтверждают результаты двух исследований, проведенных в Великобритании (Royal Marsden) и Германии (Horwich et al 1992, Schmoll et al 1993).

	Royal Marsden	Германия
Число больных	70	42
Доза карбоплатина	400 мг/м2 х 28 дней	400 мг/м2 х 21-28 дней
2-3 летняя безрецидивная выживаемость	77%	71%
Общая выживаемость	91%	93%
Число умерших	6	2

Таким образом, карбоплатин в этой дозе и режиме введения является высокоэффективным и хорошо переносимым методом лечения распространенной семиномы, заслуживающем оценки в рандомизированных исследованиях.

b) Комбинированная химиотерапия.

Существует несколько режимов химиотерапии больных с семиномой, показавших свою эффективность в рамках исследований II фазы или при ретроспективном анализе. Математическая обработка результатов этих исследований затруднена в связи с различными критериями включения больных и числом пациентов, получивших ранее облучение. 5-летняя выживаемость в большинстве исследований составляет 90%.

Примерами подобных исследований являются изучение комбинаций циклофосфамида и цисплатина (Logothetics et al 1987) кабоплатина и ифосфамида (Amato et al 1995), цисплатина, винкристина и ифосфамида (Fossa et al 1995), VAB-6 и цисплатина и циклофосфамида (Tjulandin et al 1991) и VAB-6, цисплатина, карбоплатина или карбоплатина и этопозида(Mencel et al 1994).

Рандомизированные исследования при распространенной семиноме.

a) Цисплатин/этопозид и карбоплатин/этопозид (Bajorin et al 1993)

В этом рандомизированном исследовании проведено сравнение эффективности комбинаций цисплатин/этопозид(EP) и карбоплатин/этопозид (EC). Этопозид вводили в курсовой дозе 500 мг/м² и карбоплатин в дозе 500 мг/м². EP проводили каждые 3 недели, EC каждые 4 недели. В исследование было включено 25% больных с метастатической семиномой, остальные больные имели несеминомные опухоли с хорошим прогнозом. Отдельный анализ больных семиномой не был сделан, однако сообщено, что безрецидивная выживаемость для EP составила 87%, а для EC - 81%, что связано с более высокой частотой рецидива после EC (0% и 13%). Данные о выживаемости больных не приводятся.

б) Карбоплатин и цисплатин/этопозид: исследование MRC (Horwich et al 1996)

В 1990 MRC инициировал рандомизированное исследование по сравнению карбоплатина (400 мг/м² каждые 3 недели) и комбинации цисплатина в дозе 100 мг/м² и этопозида в дозе 120 мг/м² 1-3 дни каждые 3 недели. Планировалось, что в исследование необходимо включить 250 больных, чтобы зафиксировать разницу в 10-15% безрецидивной выживаемости между двумя группами. После включения первых 130 больных стало известно, что комбинация CEB обладает худшей эффективностью по сравнению с BEP при несеминоме, что резко уменьшило число включаемых больных и в конечном итоге привело к досрочному прекращению исследования.

При среднем сроке наблюдения за включенными больными 4,5 г. получены следующие результаты:

Карбоплатин Цисплатин/этопозид Безрецидивная выживаемость 71% 81% Общая выживаемость 84% 89%

Разница в результатах статистически недостоверна, однако это не позволяет сделать вывод о том, что карбоплатин обладает равной эффективностью с цисплатин-содержащими комбинациями при семиноме.

в) Исследование MRC/EORTC 3 BEP и 4 BEP (de Wit et al 1999)

В это исследование было включено 792 больных герминогенными опухолями с хорошим прогнозом, которые получали 3 или 4 курса химиотерапии комбинацией BEP. Не отмечено разницы в результатах лечения между двумя группами, 2-летняя безрецидивная и общая выживаемости составили 90% и 98% соответственно. У 42% больных, включенных в исследование, была "чистая" семинома, и мы с интересом ожидаем анализ результатов лечения этой группы.

Консолидация проведенной химиотерапии.

Как уже указывалось выше, у больных с метастазами семиномы в забрюшинное пространство после окончания химиотерапии часто обнаруживаются остаточные опухоли. Известно, что в 90% случаев эти остаточные образования представляют собой некротические массы. Тем не менее, существовали различные мнения о дальнейшей тактике ведения больных с остаточными после химиотерапии образованиями.

Оперативное лечение

Оперативное удаление остаточных образований трудно технически. В отличие от несеминомы, где очень часто удается радикально удалить остаточные опухолевые образования, при семиноме это удается крайне редко. В первую очередь это связано с выраженным фиброзом окружающих тканей в зоне крупных сосудов. Так, из 55 больных, у которых была предпринята попытка хирургического вмешательства, только в 58% случаев удалось выполнить радикальную резекцию (Herr et al 1997). Ретроспективно было показано, что частота прогрессирования у больных с остаточными образованиями в забрюшинном пространстве коррелирует с их размером (Puc et al 1996). При размерах остаточных образований менее 3 см прогрессирование отмечено у 2 (3%) из 74 больных, при размерах более 3 см у 8 (27%) из 30.

Динамическое наблюдение.

Наиболее частая рекомендация при остаточных опухолевых образованиях - динамическое наблюдение с выполнением КТ органов брюшной полости каждые 3-4 мес. до момента стабилизации размеров. Другие исследователи не смогли подтвердить, что размеры остаточных опухолей определяют частоту рецидива (Horwich et al 1997; Schultz et al 1989). Увеличение размеров остаточных опухолей является показанием для пункции с целью исключить присутствие несеминомных элементов и, в частности, зрелую тератому.

Лучевая терапия

Ранее при остаточных образованиях в забрюшинном пространстве после окончания химиотерапии широко использовали назначение дополнительной лучевой терапии для профилактики рецидива. Однако ретроспективный анализ результатов проведенной лучевой терапии (Duchesne et al) не смог доказать влияния на частоту рецидива, особенно у больных, получавших химиотерапию комбинацией BEP. Поэтому лучевая терапия не может быть рекомендована в этой ситуации.

Заключение

Метастатическая семинома - редкое заболевание, отличающееся высокой чувствительностью к химиотерапии и облучению. Лучевая терапия может быть рекомендована только больным с размерами метастазов в забрюшинном пространстве менее 5 см. В этом случае излечение наступает у 90% больных. При больших размерах метастазов в забрюшинном пространстве проведение лучевой терапии сочетается с высокой частотой рецидивов заболевания. Таким больным, как и больным с более распространенной болезнью, следует рекомендовать проведение химиотерапии. Оптимальной на сегодняшний день комбинацией для лечения диссеминированной семиномы является комбинация цисплатина и этопозида, обладающая умеренной токсичностью и высокой эффективностью. В большинстве исследований при использовании этой комбинации безрецидивная выживаемость составляет 90%. Карбоплатин может быть использован для лечения больных семиномой только в случае противопоказаний к применению цисплатина. Остаточные образования после проведенной химиотерапии следует наблюдать, зарезервировав проведение облучения или химиотерапии второй линии в случае возобновления роста. Поздние рецидивы при семиноме крайне редки. Список литературы.

1. Amato RJ et al European Journal of Cancer 1995 31A 2223-2228

2. Bajorin F et al J Clin Oncol 1993 11 598-606

3. Duchesne GM et al European Journal of Cancer 1997 33 8290835

4. Fossa SD et al British Journal of Cancer 1995 71 619-624

5. Harry W et al Journal of Urology 1997 157 860-862

6. Horwich A et al Proc ASCO 1996 15 668

7. Horwich A et al European Journal of Cancer 27A 1307-1310

8. Horwich A et al Annals of Oncology 8 37-40

9. Logothetis CJ et al Journal of Urology 138 789-794

10. Mencel PJ et al Journal of Clinical Oncology 1994 12 120-126

11. Puc HS et al Journal of Clinical Oncology 1996 14 454-460

12. Schmoll HJ et al Cancer 1993 72 237-243

13. Schultz SM et al Journal of Clinical Oncol 1989 7 1497-1503

14. Tjulandin SA et al Annals of Oncology 1991 2 667-672

15. Warde P et al Journal of Clinical Oncology 1998 16 290-294

16. de Wit et al Proc ASCO 1999 Abstr 1187

17. Yao WQ et al Radiotherapy & Oncology 1994 33 88-90