РАК НОСОГЛОТКИ

Т.П. Чуприк-Малиновская

ЦКБ МЦ Управления делами Президента РФ

источник RosOncoWeb.Ru

Рак носоглотки характеризуется рядом особенностей.

1. Чаще болеют мужчины (в соотношении 4:1) в двух возрастных группах 15-25 и 40-60 лет, преимущественно в странах Юго-Восточной Азии. Заболеваемость колеблется от 18 до 40 на 100.000 населения в провинции Гаундонг (Китай), в Европейских странах не превышает 4 на 100.000 населения. В России частота рака носоглотки составляет 0,1-0,2% в общей структуре онкологической заболеваемости, составляя для мужчин - 0,55 на 100.000 населения (при европейском стандарте - 0,9) и для женщин - 0,29 (при европейском стандарте-0,26) [4].

2. Показана этиологическая взаимосвязь заболевания с вирусом Эпштейн-Барр. В крови 90% больных раком носоглотки содержится повышенный титр IgA антител к ВЭБ-ассоциированным антигенам, в то время как у здоровых людей он не превышает 13% [7]. Специфичность данной реакции используется для ранней и дифференциальной диагностики рака носоглотки, а также для оценки эффективности лечения и диагностики рецидивов. Частота выявления раннего бессимптомного рака носоглотки у людей с повышенным титром антител к ВЭБ антигену составляет от 1,5% до 5% [40].

3. Клиническая картина характеризуется типичной симптоматикой, обусловленной локализацией и периневральным распространением опухоли в полость черепа. Симптомы заболевания обусловлены соответствующим поражением черепно-мозговых нервов. Глазные симптомы (диплопия, страбизм, экзофтальм) наблюдаются при поражении глазодвигательного, блокового и отводящего нервов. При вовлечении ветвей тройничного нерва возникает потеря чувствительности, невралгические боли. Прорастание опухолью языкоглоточного, блуждающего и добавочного нервов проявляется симптомами паралича мягкого неба, гортани, глотки с нарушением процессов глотания и жевания. Экзофитная форма роста опухоли с прорастанием в полость носа, верхнечелюстные пазухи, орбиту характеризуется соответствующими симптомами.

4. Несмотря на довольно типичную клиническую картину заболевания, продолжительность этапа поликлинического наблюдения за больными колеблется от 6 до 24 месяцев. Только 15% больных начинают противоопухолевое лечение в сроки до 3 месяцев с момента обращения к врачу, а 7% - спустя 2-3 года [8].

5. Морфологическое строение опухоли в 70-80% случаев представлено недифференцированными формами рака с выраженной лимфоидной инфильтрацией [7].

6. Значительная распространенность опухоли (III-IV стадии) к началу лечения выявляется у подавляющего большинства больных (85-90%). Метастазы в лимфатические узлы шеи определяются у 80% больных, а у 50% из них являются первым признаком заболевания. Двустороннее поражение лимфатических узлов отмечено у 40-50% больных [16]. Отдаленные метастазы, преимущественно в кости, печень и легкие, наблюдаются у 30-36% больных в ранние сроки заболевания, причем отмечена четкая взаимосвязь с поражением лимфатических узлов. При размерах узлов более 6 см (N3) отдаленные метастазы выявляются в 70% случаев. Частота локализованных форм опухоли, не выходящих за пределы полости носоглотки, не превышает 14-27%. Однако, при многократной биопсии из всех стенок носоглотки лишь у 7% больных с исходным диагнозом Т1 отмечено истинное поражение одной стенки носоглотки, а у половины из них подтверждено вовлечение всех стенок носоглотки, что свидетельствует об условности принятых критериев стадийности опухолевого роста [32]. Объем первичной опухоли носоглотки, в свою очередь, определяет частоту регионарных метастазов. При поражении более 3-х стенок носоглотки регионарные метастазы определяются у 59% больных, и у 8% из них размеры узлов превышают 6 см [16].

7. Существующие методы эндоскопического и рентгенологического исследования позволяют с высокой степенью точности диагностировать злокачественный процесс. Однако имеются сложности с оценкой распространенности опухоли, проникающей по межмышечной клетчатке, вдоль нервных стволов через естественные отверстия на основании черепа. Парафарингеальное пространство является умеренно резистентным барьером и до 56% случаев поражается опухолью.

Изучены основные направления роста злокачественных опухолей носоглотки [26]:

cпереди - с вовлечением полости носа, клеток решетчатого лабиринта, верхнечелюстных пазух, крылонебной ямки, крыловидного отростка;
cзади - в сторону шейных позвонков, спинного мозга и задней черепной ямки;
cверху- с вовлечением основной пазухи и средней черепной ямки;
cзади и латерально с вовлечением рваного отверстия и кавернозного синуса, каротидного канала;
заднебоковое распространение с поражением парафарингеального пространства;
распространение опухоли через естественные отверстия основания черепа или вследствие деструкции костей.
Только с помощью КТ исследования у 50-60% больных удается выявить поражение окологлоточной клетчатки, у 30% больных выявить не определяемые метастазы в лимфоузлах шеи, а у 58% - двустороннее поражение при пальпаторно выявляемых одиночных лимфоузлах на стороне поражения [31]. Метод магнитно-резонансной томографии позволяет уточнить степень вовлечения вещества мозга, костных структур, распространение в заглоточные лимфатические узлы.

Исходя из особенностей локализации, распространенности и морфологического строения опухолей носоглотки лучевая терапия является основным методом лечения. В соответствии с характером роста опухоли используется дистанционная лучевая терапия с включением в объем мишени первичной опухоли, основания черепа, парафарингеального пространства, а также заглоточных, шейно-надключичных лимфатических узлов и лимфоузлов верхне-переднего средостения. Сложность топографо-анатомического строения облучаемых тканей, их значительный объем, необходимость защиты жизненно важных органов и тканей ставят перед радиологами сложную задачу выбора адекватных программ лучевого воздействия. Как правило, лечение начинается с применения латеральных щечно-височных фигурных полей с одновременным воздействием на зоны регионарного лимфооттока. Показана обоснованность поэтапного уменьшения объема облучения после достижения суммарной очаговой дозы 40-50 Гр с последующим локальным облучением остаточной опухоли и метастатических узлов до суммарных доз 65-70 Гр. В случае распространения опухоли в полость носа, клетки решетчатого лабиринта для улучшения конфигурации дозного распределения используются дополнительные фигурные поля с заушных, скуловых направлений или дополнительный "буст" на парафарингеальное пространство[1, 7, 16, 19].

Большое значение имеет величина подводимой дозы излучения. Показано, что при увеличении СОД с 40-49 Гр до 60-69 Гр результаты улучшаются с 48% до 56% [36]. При морфологическом исследовании тканей носоглотки после подведения суммарных доз 70 Гр опухолевые клетки обнаруживаются у 40% больных, что обосновывает необходимость целенаправленного дополнительного облучения. Широкое внедрение методик внутриполостного облучения радиоактивными источниками п лизу эффективности дополнительного внутриполостного облучения источниками высокой мощности дозы у больных с локализованными опухолями носоглотки (Т1-2), выполненные в двух ведущих онкологических учреждениях Гонг-Конга (Китай), показали статистически достоверное повышение безрецидивного течения болезни в сравнении с аналогичной группой больных, которым проводилась только дистанционная лучевая терапия (частота рецидивов составила 6,9% против 13%). Показано, что внутриполостное облучение, проводимое в режиме трех еженедельных сеансов разовой очаговой дозой 6-8 Гр, не приводит к увеличению частоты поздних лучевых осложнений, при этом 5-ти летнее излечение достигается у 60 % больных [2, 34].

С целью повышения эффективности лучевой терапии обосновано применение режимов гиперфракционированного облучения. Многочисленные данные отечественных и зарубежных исследователей показали, что увеличение разовой очаговой дозы до 2,4-3 Гр при условии подведения последней за 2-3 фракции в сутки с интервалом между фракциями не менее 4 часов сопровождается повышением эффективности лечения рака носоглотки на 20-30% [1, 3, 5, 14, 36]. Сравнительный анализ режимов ускоренного фракционирования (72 Гр/45 фракций/5 недель) и обычного (70 Гр/35 фракций/7 недель), проведенный в 26 институтах 11 стран в рамках рандомизированного исследования EORTC 22851 (512 больных местнораспространенным раком головы и шеи), показал статистически значимое увеличение частоты полной резорбции опухоли (56% против 46%), особенно при опухолях Т4N2-3. Эти же данные подтверждаются исследованием, выполненным Wolden SL с соавт., которые провели сравнительный анализ результатов облучения в обычном режиме фракционирования дозы (1,8 Гр/5 раз в неделю/70 Гр) и динамического фракционирования, когда в течение 5-й и 6-й недель проводится ускоренное фракционирование разовой дозой 1,6 Гр 2 раза в день в сочетании с химиотерапией цисплатином. Отмечено статистически достоверное увеличение частоты полной резорбции опухоли, безрецидивной и общей выживаемости [37].

Не менее большое значение уделяется качеству проведения лучевой терапии. Применение особых приспособлений (подголовники, маски из термоплавких пластмасс), фиксирующих определенное положение больного в процессе облучения, использование индивидуального дозиметрического планирования на основе рентгеновской компьютерной томографии и формирование динамически изменяющихся фигурных полей облучения с помощью мультилифтного коллиматора способствуют повышению эффективности лучевой терапии. В сравнении со стандартной программой лучевой терапии применение методики конформного облучения на основе трехплоскостного планирования позволяет создать оптимальное соотношение между дозой излучения, подводимой к опухоли, и в окружающих тканях. В исследовании Hunt MA с соавт. приводятся данные об увеличении дозы, подводимой к опухоли с 67,9 Гр до 74,6 Гр, в то время как доза на спинной мозг и верхне-челюстной сустав уменьшается на 10-15% при использовании индивидуальной программы облучения [23].

Лучевая терапия обеспечивает местное излечение у 90% больных раком носоглотки, при этом выживаемость в сроки 5, 10 и 20 лет составляет соответственно 53%, 45% и 39% [3, 7, 19]. Однако следует отметить, что у трети больных возникают метастазы в отдаленные органы в среднем через 8 месяцев после окончания лечения. Недифференцированный характер опухолей носоглотки, высокая склонность к лимфогенному и/или гематогенному метастазированию, исходная распространенность опухолей обуславливают целесообразность назначения неоадъювантной химиотерапии и облучения [1, 3, 6, 9, 15, 22, 35].

Наибольшее распространение получил режим пролонгированного инфузионного введения цисплатина и 5-фторурацила в течение 4-х дней [6, 9, 10, 11, 18, 20, 27, 38]. Полная резорбция опухоли после нескольких курсов химиотерапии отмечена у 52%, после химио и лучевой терапии -у 82%. больных Использование аналогичных схем химиотерапии в течение 1-й, 6-ой недель облучения и в последующие два месяца после его окончания показали высокую эффективность как для местнораспространенных форм, так и для локализованного рака носоглотки. Cheng SH [11] приводит данные о 3-х летней выживаемости для больных III и IV стадиями соответственно 87,7% и 51,9%. Сравнительный анализ трехлетней безрецидивной выживаемости для больных с I стадией при проведении только лучевой терапии или в сочетании с химиотерапией по вышеописанной схеме также свидетельствует о высоких результатах (91,7% и 96,6%) [10].

Для усиления действия 5-фторурацила используется сочетание с лейковорином [29]. Giglio R с соавт. [20] сообщают о результатах рандомизированного исследования по изучению эффективности химиолучевой терапии при использовании цисплатина (20мг/м2), 5-фторурацила (300 мг/м2) и фолиевой кислоты (20 мг/м2) с 1 по 4 дни в 1, 4, 7 и 10 недели в сочетании с облучением. При этом был использован динамический режим фракционирования (2 Гр 5 раз в неделю во 2-ю и 3-ю недели и по 1,5 Гр 2 раза в день в течение 5-6 и 8-9 недель лечения до суммарной дозы 80 Гр). Во второй группе проводилось гиперфракционированное облучение по 1,2 Гр 2 раза в день с 6 часовым интервалом до СОД 79,2 Гр. Результаты свидетельствуют об улучшении местного излечения и увеличении интервала до прогрессирования в группе химиолучевой терапии, однако, отдаленные результаты статистически не различались. Токсичность также была выше при комбинированном лечении. Fonseca EC [18] приводит данные о 55% выживаемости в сроки более 10 лет при использовании аналогичного режима у больных раком носоглотки IV стадией.

Рандомизированные исследования по оценке эффективности сочетания 2-3 курсов химиотерапии препаратами цисплатин 60 мг/м2 + эпирубицин 110 мг/м2 и облучения в сравнении с применением только лучевой терапии проведены у 334 больных раком носоглотки [12]. Результаты лечения не выявили достоверных различий в анализируемых группах по критериям общей и безрецидивной выживаемости. Однако в группе больных, у которых был достигнут полный эффект лечения, комбинированная терапия достоверно улучшила результаты безрецидивной выживаемости (58% против 46%), при этом общая выживаемость оказалась одинаковой в обеих группах (80% и 72%). Особую роль приобретает лекарственная терапия у пациентов с размерами метастатических узлов более 6 см, что соответствует символу N3: различия в группах химиолучевой и лучевой терапии по критериям безрецидивной выживаемости составили 63% и 28% (р=0,057) и, соответственно, общая выживаемость - 73% и 37%. Дальнейшие клинические исследования выполнены в двух группах больных недифференцированным раком носоглотки (тип 2-3 по классификации ВОЗ) с метастазами в лимфатические узлы шеи соответственно N2-3 [21]. Схема химиотерапии включала в себя блеомицин 15 мг однократно в 1 день + постоянная инфузия в течение 5 дней в дозе 12 мг/м2, эпирубицин 70 мг/м2 - 1 день, цисплатин 100 мг/м2 - в 1 день. Число курсов 3 с последующим присоединением лучевой терапии в режиме обычного фракционирования (РОД 2 Гр СОД 70 Гр в течение 7 недель). Аналогичный курс лучевой терапии был использован во второй группе больных. Сроки наблюдения за больными составили в среднем 74 месяца. Результаты исследования показали, что химиолучевая терапия достоверно улучшает безрецидивную выживаемость (41% против 30%, р=0,02), различий в общей выживаемости при этом не отмечено. При оценке продолжительности жизни больных с неудачами лечения, оказалось, что она выше в группе лучевой терапии. Авторы, проводившие анализ результатов лечения по данной схеме в Медицинском институте в Бильбао, Испания, отмечают увеличение токсичности при химиолучевой терапии, особенно, гематологической и легочной [24].

По нашим данным [8] применение неоадьювантной химиотерапии и облучения сопровождалось полной резорбцией опухоли у 81% больных, при этом наиболее эффективными оказались схемы химиотерапии с применением препаратов платины, адриабластина, блеомицина: 5-ти и 10-ти летняя выживаемость соответственно составили 63% и 59%.

Назначение поддерживающей химиотерапии у больных с полной резорбцией опухоли после облучения приведено в ряде исследований [1, 3, 22, 35], однако, результаты не однозначны. Изучение результатов лечения 229 больных раком носоглотки, выполненное Rossi A с соавт. [30] на основе рандомизированного исследования двух групп, не выявило существенных преимуществ назначения 6-ти ежемесячных курсов полихимиотерапии препаратами винкристин, циклофосфан, адриамицин после лучевой терапии по сравнению с группой лучевой терапии. Частота отдаленных метастазов составила 50%. Tsujii H с соавт. [35] приводят данные об улучшении отдаленных результатов после применения 4-6 поддерживающих курсов химиотерапии (цисплатин, циклофосфан, метотрексат, фторафур), при этом 5-летняя выживаемость составила 70% против 40% при лучевой терапии. Алиев Б.М. с соавторами [1, 3], показали преимущества лекарственной терапии до и после облучения: 5-летняя выживаемость при этом составила 62%.

Анализ результатов лечения 353 больных, получавших различные схемы лучевой и химиотерапии в нашем исследовании [8], показал отсутствие существенных различий в группах больных с лучевой терапией (172) и химиолучевой (181) по критериям частоты полной резорбции опухоли (84% и 82%), рецидивов (22% и 26%), метастазов в отдаленные органы (24% и 23%) и отдаленным результатам: 5 летняя выживаемость (55% и 63%) и 10-летняя - (51% и 49%). Вместе с тем, показано, что наиболее эффективным было использование химиотерапии до и после окончания облучения: 10-летняя выживаемость составила 57%. В случае применения химиотерапии препаратами платины, антрациклинами и блеомицином и гиперфракционированного облучения были достигнуты наилучшие результаты: выживаемость больных в сроки 5 и 10 лет составила 63% и 60%. При назначении поддерживающей химиотерапии (циклофосфан 2 г на курс в течение 6 месяцев) у больных с полной резорбцией опухоли отмечено уменьшение частоты отдаленных метастазов до 20%. В наибольшей степени эти различия характерны для группы больных с недифференцированными формами рака носоглотки и обширными конгломератами метастатических узлов (14% против 28%). У больных с местно-распространенными формами плоскоклеточного рака (Т1-4N2-3М0) химиолучевая терапия также улучшила отдаленные результаты: 10-летняя выживаемость составила 39% в сравнении с 20% при использовании только облучения.

Одно из последних международных исследований (0099) включает в себя рациональное сочетание облучения и химиотерапии с применением цисплатина 100мг/м2 в 1, 22, 43 дни лучевой терапии и затем адъювантно в 71, 99 и 127 дни. После завершения облучения также назначалась инфузионная терапия 5-фторурацилом в дозе 1 г/м2 в течение 71-74, 99-102 и 127-130 дней лечения. Полученные предварительные результаты (3-х летняя выживаемость 93%, безрецидивная - 65%) позволяют надеяться на выработку стандарта в лечении местно-распространенного рака носоглотки [13].

Новые режимы включают в себя сочетание паклитаксела 175 мг/м2 и карбоплатина при метастатическом раке носоглотки, при этом эффект отмечен у 75% больных [25, 33]. Однако при этом авторы сообщают о гематологической токсичности 3-4 степени у 31% больных [33].

Наряду с изучением отдаленных результатов анализ осложнений, качество жизни больных приобретают большое значение. Большинство авторов отмечают увеличение числа осложнений и, прежде всего, гематологической токсичности при сочетании облучения и химиотерапии [24, 28, 33]. Peters LJ [28] приводит данные о существенном возрастании ранних лучевых реакций (50% против 13%) и поздних осложнений в виде фиброза, индурации тканей (45% против 7%) в группе больных с предварительной химиотерапией, что в ряде случаев ставит под сомнение целесообразность неоадъювантной химиотерапии. По нашим данным, существенных различий в частоте поздних осложнений в группах лучевой и комбинированной терапии не отмечено [3].

Резюмируя данные литературы и собственные наблюдения, следует признать необходимым дифференцированный подход к выбору лечебной тактики при раке носоглотки. При локализованных формах (Т1-3N0-1) лучевая терапия может быть использована в самостоятельном варианте, при этом целесообразно применение дополнительного внутриполостного облучения. При местно-распространенных формах рака носоглотки с массивными конгломератами метастатических узлов на шее (Т3-4N2-3) обосновано назначение химиолучевой терапии. При этом отмечено достоверное увеличение безрецидивной выживаемости. У больных с полной резорбцией опухоли назначение адъювантной химиотерапии приводит к уменьшению числа отдаленных метастазов. Отсутствие достоверных различий в общей выживаемости в группах лучевой и химиолучевой терапии свидетельствует о необходимости совершенствования методик лучевого воздействия (применение оптимизированных программ облучения, режима фракционирования, модификаторов) и использование адекватных схем химиотерапии. В настоящее время наиболее эффективными схемами химиотерапии являются сочетание препаратов платины c 5-фторурацилом или их комбинации с антрациклинами и блеомицином. Продолжается изучение новых схем лекарственной терапии с применением таксанов.

Список литературы:

1. Алиев Б.М., Гарин А.М., Кошалиев Э.Ш. Сравнительная оценка эффективности лучевого и химиолучевого лечения местно-распространенного рака носоглотки III-IV стадиями заболевания. Мед. Радиология - 1987, ?7, 25-30.

2. Алиев Б.М., Чуприк-Малиновская Т.П., Нечушкин М.И., Марьина Л.А. К методике дополнительного облучения больных раком носоглотки (60 Гр+30Гр). Вестник ОНЦ АМН России- 1995, ?2, 18-21.

3. Алиев Б.М., Гарин А.М., Чуприк-Малиновская Т.П. Рак носоглотки: опыт лучевого и химиолучевого лечения. Вестник ОНЦ АМН России. 1995.- ?1, 26-32.

4. Двойрин ВВ, Аксель ЕМ., Трапезников НН. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России и некоторых стран СНГ в 1993 г. М. ОНЦ РАМН. 1995. 231 с.

5. Киселева Е.С., Дарьялова С.Л., Бойко А.В. и др. Нетрадиционные режимы фракционирования дозы ионизирующего излучения в клинической практике. Мед. Радиология. 1989, ?4, 3-10.

6. Матякин Е.Г., Алферов В.С. Химиотерапия опухолей головы и шеи. Мат. Второй Российской онкологической конференции "Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей" 8-10 декабря 1998 г, Москва.

7. Павлов А.С., Стиоп Л.Д. Злокачественные опухоли носоглотки и их лучевое лечение. М. Медицина.-1985, 240с.

8. Чуприк-Малиновская Т.П., Алиев Б.М. Рак носоглотки: состояние диагностики и отдаленные результаты лечения. Клин. Вест. МЦ при Правительстве РФ 1993, ?1, 14-15.

9. Chan AT, Teo PM, Leung TW, Johnson PJ. The role of chemotherapy in the management of nasopharyngeal carcinoma. Cancer, Mar 15, 82 (6), 1003-12, 1998.

10. Cheng SH, Tsai SY, Yen KL, Jian JJ, Chu NM, Chan KY, Tan TD, Cheng JC, Hsieh CY, Huang AT. Concomitant radiotherapy and chemotherapy for early-stage nasopharyngeal carcinoma. J. Clin. Oncol. 18(10), 2040-5, 2000.

11. Cheng SH, Jian JJ, Tsai SY, Yen KL, Chu NM et all. Long-term survival of nasopharyngeal carcinoma following concomitant radiotherapy and chemotherapy. Int. J Radiat. Oncol. Biol. Phys. ?1, 48(5), 1277-9, 2000 Dec.

12. Chua DT, Sham JS, Choy D, Lorvidhaya V, Sumitsawan Y, Thongprasert S, Vootiprux V, Cheirsilpa A, Azhar T, Reksodiputro AH. Preliminary report of the Asian-Oceanic Clinical Oncology Association randomized trial comparing cisplatin and epirubicin followed by radiotherapy versus radiotherapy alone in the treatment of patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma. Asian-Oceanic Clinical Oncology Association Nasopharynx Cancer Study Group [see comments]. Cancer; 83(11):2270-83, 1998.

13. Cooper JS, Lee H, Torrey M, Hochster H. Improved outcome secondary to concurrent chemoradiotherapy for advanced carcinoma of the nasopharynx: preliminary corroboration of the intergroup experience. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phes., 47(4), 861-6, 2000.

14. Cox J.D. Pajak T.F. Marcial V.A. Dose-response for local control with hyperfractionated radiation therapy in advanced carcinomas of the upper aerodigestive tracts: preliminary report of radiation therapy oncology group protocol 83-13. Inter. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1990, v.18, ?3, 515-521.

15. Cox JD Chemoradiation for malignant epithelial tumours. Cancer Radiother; 2(1): 7-11 1998.

16. En Pee L. Pei-Gun L. Radiation therapy of nasopharyngeal carcinoma: prognostic factors based on a 10-year follow-up of 1302 patients. -Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1989. v.16. ?2, 301-305.

17. Flores AS, Dickson RI, Riding K, Coy P. Cancer of the nasopharynx in British Columbia. Am J. Clin. Oncol. 1986.v 9. ?4. 281-91.

18. Fonseca E, Cruz JJ, Rodriguez CA, Gomez-Bernal A, Martin G, Sanchez P, Nieto A, Soria P, Vega MJ, Munoz A, Pardal JL. Neoadjuvant chemotherapy with continuous infusion of cisplatin and 5-fluorouracil, with or without leucovorin, for locally advanced nasopharyngeal carcinoma. J Infus. Chemother; 6(4): 217-20 1996.

19. Geara FB, Sanguineti G, Tucker SL, Garden AS, Ang KK, Morrison WH, Peters LJ Carcinoma of the nasopharynx treated by radiotherapy alone: determinants of distant metastasis and survival. Radiother Oncol; 43(1): 53-61 1997.

20. Giglio R, Mickiewicz E, Pradier R, Roth B, Gatica G, Califano L, Sardi M, Alvarez A, Sacco P, Piris N, Gonzalez A, Brosio C, Adam R, Cinat G, Ezcurdia L, Santarelli M Alternating chemotherapy (CT) + hyperfractionated radiotherapy (rt) vs rt (RT) vs RT alone in inoperable Stage III and IV squamous cell carcinoma of the head and neck (IOHN) a randomized trial (Meeting abstract). Proc Ann Meet Am Soc Clin Oncol; 15: A896 1996.

21. Gueddari B.E. FINAL RESULTS OF THE VUMCA I RANDOMIZED TRIAL COMPARING NEO-ADJUVANT CHEMOTHERAPY (CT) (BEC) PLUS RADIOTHERAPY (RT) TO RT ALONE IN UNDIFFERENTIATED NASOPHARYNGEAL CARCINOMA (UCNT) (Meeting abstract). Proc Ann Meet Am Soc Clin Oncol; 17:A1482 1998.

22. Harrisson L.B. Ptister D.G. Bose G.J. Chemotherapy as part of the initial treatment for nasopharyngeal cancer. Oncology Huntingt. 1991, v.5, ?2, 67-70.

23. Hunt MA, Zelefsky MJ, Wolden S, Chui CS, LoSasso T, Rozenzweig K, Chong L, Spirou SV, Fromme L, Lumley M, Amols HA, Ling CC, Leibel SA. Treatment planning and delivery of intensity-modulated radiation therapy for primary nasopharynx cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 49 (3), 623-32, 2001.

24. Lopez-Vivanco Guillerm, Barcelo Ramo, Munoz Albert, Rubio Itzia, Mane Juan, Fernandez Ricard, Abon Guadalup. Combined Chemotherapy (ChT) and Radiotherapy (RT) in the Treatment of Locally Advanced Undifferentiated Nasopharyngeal Carcinoma (LA-UNPC). (Meeting abstract). Proc Ann Meet Am Soc. Clin Oncol; 18:A1576 1999.

25. Mickiewicz E, Temperley G, Giglio R, Lerzo G, Jovtis S, Ventriglia M, Matwiejuk M, Rubio G, Alvarez A TAXOL [trade] (PACLITAXEL) 1-HOUR INFUSION IN RECURRENT HEAD & NECK CANCER PATIENTS (RHN) (Meeting abstract). Proc Ann Meet Am Soc Clin Oncol; 17:A1571 1998.

26. Miura T. Hirabuki N. Nishiama K et all. Computed tomography findings of nasopharyngeal carcinoma with skull base and intracranial involvement. Cancer. 1990. V 65. N1.29-37.

27. Ong YK, Tan EH, Wee J, Goh CB, Fong KW, Lee KS, Chua EJ. Concurrent chemoradiotherapy in patients with locally advanced nasopharyngeal carcinoma of the undifferentiated type. Ann Acad Med Singapore; 28(4): 525-8 1999.

28. Peters L.J. Harrisson M.L. Dimetri I.W.et all Acute and late toxicity associated with sequential bleomycin containing chemotherapy regimens and radiation therapy in the treatment of carcinoma of the nasopharynx. /Int.J.Rad.Onc.Biol.Phys. 1988 v.14. ?4, 623-633.

29. Rodriguez CA, Alonso O, Fonseca E, Martin G, Sanchez P, Gomez-Bernal A, Salazar R, Garcia M, Garcia R, Barco E de, Lopez Y, Cruz JJ. NEOADJUVANT 4-DAYS CONTINUOUS INFUSION OF CISPLATIN (P) AND 5-FU (F), WITH AND WITHOUT LEUCOVORIN, IN LOCALLY ADVANCED CARCINOMA OF THE NASOPHARYNX (LANPC). FAVOURABLE LONG TERM RESULTS (Meeting abstract). Proc Ann Meet Am Soc Clin Oncol; 17:A1579 1998.

30. Rossi A. Molinari R. et all. Adjuvant chemotherapy with vincristine, cyclophosphamidi and doxorubicin after radiotherapy in local regional nasopharyngeal cancer; results oh a 4-eyar multicenter randomized study. /J. Of Clin. Oncol. 1988 v.6. ?9 1401-1410.

31. Sham JS. Cheung YK. Choy d. et all. Computed tomography evaluation of neck node metastases from nasopharyngeal carcinoma./ Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1993. V26. N5. 787-92.

32. Sham JS.,Wei WI., Zong YS. et all. Detection of subclinical nasopharyngeal carcinoma by fibreoptic endoscopy and multiply biopsy. Lancet. 1990.Feb17. v 335. ?8686.371-4.

33. Tan EH, Khoo KS, Wee J, Fong KW, Lee KS, Lee KM, Chua ET, Tan T, Khoo-Tan HS, Yang TL, Au E, Tao M, Ong YK, Chua EJ. Phase II trial of a paclitaxel and carboplatin combination in Asian patients with metastatic nasopharyngeal carcinoma. Ann Oncol; 10(2):235-7 1999.

34. Teo PML, Leung SF, Fowler J, Leung TW, Tung Y, Sai Ki O, Lee WY, Zee B. Improved local control for early T-stage nasopharyngeal carcinoma- a tale of two hospitals. Radiotherapy and Oncology, 2000, v.57, ?2, 155-166.

35. Tsujii H. Kamada T. Tsujii H. Et all Improved results in the treatment of nasopharyngeal carcinoma using combined radiotherapy and chemotherapy. Cancer 1989 v 63 n 9 1668-72.

36. Wang C.C. Cai W.M. Hu Y.H. Gu X.Z. Long-term survival of 1035 cases of nasopharyngeal carcinoma. Cancer 1988 v.61, ?11, 2337-2341.

37. Wolden SL, Zelefsky MJ, Kraus DH et all. Accelerated concomitant boost radiotherapy and chemotherapy for advanced nasopharyngeal carcinoma. J.Clin. Oncol. 19(4), 1105-10, 2001.

38. Zidan J, Kuten A, Robinson E. Intensive short cause chemotherapy followed by radiotherapy of locally advanced nasopharyngeal carcinoma. Cancer; 77(10):1973-7 1996.

39. Zhang Y.W. Lui T.F. Fi G.X. Intracavitary radiation treatment of the nasopharyngeal carcinoma by the high dose rate after loading technique. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1989 v. 16, ?2, 314-318.

40. .Zong Y.S., Sham J.S., Ng MN. et all. Immunoglobin A against viral capsid and indirect mirror examination of the nasopharynx in the detection of a symptomatic nasopharyngeal carcinoma. Cancer. 1992.v 69. ?1.3-7.