НЕКОТОРЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ О СОВРЕМЕННОЙ ТЕРАПИИ ОСТРЫХ МИЕЛОБЛАСТНЫХ ЛЕКОЗОВ (ОМЛ)

Е.Н. Паровичникова

ГНЦ РАМН, Москва

источник RosOncoWeb.Ru

1. Программа 7+3 (цитарабин 100 мг/м2 2 раза в день 7 дней, даунорубицин 45 мг/м2 3 дня) не может более рассматриваться как золотой стандарт индукционной химиотерапии ОМЛ, особенно без интенсивной консолидации.

Исследования, оценивающие стандартный 7+3	Частота достиженияПолной ремиссии
CALGB (K. Rai), 19981 [19]	59%*
CALGB (R.J. Mayer) 1994 [17]	64%*
Mногоцентровое США (P. Wiernick), 1992 [26]	59%*
SECSG (W. Vogler), 1992 [28]	58%*
MSKCC (E. Berman), 1991 [2]	58%
SWOG (Weick), 1996 [25]	58%
Россия (В. Савченко), 1995 [21]	58%

* - исследования, в которые включены больные старше 60 лет

Многие большие рандомизированные исследования (табл. 1) демонстрируют сравнительно невысокий процент достижения полных ремиссий при применении программы 7+3, при том, что современные работы в большинстве своем описывают уровень достижения ремиссий около 70-75%.

Существует лишь одно рандомизированное исследование, проведенное в России и сравнивающее эффективность даунорубицина в дозе 45 мг/м2 и 60 мг/м2 в программе 7+3 у больных ОМЛ моложе 60 лет. Постремиссионная терапия у больных в обеих группах была одинаковой. Процент достижения ремиссии 61,8% (45 мг/м2) и 64,6% (60 мг/м2) был идентичным, общая 5-летняя выживаемость составила 24% (45 мг/м2) и 14% (60 мг/м2) (р>0,5).

2. Высокие дозы цитарабина в индукции ремиссии позволяют не столько увеличить процент достижения ремиссии, сколько увеличить безрецидивную выживаемость пациентов (табл. 2).

Исследование	Дизайн	ПР	РЛ	ОВ	БрВ
США, SWOG, 1996, <50, 665 б-ных, [25]	7+3 vs HDAC+3, затем 7+3 N2 или HDAC+3 N1	58% 55%	5% 14%	22% 32%	21% 33%
Австралия, ALSG, 1996 < 60, 301 б-ной, [3]	7+3+7 vs HDAC+3+7 затем 5-2-5 N2, 2 года ПТ	74% 71%	11% 18%	25% 31%	31% 42%
Германия, AMLCG, 1999, <60, 725 б-ных [6]	TAD/TAD vs TAD/HAM затем TAD и 3 года ПТ	65% 71%	18% 14%	30% 32%	29% 35%

Примечание: здесь и далее ПТ - поддерживающая терапия, ПР - полная ремиссия, РЛ- ранняя летальность, ОВ - общая выживаемость (5 лет), БрВ - безрецидивная выживаемость (5 лет); жирным шрифтом выделены статистически отличающиеся показатели (р<0,05)

Следует подчеркнуть, что ряд авторов указывают на большую токсичность программы с высокими дозами цитарабина при том, что радикальных изменений по общей выживаемости пациентов не получено. Наилучшие результаты получены при использовании, помимо высоких доз цитарабина, дополнительного препарата (вепезида) или принципа двойной индукции в сочетании с длительным поддерживающим лечением.

3. Современные исследования по ОМЛ, включающие многокомпонентные программы химиотерапии, опровергают ранее полученные доказательства о преимуществах идарубицина (табл. 3) и митоксантрона (табл. 4) перед даунорубицином в стандартной дозе (45 мг/м2).

	E. Berman [2]	<60 лет	V. Vogler [28]	<>60 лет	P. Wiernick [26]	<>60 лет
	Ида n=60	Дау n=60	Ида n=105	Дау n=113	Ида n=97	Дау n=111
ПР	80%*	58%*	71%*	58%*	67%	58%
ППР	9,5 мес.	8,5 мес.	14 мес.	11 мес.	12,9 мес.*	8,7 мес.*
ПЖ ОВ	19,7 мес.*3 г - 35%	13,3 мес.*3 г - 15%	9,6 мес.3 г - 18%	8,9 мес.3 г - 10%	13 мес.*5 л - 20%	9 мес.*5 л - 10%

<i>* различия статистически значимы</i>

Центр	Дизайн исследования	Полная ремиссия	ПЖ	ППР
Lederle SG(Z. Arlin) [1]	Mito 12 мг/м2 х 3 Ara-c 100 мг/м2 х 7 (c.i.) + 5+2 ?2	63%(62/98)	10,5 мес.	8 мес.
200 больных, 16-80 лет	Dau 45 мг/м2 х 3 Ara-c 100 мг/м2 х 7 (c.i.) + 5+2 ?2	53%(54/102)	7,9 мес.	6,5 мес.

Основным аргументом критики по представленным исследованиям была несопоставимость доз сравниваемых антрациклиновых антибиотиков, то есть доза даунорубицина 45 мг/м2 не является эквивалентной 12 мг/м2 идарубицина и новантрона.

Как уже отмечалось, современные исследования представлены многокомпонентной химиотерапией (кроме цитарабина и антрациклинов, в программы включался этопозид, многим пациентам выполнялась аутологичная или аллогенная трансплантация костного мозга, (ТКМ). И в данном контексте ни в одном из больших исследований не удалось получить доказательств большей эффективности идарубицина или митоксантрона. Все авторы лишь подчеркивают большую миелотоксичность идарубицина и митоксантрона, что затрудняет выполнение дальнейшего протокола (трансплантации костного мозга, например) (табл. 5).

[29]	EORTC-GIMEMA (AML-10), n=1961, 15-60 лет ARA-C 100 мг/м2 ci 1-10; VP-16 100 мг/м2 1-5 +
	Дау (50 мг/м2)	Мито (12 мг/м2)	Ида(10 мг/м2)
ПР	72,4%	74,2%	70,3%
+заготовка	61%*	50,7%*	52,6%*
% ауто-ТКМ	54,6%*	42,7%*	44,4%*
Время до алло-ТКМ	2,5 мес.*	3,1 мес.*	3 мес.*
БрВ, 3 г	34%	43%	39%
ОВ, 3 г	34,6%	37,3%	36,9%

Примечание: * звездочкой отмечены достоверные отличия, +заготовка - процент больных, у которых была выполнена успешная заготовка аутологичных стволовых гемопоэтических клеток или костного мозга; время до алло-ТКМ - промежуток времени от завершения курса интенсивной консолидации.

Аналогичные результаты получены в исследовании из Великобритании MRC-12, где сравнивалась эффективность даунорубицина в дозе 50 мг/м2 и митоксантрона 12 мг/м2: не обнаружены отличия ни по достижению ремиссии, ни по общей и безрецидивной выживаемости [7].

4. Необходимость использования в стандартных курсах химиотерапии вепезида однозначно не доказана. В исследовании из Австралии были получены статистически достоверные отличия по безрецидивной выживаемости, при одинаковой частоте достижения полной ремиссии и токсичности (табл. 6). Однако авторы подчеркивают, что у пациентов моложе 55 лет и безрецидивная (18% против 41%), и общая выживаемость (16% против 24%) статистически достоверно отличались при использовании вепезида [4].

Центр	Дизайн исследования	ПР	ОВ	БрВ, 5 л
ALSG (J. Bishop)	Dau 50 мг/м2 х 3 Ara-c 100 мг/м2 х 7 (c.i.)VP-16 75 мг/м2 x 7 ,затем 5+2 ?2 и 2 года ПТ	59%	19%	36%
264 больных, 16-70 лет	Dau 50 мг/м2 х 3 Ara-c 100 мг/м2 х 7 (c.i.);затем 5+2 ?2 и 2 года ПТ	56%	16%	15% p=0,02

В отличие от австралийского исследования, ученые из Великобритании не увидели отличий ни по одному из показателей (достижение полной ремиссии, выживаемости) при сравнении курсов DAT (даунорубицин, цитарабин, тиогуанин) и ADE (даунорубицин, цитарабин, этопозид) [13].

Центр	Дизайн исследования	ПР	ОВ	БрВ, 6 л
MRC (I.M. Hann)	Dau 50 мг/м2 х 3 Ara-c 100 мг/м2 bid х 10	81%	40%	42%
	6-TG 100 мг/м2 bid x 10, затем DAT-8, MACE, MidAC + OEI
1857 больных, 15-55 лет - 85%	Ara-c 100 мг/м2 bid х 10 Dau 50 мг/м2 х 3 VP-16 100 мг/м2 x 5; затем ADE-8, MACE, MidAC + OEI	83%	39%	43%

В исследовании Российской Группы по изучению лейкозов было продемонстрировано, что введение вепезида (5 дней 120 мг/м2) в качестве второго курса, выполняемого на 10 день перерыва после программы 7+3, не изменило частоты достигаемых ремиссий, но существенно увеличило продолжительность полной ремиссии (табл. 7) [21].

	Дизайн исследования	ПР	ОВ, 8 л	БрВ	ППР
Российская Группа (В. Савченко)	Дауно 45 мг/м2 х 3 Ara-c 100 мг/м2 2 рвд х 7; Затем 7+3 ?3, 3 года ПТ	58%	13%	24%	27%*
187 больных, 16-60 лет	Дауно 45 мг/м2 х 3 Ara-c 100 мг/м2 2 рвд х 7 VP-16 120 мг/м2 x 5 (17-21 д) затем 7+3+VP ?3, 3 года ПТ	65%	26%	36%	50%*

* -различия статистически значимы

Следует отметить, что отличия по безрецидивной выживаемости не были достигнуты лишь из-за высокой летальности в период ремиссии у больных, которым вводился вепезид: 22% против 12%.

5. Несомненным фактором, определяющим прогноз ОМЛ, является адекватная химиотерапия. Интенсификация лечения, а также накопление опыта по выхаживанию пациентов в период миелотоксического агранулоцитоза существенным образом изменили общие результаты терапии (табл. 8).

A. Burnett, MRC, годы [7]	7- летняя выживаемость больных
1970-1974	4%
1975-1979	12%
1980-1984	19%
1985-1989	26%
1990-1995	33%
1995-1999	46% (5-летняя)

Адекватность химиотерапии ОМЛ состоит не только в ее интенсификации (использование высоких доз цитарабина, применение новых аналогов антрациклиновых антибиотиков, проведение прайминга (двойной индукции) и осуществлении аутологичной или аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток), но и в использовании "этиологических", специфичных для определенных вариантов ОМЛ лекарственных препаратов (например, ATRA при ОПЛ).

6. Независимым универсальным фактором прогноза при ОМЛ является возраст пациента. Особенно существенно различаются результаты терапии у больных в возрасте до и после 60 лет, причем, принципиальных изменений в плане улучшения выживаемости пожилых больных за последние годы не получено (табл. 9).

A. Burnett, MRC, годы [7]	7- летняя выживаемость больных
1970-1974	0%
1975-1979	3%
1980-1984	5%
1985-1989	8%
1990-1995	10%
1995-1999	14% (5-летняя)

Хотелось бы подчеркнуть, что подавляющее большинство (60-70%) пожилых больных не включаются в клинические исследования, то есть ни о каких результатах лечения у них вообще говорить не приходится [7]. Даже в рамках уже идущих исследований процент больных зарегистрированных, но не рандомизированных составляет ~30% [23]. Поэтому однозначных рекомендаций, как лечить пожилых больных, нет. Особые проблемы возникают, когда больным более 80 лет. В этих случаях продолжает обсуждаться вопрос о необходимости химиотерапии вообще (табл. 10).

Центр	Дизайн исследования	ПР	РЛ	ОВ	БрВ, 5 л
AMLCG, 1997 [5,14]	TAD30 (30 мг/м2) N2, затем 3 года ПТ	45%*	31%	24%	17%(5% >65 лет*)
(Th. Buchner) 340 б-ных	TAD60 (60 мг/м2) N 2, затем 3 года ПТ	52%*	20%	25%	22% (14% >65 лет*)
Франция1990, [24],	Малые дозы Ara-c 21 д, N2, затем 14 д, 18 мес.	32%	10%	10%	5%#
H. Tilly , 87 б-ных	7+4 (Зорубицин 100 мг/м2), затем ПТ 18 мес	52%	31%	11%	18%#
Франция1996, [18]	7+3 (Дау 50 мг/м2) N1-2, затем 5+3 N1, ПТ 1-2 г	61%	15%	10%	8%
(J. Reiffers) 220 б-ных	7+5 (Ида 8 мг/м2) N1-2, затем 5+3 N1, ПТ 1-2 г	68%	19%	11%	12%
NOVON1998, [16]	7+3 (Дау 30 мг/м2) N2, затем + малые дозы Ara-c^	38%	15%	6%	8%
(B. Lowenberg), 242 б-ных	7+3 (Mito- 30 мг/м2) N2, затем + малые дозы Ara-c^	47%	21%	9%	8%

Примечание: # - приводятся цифры не безрецидивной выживаемости, а продолжительности полной ремиссии в течение 3 лет; зорубицин - доза 100 мг соответствует 50 мг даунорубицина; ^ - у больных, которым проводилась поддерживающая терапия малыми дозами цитарабина (14 дней 6 курсов), существенно выше безрецидивная выживаемость (14% против 5%);* - различия статистически значимы.

5. Фактором прогноза, наиболее четко характеризующим биологические свойства лейкоза, является цитогенетическая характеристика опухолевых клеток. В течение последних 20 лет было проведено большое число исследований, доказывающих принципиальную роль хромосомных аберраций. Были определены три группы "цитогенетического" прогноза: благоприятного, среднего, плохого (табл. 11).

Исследование	Благоприятный прогноз	Плохой прогноз	Средний прогноз
Великобритания, MRC n=1612 (D. Grimwade) [12]	t(8;21), inv 16,t(15;17) при L<10 т	Complex; -5; 5q-; -7; 3q-; t (10;11)	N кариотип; +8; +21;+22;7q-;11q23 кроме t(10;11); остальное
Германия, AMLCGn=335 (W. Hiddemann) [15]	t(8;21), inv 16,t(15;17)	Complex; -5; 5q-; -7; 7q-; +8; t(9;11); t(6;9)	N кариотип , остальное
Германия, SHG, AML 96, n=698,(G. Ehninger) [20]	t(8;21) + X,Yt(15;17)	-5; 5q-;-7; inv3q 12p; любая моносомия; +11; +13; +21; +22; t(6;9), t(9;22), t(3;3), Complex*	N кариотип, 7q-; +8; inv 16; 11q; остальное
Германия,AML HDSG, n=251(H. Dohner) [10]	t(8;21)t(15;17)	-5; 5q-;-7; 7q-; 3q; 17p; 12p	N кариотип, inv16, t(11q23), остальные
США^, SWOG, n=609,(M. Slovak) [22]	Abn 16; t(8;21)t(15;17)	-5; 5q-;-7; 7q-; 3q; 11q; 17p; 20q; 21q; t(6;9); t(9;22); complex	N кариотип, 12p, +6,+8, -Y

Примечание: жирным шрифтом выделены хромосомные аномалии, по-разному оцениваемые в различных исследованиях; * - в одной из работ авторы указывают, что у пациентов с комплексными хромосомными аберрациями выживаемость была сопоставима с теми, у кого аномалии генотипа были отнесены к группе среднего прогноза [20], ^ - авторы выделяют еще 4-ю группу - с неизвестным кариотипом.

Очевидно, что до сих пор в различных исследованиях даются различные определения группам цитогенетического прогноза. Конечно, это может быть связано и с различиями в программах терапии (хотя во всех этих исследованиях она была очень интенсивной), и с небольшим числом пациентов с каждой конкретной аномалией. Тем не менее, несмотря на отличия, долгосрочные результаты больных в соответствующих цитогенетических группах во многом совпадают (табл. 12). И это тоже связано с тем, что очень небольшое число пациентов с той или иной хромосомной аберрацией, анализируемых в той или другой группе цитогенетического прогноза, не может повлиять на принципиальные общие результаты.

Прогноз	Хороший		Средний		Плохой
Исследование	MRC[12]	AMLCG[15]	MRC[12]	AMLCG[15]	MRC[12]	AMLCG[15]
ПР	91%	76%	86%	69%	63%	53%
РЛ	8%	13%	6%	8%	14%	14%
Резистентность	1%	6%	8%	23%	23%	33%
Риск рецидивов	35%		51%		76%
ОВ, 5 лет	65%		41%		14%

Примечание: некоторые отличия в частоте достижения ремиссий и летальности могут быть связаны с тем, что в исследование из Великобритании включены дети.

Американские ученые из MD Anderson CRC проводят анализ терапии в соответствии с несколько иными цитогенетическими группами [11]. Но и в этом случае определяется четкая зависимость между цитогенетической аномалией и выживаемостью больных (табл. 13).

Аномалии	Доля от всех больных	Выживаемость 2 года
Inv 16, t(8;21), t(15;17)	17%	35%
N кариотип, нет митозов	45%	17%
Аномалии 5 и 7	13%	4%
Остальные	24%	11%

Примечание: цифры выживаемости отличаются от данных европейских исследований, по-видимому, из-за включения результатов более ранних исследований с менее интенсивной терапией (1980-1992) [11].

Интересным наблюдением этих авторов является то, что цитогенетические поломки теряют свою прогностическую значимость в том случае, если продолжительность первой полной ремиссии становится 9 и более месяцев.

Ученые из другой большой американской исследовательской группы CALGB [9] подразделяют пациентов в зависимости от имеющихся у них цитогенетических аномалий также по-другому в отличие от европейских исследований: 1) группа аномалий СBF - inv16, t(16;16), del16, t(8;21); 2) нормальный кариотип; 3) другие аномалии (табл. 14).

	5-летняя безрецидивная выживаемость
Доза цитарабина	CBF-группа	N кариотип	Остальные
3 г/м2	78%*	40%*	17%
400 мг/м2	57%*	37%*	20%
100 мг/м2	16%*	20%*	18%

Примечание: дизайн исследования CALGB состоит в том, что всем больным проводится один/два курса 7+3 (45 мг/м2), затем больные рандомизируются на три варианта постремиссионной терапии - 4 курса цитарабина в разных дозах 3 г/м2, 400 мг/м2, 100 мг/м2 и затем - 4 курса поддерживающего лечения 5+2; * - статистически значимые отличия.

Интересным выводом данного исследования стал факт о принципиальном улучшении долгосрочных результатов у больных из группы цитогенетически благоприятного прогноза (CBF-группа, N кариотип) на фоне применения высоких доз цитарабина. Причем дальнейшие исследования CALGB доказали, что 5-летняя безрецидивная выживаемость 29 больных с t(8;21) после использования трех-четырех курсов высоких доз цитарабина существенно выше, чем у 21 больного после одного курса: 71% против 37% [8]. Таким образом, авторы заключают, что высокие дозы цитарабина, используемые в период консолидации ремиссии, не изменяют прогноз у больных с неблагоприятным кариотипом. Несколько иные выводы делают ученые из AML CG исследования [15], в котором высокие дозы цитарабина, применяемые во втором курсе двойной индукции, наоборот, улучшали результаты именно в неблагоприятной группе (табл.14).

Прогноз	Терапия без высоких доз цитарабина (TAD/TAD)	Терапия высокими дозами цитарабина (TAD/HAM)
Хороший	73%	78%
Средний	66%	72%
Плохой	36%*	70%*

* - статистически значимые различия

Все приводимые противоречия по интерпретации прогноза у больных с различными цитогенетическими аномалиями могут быть связаны, как уже отмечалось, во-первых, с различными терапевтическими стратегиями в исследованиях, во-вторых, - с малым числом больных с определенными хромосомными аберрациями.

Например, в исследовании MRC из Великобритании [12] inv 16 была выявлена у 57 пациентов (общая выживаемость - 63%, частота рецидивов - 34%), в AMLCG [15] из Германии - у 20 (безрецидивная 5-летняя выживаемость ~55%), в AML-HDSG [22] из Германии - у 24 (безрецидивная 2-х летняя 40%). Данные AML-HDSG [22] исследования у пациентов с инверсией 16 хромосомы (группа среднего прогноза) совпадают с результатами другого немецкого исследования - AML SHG [20]. В настоящее время оба эти исследования относят inv 16 к группе среднего прогноза, и пациентам с данной аномалией кариотипа проводится иная постремиссионная терапия.

Столь же небольшое число больных, например, с трисомией 8, на основании лечения которых делаются принципиальные и противоречивые заключения, анализируется в больших и известных исследованиях. В CALGB [9] приводится анализ терапии 42 больных, в MRC - 48 больных [12]. Исследователи из Америки заключают, что трисомия 8 является прогностически неблагоприятным фактором, а ученые из Великобритании считают трисомию 8 фактором среднего прогноза (табл. 15).

Исследование	CALGB	MRC
ПР	59%	83%
ППР, 3 года	16%	58%#
ОВ, 3 года	-	42%

Примечание: # - показатель продолжительности полной ремиссии получен как обратный от риска развития рецидива - 42%.

6. Кариотипспецифическая терапия и стратификация больных в соответствии с кариотипом представляет собой еще незрелую терапевтическую стратегию. Все приводимые данные свидетельствуют о том, что каждая цитогенетическая аномалия может быть расценена в качестве того или иного прогностического признака абсолютно по-разному. Все зависит от терапии и от числа больных, включенных в анализ. Появляется также все больше новой информации по молекулярной биологии острых лейкозов, которая может в корне изменять группу цитогенетического прогноза. Так, например, выявление дупликаций MLL-гена расценивается как признак неблагоприятного прогноза, независимо от обнаруживаемых хромосомных аберраций или при нормальном кариотипе [23]. В мире в настоящее проводятся огромное количество кооперированных рандомизированных исследований, которые значительно отличаются друг от друга и в индукционной и в постремиссионной тактике по принципу рандомизации (до начала лечения, после индукции), что определяет селекцию больных. Это означает только одно: невозможность сравнивать результаты лечения и делать общие выводы, касающиеся биологической характеристики острого миелоидного лейкоза, а не эффективности того или иного набора терапевтических воздействий, предусмотренных в том или ином исследовании.

7. В связи с этим, чтобы избежать селекции больных, получить объективные данные по эффективности лечения пациентов всех категорий риска решено было инициировать международное исследование, основным принципом которого является рандомизация больных до начала терапии и единая для всех участников версия химиотерапии. Предполагается, что лишь 10% больных, включаемых в то или иное исследование, будут рандомизироваться на единую ветку. Всем остальным пациентам проводится терапия по национальным протоколам.

Международное исследование планирует следующую стандартную единую ветку:

Индукция:
Два курса 7+3, проводимых по принципу двойной индукции (второй курс начинается на 22 день от начала первого, то есть, на 15 день перерыва).
Цитарабин 100 мг/м2 в день в виде постоянной инфузии, 1-7 день
Даунорубицин 60 мг/м2 3,4,5 дни курса

Консолидация:
Три курса высоких доз цитарабина (3 г/м2 2 раза в день 1,3,5 дни)

Список литературы:

1. Z. Arlin, DC Case, J. Moore et al. Leukemia 1990 v 4 N 177-83.

2. E. Berman, G. Heller, J. Santorsa et al Blood v 77 N 8 pp. 1666-1674.

3. J.F. Bishop, J.P. Matthews, G.A. Young et al Blood 1996, vol. 87 N 5 pp1710-17.

4. J.F. Bishop, P.M. Lowental, D.Joshua et al Blood 1990 v 75 pp. 27-32.

5. T. Buchner, W. Hiddemann, B. Wormann et al Blood 1997 v 90 N 10 suppl 1 abstr2596.

6. T. Buchner, W. Hiddemann. B. Wormann et al. Blood 1999 vol. 93 N 12 рр 4116-24.

7. A.K. Burnett Educational book of Fifth Congress of the EHA, June 25-28, 2000, Birmingham, UK, pp51-58.

8. J.C. Byrd, RK Dodge, A. Carrol et al J. Clin. Oncol. 1999 vol. 17 N 12 PP 3767-3775.

9. J.C. Byrd, A. Carroll, MA Caligiuri et al Acute Leukemias VIII, 2001 Springer-Verlag, Berlin Heidelberg pp. 449-56.

10. H. Dohner in "Die gelbe Reihe. Band V. Studienuberblick bei der AML. Aktuelle randomisierte Phase III-studien. 1.Auflage. Stand October 2000. Shugai-Pharma pp. 15-16.

11. E. Estey, P. Thall, S. Kornblau et al Acute Leukemias VI, 1997 Springer-Verlag, Berlin Heidelberg pp. 766-768.

12. D. Grimwade, H. Walker, F. Oliver et al Blood 1998 v 92 N 7 pp. 2322-33.

13. I.M. Hann, RF Stevens, AH Goldstone et al Blood 1997 v 89 N 7 pp. 2311-18.

14. W. Hiddeman, A. Heinecke, Th. Buchner. Acute Leukemias VI, 1997 Springer-Verlag, Berlin Heidelberg pp. 769-773.

15. W. Hiddemann, Th. Buchner Acute Leukemias VIII, 2001 Springer-Verlag, Berlin Heidelberg pp. 457-460.

16. B. Lowenberg et al 1998 J. Clin. Oncol v 16 pp. 872-81.

17. J. Mayer, RB Davis, CA Schiffer et al N. Engl. J. Med 1994 v 331 pp. 896-903.

18. J. Reiffers, F. Huguet, A-M. Stoppa et al Leukemia, 1996, v 10, 389-395.

19. K. Rai, J.F. Holland, O.J. Glidewell et al Blood 1981 v 58 N 6 pp. 1203-1212.

20. U. Schaekel, M. Schaich, B. Mohr et al Blood 2000 V 96 N 11 suppl 1a abstr 4569.

21. V. Savchenko, E. Parovitchnikova, V. Isaev et al Blood 1998 v 92 abstr 3935.

22. R.F. Schlenk, K. Dohner, S. Frohling et al Blood 1998 v 92 N 10 suppl abstr 2800.

23. M. Slovak, K.J. Kopecky, P. Cassileth et al Blood 2000 v 96 N 13 pp 4075-83.

24. H. Tilly, S. Castaigne, D. Bordessoule et al J. Clin. Oncol. 1990 v 8 N 2 pp. 272-279.

25. J.K. Weick, K.J. Kopecky, F.R. Appelbaum et al Blood 1996 vol. 88 N8 pp2841-51.

26. P. Wiernick, PLC Banks, DC Case et al. Blood 1992 v 79 pp. 313-319.

27. T. de Witte, S. Suciu, R. Zittoun et al Blood 2000 v 96 N 11 suppl 1a abstr 2167.

28. W. Vogler, E. Velez-Garcia, R.S. Weiner et al/ Blood 1992 v 10 N 7 pp. 1103-1111.

29. R. Zittoun, S. Suciu, T. De Witte et al Blood 1999 v 94 N 10 supp 1a, 2923.