СИСТЕМНАЯ ТЕРАПИЯ РАСПРОСТРАНЕННОГО КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА

К. Пунт

Нидерланды

источник RosOncoWeb.Ru

Паллиативная химиотерапия в лечении распространенного колоректального рака (РКР) назначается уже в течение нескольких десятилетий. Несмотря на это, до сих пор оставался неясным реальный успех от химиотерапии, так как не было больших проспективных рандомизированных исследований, сравнивающих химиотерапию с наблюдением. Недавно проведенный мета-анализ на основе данных о 866 пациентах, участвовавших в 7 исследованиях, показал увеличение медианы общей выживаемости (ОВ) на 3,7 мес. и абсолютный рост 6- и 12-месячной выживаемости на 16%(1).

Основным критерием сравнения результатов рандомизированных исследований продолжает оставаться ОВ. Однако, в связи с появлением новых эффективных препаратов второй и, даже, третей линии терапии тяжело рассчитывать на то, что новый препарат в первой линии сможет улучшить ОВ. В данном случае более показательным будет либо определение времени до прогрессирования (ВДП) (что является прямым отражением непосредственного ответа опухоли), либо проспективная оценка последующего лечения. В одном из мета-анализов была показана зависимость между объективным эффектом (ОЭ) и ОВ(2). Что же касается времени начала химиотерапии у диссеминированных больных, то лишь в одном исследовании было продемонстрировано преимущество ее немедленного назначения при отсутствии симптомов заболевания(3), что не подтвердилось данными выполненного позднее мета-анализа(4). В этих исследованиях оценивались результаты лечения больных оцениваемыми проявлениями болезни. Значение химиотерапии при отсутствии симптомов болезни и изолированном повышении уровня опухолевых маркеров (РЭА), которые являются единственным критерием оценки течения заболевания, остается неясным. Немного данных известно также об оптимальной продолжительности химиотерапии. В недавнем исследовании пациенты рандомизировались на группы либо непрерывной химиотерапии до прогрессирования, либо на 12-недельное лечение с возобновлением такого же режима при прогрессировании(5). Выживаемость в обеих группах оказалась идентичной с ухудшением качества жизни при непрерывной терапии. Эти результаты требуют подтверждения. Основной вывод из вышесказанного: паллиативная химиотерапия является методом лечения с доказанной эффективностью. Далее приводится обзор данных, касающихся доступных препаратов и их комбинаций.

5-фторурацил. Химиотерапия на основе 5-фторурацила (5-ФУ) долгое время являлась стандартом в лечении РКР. Когда другие препараты были неизвестны, широко разрабатывались различные возможности улучшения методик введения 5-ФУ. Работы велись в трех основных направлениях: биохимическая модуляция эффекта 5-ФУ, длительные внутривенные инфузии 5-ФУ, и внутриартериальные инфузии 5-ФУ при метастазах в печень.

Биохимическая модуляция 5-ФУ

Лейковорин (ЛВ) оказывает модулирующее действие, формируя комплекс с FdUMP (метаболитом 5-ФУ) и ферментом тимидилат синтетазой (ТС), что приводит к ингибированию синтеза тимидина. Мета-анализ 9 рандомизированных исследований, включивших 1381 больного, показал достоверное повышение общей эффективности (ОЭ) 5-ФУ/ЛВ над 5-ФУ (23% и 11%) без улучшения медианы ОВ(6). Это преимущество оказалось наиболее ярким в исследованиях, где использовались одинаковые дозы 5-ФУ в обеих группах. Известно, что добавление ЛВ снижает максимально переносимую дозу (МПД) 5-ФУ. В нескольких исследованиях, сравнивающих 5-ФУ/ЛВ с 5-ФУ, где в обеих линиях 5-ФУ назначался в МПД, ОЭ была идентичной(6). В рандомизированном двойном слепом исследовании (218 пациентов) "5-ФУ+плацебо" vs "5-ФУ+ЛВ" с эскалацией доз 5-ФУ для достижения одинаковой токсичности в сравниваемых группах не удалось показать различий ни в частоте ОЭ, ни в ОВ(7). Несмотря на эти наблюдения, использование 5-ФУ/ЛВ быстро вошло в повседневную практику. Применяя болюсный режим введения 5-ФУ, важно ограничивать время его введения 4 минутами, т.к. более длительная инфузия может снизить эффективность(8). Различные методики введения 5-ФУ (пероральные и внутривенные, L-изомер ЛВ) активно исследовались, но не было показано явного преимущества какого-либо одного из них(9-11). Считается, что при болюсном введении 5-ФУ используются низкие дозы ЛВ, тогда как при длительных инфузиях 5-ФУ показано назначение высоких доз ЛВ.

Метотрексат (MTX) ингибирует синтез пуринов, приводящий к внутриклеточному накоплению фосфорибозил пирофосфата (ФРПФ), что, в свою очередь, приводит к усилению образования метаболита 5-ФУ FUTP, встраивающегося в РНК. Модулирующий эффект МТХ на 5-ФУ оспаривался на основании предположения о повышении эффективности из-за ЛВ, вводимого в комбинацию МТХ/5-ФУ для снижения токсичности МТХ. Мета-анализ 8 рандомизированных исследований, включивших 1178 больных, показал достоверное преимущество комбинации 5-ФУ/МТХ над монотерапией 5-ФУ как по ОЭ (19% и 10%), так и по медиане ОВ (10,7 мес. и 9,1 мес.)(12). Другое исследование не смогло продемонстрировать каких-либо преимуществ 5-ФУ/МТХ над 5-ФУ(13). По данным мета-анализа, ни доза МТХ и 5-ФУ, ни интервал между их введениями не приводил к изменению в частоте ОЭ, хотя другое исследование выявило, что 24-часовой интервал приводит к повышению ОЭ и медианы ОВ в сравнении с 1-часовым интервалом(14).

Триметрексат (ТМТХ) - неклассический антифолат, ингибирующий дигидрофолат редуктазу (ДФР) и приводящий к накоплению активного метаболита 5-ФУ FdUMP(15). В отличие от МТХ, ТМТХ обладает четким синергизмом в отношении 5-ФУ, так как ТМТХ не конкурирует с ЛВ за поступление в клетку и метаболизм: ТМТХ не нуждается в активном транспорте, попадая в клетку пассивно и не нуждаясь в пассивной полиглутамации. Несмотря на обнадеживающие результаты II фазы исследований, два рандомизированных исследования не смогли показать преимущества комбинации TMTX/5-ФУ/ЛВ над 5-ФУ/ЛВ у больных РКР(16-18).

Другие препараты также изучались с целью модуляции эффекта 5-ФУ, но не подтвердили свою активность в рандомизированных исследованиях. Одним из примеров может служить интерферон-? (ИФН-?), который, по первым сообщениям, в комбинации с 5-ФУ/ЛВ демонстрировал до 63% (!) ОЭ. Проведенный позже мета-анализ 12 исследований с участием в общей сложности 1766 пациентов показал даже меньшую частоту ОЭ для ИФН-?-содержащих режимов и большую токсичность этой комбинации(19). Является ли ИФН-? модулятором 5-ФУ, до сих пор неизвестно.

Длительные внутривенные инфузии

Имеется немного данных, демонстрирующих различия в механизме действия 5-ФУ, также как и в механизмах резистентности к нему, в зависимости от болюсного или длительного внутривенного введения. Более важным является возможность достижения значительно большей дозовой интенсивности (ДИ) 5-ФУ. Было разработано множество режимов инфузий: от интенсивного высокодозного 24-часового режима до пролонгированного непрерывного введения в течение многих недель. Наибольшая ДИ 5-ФУ достигается при еженедельном 24-часовом режиме, использованном впервые Ardalan`ом с соавт.(20) и в последующем адаптированном Ассоциацией Медицинской Онкологии Онкологического Общества Германии (AIO). При этом режиме МПД 5-ФУ без ЛВ составляет 3000-3500мг/м2/24-48ч(21), а с высокими дозами ЛВ - 2600 мг/м2. Несмотря на высокие дозы, токсичность длительных инфузий 5-ФУ меньше, чем при болюсном введении, за исключением специфического осложнения - синдрома "кисть-стопа" (hand-foot syndrome). Французская комбинация, известная как режим de Gramont, представляет собой сочетание болюсного и инфузионного способа введений(22). Известны несколько модификаций этого режима. Мета-анализ 6 рандомизированных исследований, сравнивающих болюсный и инфузионный режимы введения 5-ФУ и включающих 1219 больных, показал достоверное увеличение частоты ОЭ (14 и 22%) и незначительный рост медианы ОВ с 11,3 до 12,1 мес. при длительном введении 5-ФУ(23). Следует отметить, что ни AIO режим, ни режим de Gramont`a не включались в данный анализ, однако результаты последних исследований также не показали различий в выживаемости(24, 25).

Хрономодуляция 5-ФУ

Клеточный метаболизм и механизмы пролиферации, как известно, имеют биологический 24-часовой ритм. Так называемая хрономодуляция заключается во введении препаратов в соответствие с этими ритмами, что может повысить переносимость и эффективность химиотерапии. Для реализации этой задачи необходимо наличие центральных венозных катетеров и программируемых портативных инфузоматов. В большинстве исследований применялась комбинация оксалиплатина с 5ФУ/ЛВ (так называемый FOLFOX-режим). В рандомизированных исследованиях, сравнивающих хронотерапию с "обычными" длительными инфузиями, не было показано улучшения выживаемости, хотя наблюдалась лучшая переносимость и большая частота ОЭ(26, 27).

Наиболее часто используемые комбинации 5ФУ/ЛВ:

1. Режим клиники Мейо: ЛВ болюсно 20 мг/м2 + 5ФУ болюсно 425 мг/м2, 1-5 дни, интервал 4 недели(28).

2. Режим De Gramont: ЛВ 200 мг/м2 в виде 2-часовой инфузии + 5ФУ 400 мг/м2 болюсно с последующей 22-часовой инфузией 5ФУ 600 мг/м2. Аналогичное введение проводится и на второй день. Интервал 2 недели(22);

3. Режим AIO: ЛВ 200 или 500 мг/м2 в виде 1-часовой инфузии + 5ФУ 2600 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии. Введения повторяются еженедельно 6 раз с последующим 2-недельным перерывом(20).

4. Режим Roswell Park: ЛВ 200 или 500 мг/м2 в виде 2-часовой инфузии + 5-ФУ болюсно 600 мг/м2 через 1 час после введения ЛВ, еженедельно 6 раз с последующим 2-х или 3-недельным перерывом(29).

5. Режим Lokich: 5ФУ 300 мг/м2/сутки в виде непрерывной инфузии в течение 10 недель и более(30).

6. MFL-режим: МТХ 250 мг/м2 в виде 2-часовой инфузии с последующим введением 5ФУ 500 мг/м2 болюсно через 3 и 23 часа (от начала введения МТХ) с дальнейшей поддержкой ЛВ по 15 мг х 3 раза в день (24-36 часы от начала ХТ)(31).

В целом, режимы с длительными инфузиями 5ФУ привлекают лучшей переносимостью и повышением частоты ОЭ в сравнении с болюсными комбинациями. С другой стороны, для первых необходимо наличие инфузоматов, центральных венозных катетеров; последние создают определенную угрозу осложнений. Для еженедельного болюсного введения 5ФУ характерна наибольшая частота диарей, тогда как для режимов типа Мейо - рост частоты стоматитов и миелосупрессии(32). Выбор онкологом режима зависит как от его опыта, так и от необходимых условий для его проведения.

Локорегионарная перфузия при метастазах в печень

Печень является основным и, зачастую, единственным поражаемым метастазами органом при РКР. Предпринималось множество попыток улучшить результаты терапии метастазов в печени за счет большей концентрации, создаваемой при регионарной перфузии. В качестве доступа использовались печеночная артерия или воротная вена. Главными недостатками этих методик являлись техническая сложность и отсутствие достаточного системного эффекта, что приводило к реализации внепеченочных метастазов. Результаты многих рандомизированных исследований, сравнивающих регионарную и системную терапию, сложно оценить из-за неоптимальных режимов, применяемых в системной терапии. Мета-анализ этих исследований показал достоверно большую частоту объективных ответов без улучшения показателей выживаемости(33). В недавно проведенном исследовании с использованием внутриартериальной или системной химиотерапии, при которых специально достигались схожие концентрации 5ФУ в обеих группах, не было продемонстрировано достоверных различий в показателях ОВ(34). Таким образом, локорегионарная терапия не может быть рекомендована для рутинного применения.

Системная терапия другими препаратами. Многие препараты стали сегодня доступны для лечения РКР, обзор механизмов их действия представлен ранее(35). Ниже обсуждаются результаты посвященных им клинических исследований.

Аналоги фторпиримидинов

Ралтитрексед (томудекс) является прямым ингибитором ТС и обладает сравнимой активностью и некоторым большим удобством, заключающимся в возможности его введения 1 раз в 3 недели. В одном из трех рандомизированных исследований в группе ралтитрекседа ОВ оказалась хуже, чем в группе 5ФУ/ЛВ, что объяснялось частым преждевременным прекращением терапии в экспериментальной линии(37). В Великобритании в связи с высокой летальностью от ралтитрекседа, связанной с нарушением правил его использования, было преждевременно остановлено большое рандомизированное исследование по адъювантной терапии.

Капецитабин (кселода) представляет собой пероральный дериват фторпиримидина, который уже в опухоли в результате трех ферментативных изменений превращается в 5ФУ, что обусловлено значительно большей концентрацией тимидин фосфорилазы в опухоли(38). Постоянный прием капецитабина, таким образом, имитирует длительную инфузию 5ФУ. В сравнении с болюсным введением 5ФУ/ЛВ при приеме капецитабина наблюдается меньше диарей, стоматитов, нейтропений и алопеции. Чаще наблюдаются лишь гипербилирубинемия и синдром "кисть-стопа". В двух рандомизированных исследованиях, сравнивающих капецитабин с режимом Мейо, ОВ не различалась, хотя частота ОЭ в одном из них была достоверно выше(39, 40).

UFT представляет собой комбинацию урацила и тегафура (фторафура) в соотношении 4:1(41). Тегафур является "про-лекарством", которое in vivo превращается в 5ФУ. В комбинации с тегафуром урацил увеличивает концентрацию 5ФУ внутри клетки. Токсичность UFT/ЛВ существенно не отличается от 5ФУ/ЛВ. Рандомизированные исследования, сравнивающие UFT/ЛВ с 5ФУ/ЛВ, показали лучшую переносимость пероральной комбинации и отсутствие различий в ОВ(42).

Пероральный 5ФУ + энилурацил. Принятый внутрь в монотерапии, 5ФУ обладает непредсказуемой фармакокинетикой. Энилурацил, блокируя фермент дигидропиримидин дегидрогеназу, позволяет достичь стабильной концентрации в крови(43). Однако, по данным двух рандомизированных исследований, эффективность пероральной комбинации оказалась даже ниже, чем 5ФУ/ЛВ(44, 45).

Нефторпиримидиновые цитостатики

Иринотекан - ингибитор топоизомеразы I, показавший свою активность при различных опухолях. Главной токсичностью является холинэргический синдром, отсроченная диарея, тошнота/рвота, миелосупрессия, алопеция. При РКР этот препарат смог первым продемонстрировать небольшое, но достоверное улучшение ОВ среди больных, прогрессирующих на первой линии ХТ с использованием болюсного режима 5ФУ/ЛВ. В обоих рандомизированных исследованиях(46, 47) зафиксирован небольшой, но достоверный прирост ОВ. После этого иринотекан был "введен" в первую линию терапии. Уже известны результаты двух рандомизированных исследований по этому поводу(48, 49). В обоих из них также отмечено незначительное, но достоверное увеличение ОВ в группах иринотекан-содержащих режимов. С этого времени во многих странах комбинация иринотекана с длительными инфузиями 5ФУ/ЛВ стала стандартом первой линии химиотерапии РКР. Однако до сих пор остается неясным, действительно ли совместное применение иринотекана и 5ФУ/ЛВ лучше последовательного(50), так как в двух последних исследованиях(48,49) проспективно не изучалось значение иринотекана в качестве второй линии после прогрессирования в группе 5ФУ/ЛВ. Единственным исследованием, посвященным этому вопросу, является проводимое в Великобритании исследование FOCUS, в котором в 4 группах сравнивается иринотекан и оксалиплатин совместно/последовательно с 5ФУ/ЛВ. Недавно появилось сообщение о высокой частоте летальности при использовании комбинации иринотекана с болюсным 5ФУ/ЛВ(51), что еще раз подчеркивает необходимость проведение такой химиотерапии только под наблюдением опытных онкологов.

Оксалиплатин является производным платины, отличающимся от цисплатина отсутствием нефротоксичности, а от карбоплатина - значительно меньшей миелотоксичностью. Главным побочным действием является обратимая сенсорная нейропатия. Оксалиплатин активен при РКР и в качестве монотерапии, но, учитывая синергизм с 5ФУ/ЛВ, наиболее часто используется в комбинации с ними. Данные рандомизированных исследований с оксалиплатином в качестве первой линии терапии показали значительное увеличение частоты ОЭ, но без изменения ОВ(52, 53). Хотя активность оксалиплатина при РКР не вызывает сомнений, необходимо его сравнение с иринотеканом, чтобы далее говорить о введении его в первую линию химиотерапии.

Биотерапия

Иммунотерапия на протяжении последних десятилетий продолжает активно привлекать к себе внимание. И хотя колоректальный рак не считается высоко иммуногенной опухолью, существуют достаточные основания для ее применения(54). Как и в случае с иммунотерапией в целом, в большей степени надеяться на успех можно у больных с минимальными проявлениями болезни(54). Это подтверждается положительными результатами адъювантной специфической иммунотерапии у больных II и III стадиями, опухолевые клетки которых после облучения смешивались с БЦЖ(55). Для подтверждения этих результатов начата III фаза исследования при III стадии рака ободочной кишки. Первоначальные обнадеживающие сообщения об адъювантной использовании анти-17-1А моноклональных антител (edrecolomab)(56) в большом рандомизированном исследовании не подтвердились (57).

Сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР) экспрессируется многими типами опухолей, в том числе и колоректальным раком и является маркером плохого прогноза. Лечение анти-СЭФР антителами в комбинации с 5ФУ/ЛВ в настоящее время исследуется в рандомизированных исследованиях, основанных на положительных результатах предыдущих небольших работ.

На последней конференции ASCO были представлены интересные результаты о возможности снятия рефрактерности к иринотекану у больных РКР посредством моноклональных антител С225 (Cetuximab) к рецептору эпидермального фактора роста(58). Это позволяет говорить о блокирующем действии антител на механизмы репарации в опухолевой клетке, что делает привлекательной идею сочетания иммуно- и химиотерапии. III фаза соответствующего исследования уже начата.

Заключение

Несмотря на множество вариантов введения 5ФУ/ЛВ, до сих пор нет полной ясности о лучшем из них. В связи с появлением пероральных фторпиримидинов можно ожидать, что препараты типа капецитабина со временем заменят схемы с 5ФУ/ЛВ. Иринотекан в настоящее время является стандартом второй линии после прогрессирования на 5ФУ/ЛВ. Оксалиплатин с 5ФУ/ЛВ также является активной комбинацией, однако он не был так тщательно изучен в качестве второй линии, как иринотекан. И хотя эти два препарата активно внедряются в первую линию терапии, до сих пор нет убедительных данных, говорящих о превосходстве их сочетанного применения над последовательным (в качестве второй и третей линий). Недавно было сообщено об использовании в первой линии комбинации оксалиплатин/5ФУ/ЛВ, что позволило у 5% больных с первично нерезектабельными метастазами в печень выполнить их резекцию и достичь длительной выживаемости у трети пациентов(59). Однако эти данные требуют осторожного изучения в многоцентровых исследованиях.

Многие варианты биотерапии демонстрируют обнадеживающие результаты, и ее возможные перспективы представляются связанными с адъювантной терапией. Для подтверждения этих данных необходимо обязательное проведение рандомизированных исследований.

Необходимо выделить два важных аспекта для правильной интерпретации результатов этих исследований. Во-первых, необходимо обращать внимание на критерии отбора больных, так как в некоторые исследования включаются пациенты с хорошими прогностическими характеристиками. Во-вторых, с появлением новых активных препаратов текущие исследования должны учитывать влияние терапии второй и третей линии терапии. Таким образом, в рандомизированных исследованиях, касающихся первой линии химиотерапии, необходимо, как часть дизайна, внедрять проспективную оценку (в идеале - вторичную рандомизацию) последующей терапии. Особенно это необходимо при незначительных различиях в выживаемости (как в случае с иринотеканом).

Список литературы:

1. Colorectal Cancer Collaborative Group. Palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer: systemic review and meta-analysis. BMJ 2000;321:531-5.

2. Buyse M, Thirion P, Carlson RW, Burzykowski T, Molenberghs G, Piedbois P. Relation between tumor response to first-line chemotherapy and survival in advanced colorectal cancer: a meta-analysis. Lancet 2000;356:373-8.

3. The Nordic Gastrointestinal Tumor Adjuvant Therapy Group. Expectancy or primary chemotherapy in patients with advanced asymptomatic colorectal cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1992;10:904-11.

4. Ackland SP, Moore M, Jones M, Tu D, Simes RJ, Yuen J, et al. A meta-analysis of two randomized trials of early chemotherapy in asymptomatic metastatic colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:132a (abstract).

5. Maughan T, James R, Kerr D, Ledermann J, McArdle C, Seymour M, et al. Continuous vs intermittent chemotherapy for advanced colorectal cancer: preliminary results of the MRC Cr06b randomized trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:125 (abstract).

6. Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project. Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: evidence in terms of response rate. J Clin Oncol 1992;10:896-903.

7. Laufman LR, Bukowski RM, Collier MA, Sullivan BA, McKinnis RA, Clendennin NJ, et al. A randomized, double blind trial of fluorouracil plus placebo versus fluorouracil plus oral leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 1993;11:1888-93.

8. Glimelius B, Jakobsen A, Graf W, Berglund A, Gadeberg C, Hansen P, et al. Bolus injection (2-4 min) versus short-term (10-20 min) infusion of 5-fluorouracil in patients with advanced colorectal cancer: a prospective randomized trial. Eur J Cancer 1998;34:674-8.

9. Jager E, Heike M, Bernhard H, Klein O, Bernhard G, Lautz D, et al. Weekly high-dose leucovorin versus low-dose leucovorin combined with fluorouracil in advanced colorectal cancer: results of a randomized multicenter trial. J Clin Oncol 1996;14:2274-9

10. Labianca R, Cascinu S, Frontini L, Barni S, Fiorentini G, Comella G, et al. High- versus low-dose levo-leucovorin as a modulator of 5-fluorouracil in advanced colorectal cancer: a GISCAD phase III study. Ann Oncol 1997;8:169-74.

11. Goldberg RM, Hatfield AK, Kahn M, Sargent DJ, Knost JA, O'Connell MJ, et al. Prospectively randomized North Central Cancer Treatment Group trial of intensive-course fluorouracil combined with the l-isomer of intravenous leucovorin, oral leucovorin, or intravenous leucovorin for the treatment of advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 1997;15:3320-9.

12. The advanced colorectal cancer meta-analysis project. Meta-analysis of randomized trials testing the biochemical modulation of fluorouracil by methotrexate in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 1994;12:960-9.

13. Glimelius B. Biochemical modulation of 5-fluorouracil: a randomized comparison of sequential methotrexate, 5-fluorouracil and leucovorin versus sequential 5-fluorouracil and leucovorin in patients with advanced symptomatic colorectal cancer. Ann Oncol 1993:4:235-40.

14. Marsh JC, Bertino JR, Katz KH, Davis CA, Durivage HJ, Rome LS, et al. The influence of drug interval on the effect of methotrexate and fluorouracil in the treatment of advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 1991;9:371-80.

15. Bertino JR. Biomodulation of 5-fluorouracil with antifolates. Semin Oncol 1997;5 (suppl.18):52-6.

16. Punt CJA, Keizer HJ, Douma J, Skovsgaard T, Schuller J, Muller EW, et al. Trimetrexate as biochemical modulator of 5-fluorourail/leucovorin in advanced colorectal cancer: final results of a European phase III study. Ann Oncol 2002; in press.

17. Blanke CD, Shultz J, Cox J, et al. A double-blind placebo-controlled randomized phase III trial of 5-fluorouracil and leucovorin, plus or minus trimetrexate, in previously untreated patients with advanced colorectal cancer. Ann Oncol 2002; in press.

18. Punt CJA, Blanke C, et al. Integrated analysis on overall survival of two randomized trials comparing 5-fluorouracil/leucovorin with or without trimetrexate in patients with advanced colorectal cancer. Ann Oncol 2002; in press

19. Thirion P, Piedbois P, Buyse M, O'Dwyer PJ, Cunningham D, Man A, et al. Alpha-interferon does not increase the efficacy of 5-fluorouracil in advanced colorectal cancer. Br J Cancer 2001;84:611-20

20. Ardalan B, Chua L, Tian E, Reddy R, Sridhar K, Benedetto P, et al. A phase II study of weekly 24-hour infusion with high-dose fluorouracil with leucovorin in colorectal carcinoma. J Clin Oncol 1991;9:625-30.

21. Aranda E, Diaz-Rubio E, Cervantes A, Anton-Torres A, Carrato A, Massuti T, et al. Randomized trial comparing monthly low-dose leucovorin and fluorouracil bolus with weekly high-dose 48-hour continuous-infusion fluorouracil for advanced colorectal cancer: a Spanish Cooperative Group for Gastrointestinal Tumor Therapy (TTD) study. Ann Oncol 1998;9:727-31.

22. De Gramont A, Krulik M, Cady J, Lagadec B, Maisani JE, Loiseau JP, et al. High-dose folinic acid and 5-fluorouracil bolus and continuous infusion in advanced colorectal cancer. Eur J Cancer 1988;24:1499-1503.

23. The Meta Analysis Group in Cancer. Efficacy of intravenous continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 1998;16:301-8.

24. De Gramont A, Bosset JF, Milan C, Rougier P, Bouche O, Etienne PL, et al. Randomized trial comparing monthly low-dose leucovorin and fluorouracil bolus with bimonthly high-dose leucovorin and fluorouracil bolus plus continuous infusion for advanced colorectal cancer: a French Intergroup study. J Clin Oncol 1997;15:808-15.

25. Schmoll HJ, Kohne CH, Lorenz M, Schoffski P, Voigtmann R, Bokemeyer C, et al. Weekly 24h infusion of high-dose 5-fluorouracil (5FU) with or without folinic acid (FA) versus bolus 5FU/FA (NCCTG/Mayo) in advanced colorectal cancer: a randomized phase III study of the EORTC GITCCG and the AIO. Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:241 (abstract).

26. Levi F, Zidani R, Misset JL. Randomized multicentre trial of chronotherapy with oxaliplatin, fluorouracil and folinic acid in metastatic colorectal cancer. International Organization for Cancer Chronotherapy. Lancet 1997;350:681-6.

27. Levi FA, Zidani R, Vannetzel JM, Perpoint B, Foxcan C, Faggiuolo R, et al. Chronomodulated versus fixed-infusion-rate-delivery of ambulatory chemotherapy with oxalipatin, fluorouracil, and folinic acid (leucovorin) in patients with colorectal cancer metastases: a randomized multi-institution trial. J Natl Cancer Inst 1994;86:1608-17.

28. Poon MA, O'Connell MJ, Moertel CG, Wieand HS, Cullinan SA, Everson LK, et al. Biochemical modulation of fluorouracil: evidence of significant improvement of survival and quality of life in patients with advanced colorectal carcinoma. J Clin Oncol 1989;7:1407-17.

29. Petrelli N, Herrera L, Rustum Y, Burke P, Creaven P, Stulc J, et al. A prospective randomized trial of 5-fluorouracil versus 5-fluorouracil and high-dose leucovorin versus 5-fluorouracil and methotrexate in previously untreated patients with advanced colorectal carcinoma. J Clin Oncol 1987; 5:1559-65.

30. Lokich JJ, Ahlgren JD, Gullo JJ, Philips JA, Fryer JG. A prospective randomized comparison of continuous infusion fluorouracil with a conventional bolus schedule in metastatic colorectal carcinoma: a Mid-Atlantic Oncology Program study. J Clin Oncol 1989;7:425-32.

31. Nordic Gastrointestinal Tumor Adjuvant Therapy Group. Sequential methotrexate/5-fluorouracil/leucovorin (MFL) is superior to 5-fluorouracil alone in advanced symptomatic colorectal carcinoma: a randomized trial. J Clin Oncol 1989;7:1437-46.

32. Buroker TR, O'Connell MJ, Wieand HS, Krook JE, Gerstner JB, Mailliard JA, et al. Randomized comparison of two schedules of fluorouracil and leucovorin in the treatment of advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 1994;12:14-20.

33. Meta-Analysis Group in Cancer. Reappraisal of hepatic arterial infusion in the treatment of non-resectable liver metastases from colorectal cancer. J Natl Cancer Inst 1996;88:252-8.

34. McArdle C, Kerr D, Ledermann J, Mirza D, Sherlock D, Taylor I, et al. Intravenous versus intrahepatic arterial 5FU/leucovorin infusion for colorectal cancer liver metastases: preliminary results of the MRC CR05/EORTC 40972 randomized trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:126 (abstract).

35. Punt CJA. New drugs in the treatment of colorectal cancer. Cancer 1998;83:679-82.

36. Cunningham D, Zalcberg J, Smith I, Gore M, Pazdur R, Burris III H, et al. 'Tomudex' (ZD1694): a novel thymidylate syntheses inhibitor with clinical antitumor activity in a range of solid tumors. Ann Oncol 1996;7:179-82.

37. Cunningham D. Mature results from three large controlled studies with raltitrexed ('Tomudex'). Br J Cancer 1998;77(suppl. 2):15-21.

38. Budman DR, Meropol NJ, Reigner B, Creaven PJ, Lichtman SM, Berghorn E, et al. Preliminary studies of a novel oral fluoropyrimidine carbamate: capecitabine. J Clin Oncol 1998;16:1795-1802.

39. Hoff PM, Ansari R, Batist G, Cox J, Kocha W, Kuperminc M, et al. Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as first-line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase III study. J Clin Oncol 2001;19:2282-92.

40. Van Cutsem E, Twelves C, Cassidy J, Allman D, Bajetta E, Boyer M, et al. Oral capecitabine compared with intravenous 5-fluorouracil plus leucovorin (Mayo Clinic regimen) in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large phase III study. J Clin Oncol 2001; in press.

41. Sulkes A, Benner SE, Canetta RM. Uracil-ftorafur, an oral fluoropyrimidine active in colorectal cancer. J Clin Oncol1999;17:3362-5.

42. Pazdur R, Douillard JY, Skillings JR, Eisenberg PD, Davidson N, Harper P, et al. Multicenter phase III study of 5-fluorouracil or UFT in combination with leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1999;18:263 (abstract)

43. Schilsy RL, Hohneker J, Ratain MJ, Janisch L, Smetzer L, Lucas VS, et al. Phase I clinical and pharmacologic study of eniluracil plus fluorouracil in patients with advanced cancer. J Clin Oncol 1998;16:1450-7.

44. Van Cutsem E, Sorensen J, Cassidy J, Daniel F, Harper P, Bailey N, et al. International phase III study of oral eniluracil plus 5-fluorouracil versus intravenous 5-fluorouracil plus leucovorin in the treatment of advanced colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:131 (abstract).

45. Levin J, Schilsky R, Burris H, Wong A, Colwell B, Thirwell M, et al. North American phase III study of oral eniluracil plus oral 5-fluorouracil versus intravenous 5-fluorouracil plus leucovorin in the treatment of advanced colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:132 (abstract).

46. Rougier P, Van Cutsem E, Bajetta E, Niederle N, Possinger K, Labianca R, et al. Randomized trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998;352:1407-12.

47. Cunningham D, Pyrhonen S, James RD, Punt CJA, Hickish TF, Heikkila R, et al. Randomized trial plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998;352:1413-8.

48. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, Navarro M, James RD, Karasek P, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomized trial. Lancet 2000;355:1041-7.

49. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, Rosen LS, Fehrenbacher L, Moore MJ, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2000;343:905-14.

50. Punt CJA. 'Hold the Mayo': solid facts or pulp fiction? Ann Oncol 2000;11:919-20.

51. Sargent DJ, Niedzwiecki D, O'Connell MJ, Schilsky RL. Recommendation for caution with irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for colorectal cancer. N Engl J Med 2001;345:144-5.

52. Giacchetti S, Perpoint B, Zidani R, Le Bail N, Faggiuolo R, Focan C, et al. Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to chronomodulated fluorouracil-leucovorin as first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18:136-47.

53. de Gramont A, Figer A, Seymour M, Homerin M, Hmissi A, Cassidy J, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18:2938-47.

54. De Kleijn EMHA, Punt CJA. Biologic therapy of colorectal cancer. Eur J Cancer 2002; in press.

55. Vermorken JB, Claessen AME, van Tinteren H, Gall HE, Ezinga R, Meijer S, et al. Active specific immunotherapy for stage II and III human colon cancer: a randomized trial. Lancet 1999;353:345-50.

56. Riethmuller G, Holz E, Schlimok G, Schmiegel W, Raab R, Hoffken K, et al. Monoclonal antibody therapy for resected Dukes' C colorectal cancer: seven-year outcome of a multicenter randomized trial. J Clin Oncol 1998;16:1788-94.

57. Punt C, Nagy A, Douillard JY, Figer A, Skovsgaard T, Monson J, et al. Edrecolomab (17-1A antibody) alone or in combination with 5-fluorouracil and leucovorin in the adjuvant treatment of stage III colon cancer: results of a multinational phase III study. 2001;submitted

58. Saltz L, Rubin M, Hochster H, Tchekmeydian NS, Waksal H, Newedle M, et al. Cetuximab (IMC-C225) plus irinotecan (CPT-11) is active in CPT-11-refractory colorectal cancer that expresses epidermal growth factor receptor (EGFR). Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:3 (abstract).

59. Adam R, Avisar E, Ariche A, Giacchetti S, Azoulay D, Castaing D, et al. Five-year survival following hepatic resection after neoadjuvant therapy for nonresectable colorectal cancer. Ann Surg Oncol 2001;8:347-53.