КАМПТО

С.А. Тюляндин

Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва

источник RosOncoWeb.Ru

Колоректальный рак

Два года назад результаты двух исследований (американского и европейского), показавшего, что комбинация Кампто и 5-фторурацила (5-ФУ) с лейковорином (ЛВ) эффективнее 5-ФУ и ЛВ, изменили первую линию химиотерапии больных метастатическим колоректальным раком [1,2]. Комбинация Кампто в сочетании со струйным или инфузионным введением 5-ФУ и ЛВ (комбинация IFL) повсеместно стала использоваться для проведения первой линии химиотерапии в рутинной практике и в клинических исследованиях. Год назад появилась сообщение, что при проведении исследования Intergroup N9741 4,5% больных, получавших химиотерапию IFL, умерли в течение 60 дней от начала терапии [3]. Это контрастировало с ранее опубликованными результатами исследований, где число погибших больных от токсичности не превышало 1%, и посеяло сомнение в их правдоподобности. Однако, учитывая, что никто не анализировал смертность больных в течение первых 60 дней химиотерапии IFL или режимами с включением 5-ФУ, было проведен анализ этого показателя во всех ранее выполненных исследованиях, а также у больных, получающих лечение вне рамок исследований в различных госпиталях США. В таблице 1 проведен анализ смертности в течение 60 дней от начала терапии больных, получавших ранее различные режимы 5-ФУ, включенных в регистрационные исследования IFL, и получающие IFL после одобрения этой комбинации в качестве первой линии химиотерапии [4].

Таблица 1.
Смертность в течение 60 дней от начала химиотерапии.

Режим	Препараты, способ введения	Число больных	Смертность от всех причин в течение 60 дней о начала химиотерапии
Исторический опыт
Мэйо	ЛВ + 5-ФУ струйно	1593	6,5%
Росвел	ЛВ + 5-ФУ струйно	1085	7,6%
Де Грамонт	ЛВ + 5-ФУ инфузионно	253	5,5%
Регистрационные испытания [1,2]
Мэйо	ЛВ + 5-ФУ струйно	219	7,3%
Солтц	IFL струйно	225	6,7%
Де Грамонт	ЛВ + 5-ФУ инфузионно	143	1,4%
Дуиллард	IFL инфузионно	145	2,1%
Псотрегистрационные исследования
Солтц	IFL струйно	702	3,8%
Дуиллард	IFL инфузионно	191	2,6%

Данная таблица убедительно свидетельствует, что как IFL со струйным введением 5-ФУ (режим Солтц), так и инфузионным введением 5-ФУ (режим Дуиллард), не приводит к увеличению смертности больных от всех причин в течение 60 дней от начала терапии. Эта таблица убедительно показывает, что длительные инфузии 5-ФУ существенно уменьшает число больных, погибших от разных причин (и не только от токсичности терапии) в течение 60 дней. Данный анализ снимает все подозрения, что комбинация IFL обладает высокой токсичностью, приводящую к высокой смертности больных в первые месяцы терапии. Использование режима IFL, особенно с инфузиями 5-ФУ, обладая высокой эффективностью, наоборот, приводит к снижению смертности в первые 60 дней по сравнению с лечением 5-ФУ. При анализе результаты лечения 240 больных, получавших комбинацию IFL (режим Солтца) в различных госпиталях США, показал аналогичные результаты. Смертность от всех причин в первые 60 дней от начала лечения составила 1,3%.

Одним из интереснейших докладов, посвященных разработке первой линии химиотерапии больных метастатическим колоректальным раком, был доклад Goldberg и соавт., которые представили данные рандомизированного исследования по сравнению трех комбинаций: IFL (Кампто 125 мг/м2, ЛВ 20 мг/м2 и 5-ФУ 500 мг/м2 1,8,15, 22 дни каждые 6 недель), IO (Кампто 200 мг/м2 и оксалиплатин 85 мг/м2 каждые 3 недели), FOLFOX (оксалиплатин 85 мг/м2 1 день, ЛВ 200 мг/м2 и 5-ФУ 400 мг/м2 инфузия 2 часа, а затем 600 мг/м2 инфузия 22 часа 1,2 дни каждые 3 недели). Доза Кампто в режиме IFL была снижена со 125 до 100 мг/м2 после получения сведений о высокой летальности в первые 60 дней проведения химиотерапии. В исследование было включено 795 больных метастатическим колоректальным раком, их которых 15% ранее получала адъювантную терапию. Результаты исследования представлены в таблице 2.

Таблица 2.
Результаты исследования N9741 [4 ].

	IFL	FOLFOX	IO
Число больных	279	269	265
Объективный эффект	29%	38 (P = .03 vs IFL)	28%
Время до прогрессирования	6.9 мес.	8.8 мес. (P = .0009 vs IFL)	6.7 мес.
Продолжительность жизни	14.1 мес.	18.6 мес. (P = .002 vs IFL)	16.5 мес.
1-годичная выживаемость	58%	71% (P = .007 vs IFL)	65%
Смертность от всех причин в течение 60 дней от начала терапии	4,5%	1,8%	1,8%
Диарея 3-4 ст.	37%	11%	26%
Нейтропения 3-4 ст.	47%	48%	37%
Фебрильная нейтропения	15%	2%	9%

Результат исследования указывают на преимущества FOLFOX по сравнению с IFL с точки зрения объективного эффекта, времени до прогрессирования и общей выживаемости. Одновременно FOLFOX обладает меньшей токсичностью (диарея, фебрильная нейтропения) по сравнению с IFL. При использовании FOLFOX чаще наблюдали нейропатию 1-2 степени. Смертность от всех причин при проведении FOLFOX ниже, чем при лечении IFL. Данное исследование еще раз подтвердило эффективность оксалиплатина и комбинаций на его основе при лечении больных метастатическим колоректальным раком.

Возможно, что преимущество FOLFOX может быть частично объяснено инфузионным режимом введения 5-ФУ (в IFL использовали струйное введение 5-ФУ). Известно, что инфузионные режимы обладают несколько большей эффективностью при меньшей токсичности терапии. Об этом косвенно свидетельствуют данные другого исследования, доложенного на ASCO в прошлом году. Tournigand и соавт. сравнивали режим FOLFOX и FOLFIRI (Кампто, ЛВ и инфузионное введение 5-ФУ) и показали равную эффективность этих комбинаций, в которых введение 5-ФУ осуществлялось инфузионно [5]. Возможным объяснением разницы в продолжительности жизни является характер химиотерапии второй линии. Только 17% больных, получивших IFL, при прогрессировании был назначении оксалиплатин, в то время как 57% больных после FOLFOX получали Кампто в качестве химиотерапии второй линии. Данное исследование вновь показывает необходимость инфузионного введения 5-ФУ, которое не только оказывает влияние на уменьшение токсичности и смертности в первые 60 дней терапии, но и улучшает результаты терапии больных колоректальным раком.

Кампто остается важнейшим препаратом для проведения второй линии химиотерапии. Кампто в режиме 300-350 мг/м2 каждые 3 недели обладает серьезной токсичностью и, в первую очередь, тяжелой диареей. Еженедельное введение препарата демонстрировало меньшую токсичность, что и послужило основанием для сравнения Кампто в дозе 350 мг/м2 каждые 3 недели и в дозе 125 мг/м2 еженедельно в течение 4 недель каждые 6 недель у 291 больного с прогрессированием после химиотерапии5-фторурацилом [6]. Противоопухолевая эффективность двух изученных режимов была одинаковой: время до прогрессирования составило 4 мес. для еженедельного и 3,1 мес. для 3-недельного введения, продолжительность жизни 8,9 и 9,7 мес. соответственно. При еженедельном введении Кампто достоверно чаще наблюдали диарею 3-4 степени (37% и 20%), в то время как при 3=недельном введении чаще встречали холинэргическую реакцию на первое введение Кампто. Частота других осложнений была одинаковой в обеих группах. На основании полученных данных авторы сделали вывод о предпочтительном использовании 3-недельного введения Кампто для проведения второй линии химиотерапии.

Рак яичников.

Таксаны и, в частности доцетаксел, играют важнейшую роль при проведении второй линии химиотерапии рака яичников, особенно у больных не получавших эти препараты на первой линии. С этой точки зрения представляет интерес исследование Maenpaa и соавт., которые использовали комбинацию Таксотера 60 мг/м2 с последующим введением через 30 минут Кампто в дозе 200 мг/м2 каждые 3 недели 6 курсов [11]. В исследование было включено 30 больных, которые получили химиотерапию первой линии комбинациями на основе производных платины, 10 из них и с включением паклитаксела. Частота объективного эффекта составила 63% (5 полных и 14 частичных регрессии) средней продолжительностью 6 месяцев. Не отмечено влияния ранее проведенной терапии паклитакселом на эффективность комбинации. Медиана времени до прогрессирования составила 8 месяцев. Основным проявлением токсичности была нейтропения, частота которой 3-4 степени была 50%. Диарея 3-4 степени наблюдалась при проведении 7 (4%) курсов лечения. Авторы сделали вывод, что данная комбинация эффективна в качестве второй линии химиотерапии. Интересно ее изучение у больных с прогрессированием после ранее проведенной первой линии производными платины и паклитакселом.

Рак легкого.

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ)

Кампто остается единственным препаратом, показавшим способность улучшить результаты лечения больных МРЛ. В японском исследовании комбинация Кампто и цисплатина оказалась эффективней стандартной комбинации цисплатин и этопозид. Именно этим объяснятся повышенный интерес к препарату при лечении МРЛ, особенно в Японии.

Mori и соавт. Сообщили результаты лечения больных ограниченной формой МРЛ, которые первоначально получали химиолучевое лечение: цисплатин 80 мг/м2 1 день и этопозид 100 мг/м2 1-3 дни и со второго дня лучевую терапию 1,5 Гр 2 раза в день 5 дней в неделю 3 недели [9]. С 29 дня больным проводили 3 курса химиотерапии Кампто 60 мг/м2 1, 8, 15 дни и цисплатин 60 мг/м2 1 день каждые 4 недели. В исследование было включено 31 больной, полная и частичная регрессия после окончания терапии отмечена у 11 и 18 больных соответственно. 1-годичная выживаемость составила 79%. Токсичность была умеренной. Необычно высокая одногодичная выживаемость больных ограниченной формой МРЛ послужила основанием проведения рандомизированного исследования.

В другом японском исследовании больным с распространенной формой МРЛ проводили лечение комбинацией цисплатина, Кампто и этопозида еженедельно или каждые 4 недели [10]. При еженедельном введении цисплатин в водили в дозе 25 мг/м2, Кампто 90 мг/м2 1,3,5,7 и 9 недели , этопозид 60 мг/м2 1-3 дни 2,4,6 и 8 недели. При назначении комбинации каждые 4 недели цисплатин вводили в дозе 60 мг/м2 1 день, Кампто 60 мг/м2 1,8,15 дни м этопозид 50 мг/м2 1-3 дни, всего проводили 4 курса. Лечение получили 30 больных, частота полных и частичных регрессий составила 7% и 77% при еженедельном и 17% и 60% при 4-недельном введении комбинации, медиана продолжительности жизни 8,9 мес.и 13,8 мес. соответственно, 1-годичная выживаемость 40% и 56% соответственно. Частота нейтропении была выше в группе 4-недельного введения, в то время как тромбоцитопения чаще наблюдалась при еженедельном введении. Частота других осложнений 3-4 степени не превышала 10% и была одинаковой в двух группах. На основании полученных результатов 4-недельное введение цисплатина, Кампто и этопозида выбрано для дальнейшего изучения в рамках рандомизированного исследования.

Комбинация Кампто и карбоплатина была изучена в качестве химиотерапии первой линии при лечении 61 больного МРЛ. Кампто в дозе 60 мг/м2 1,8,15 дни и карбоплатин в дозе AUC x 5 вводили каждые 4 недели 4 и более курсов. Лечение получило 60 больных, частота объективного эффекта составила 85% (89% при ограниченной и 84% при распространенной форме), медиана продолжительности жизни 17,7 мес. (18,2 и 9,7 мес.), 2-годичная выживаемость 29,6% (49,8% и 11%). Основными проявлениями токсичности 3-4 степени были нейтропения (76%), тромбоцитопения (42%) и диарея (13%). Авторы сделали вывод, что комбинация Кампто и карбоплатина эффективная комбинация для лечения больных МРЛ.

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)

Таксотер является наиболее эффективным препаратом для проведения второй линии химиотерапии у больным НМРЛ с прогрессированием после предшествующей терапии с включением цисплатина. Можно ли улучшить результаты монотерапии Таксотером во второй линии за счет использовании комбинаций на его основе? Sande и соавт. использовали комбинацию Кампто в дозе 120 мг/м2 в/в инфузия в течение 90 минут с последующим введением Таксотера в дозе 50 мг/м2 в течение 60 минут каждые 3 недели 6 курсов лечения [13]. В исследование было включено 47 больных НМРЛ, ранее получавших химиотерапии с включением производных платины. Частота объективного эффекта составила 11%, медиана времени до прогрессирования и продолжительности жизни 3,4 и 7,4 месяца соответственно. Основными проявлениями токсичности 3-4 степени были нейтропения (67%), диарея (30%), слабость (19%). Авторы сделали вывод о хорошей переносимости изученной комбинации. Добавление Кампто к Таксотера не привело к улучшению результатов химиотерапии второй линии Таксотером только.

Комбинации Кампто и винорельбина была изучена в качестве химиотерапии второй линии у больных, получавших производные платины и таксаны в качестве первой линии. В исследование было включено 41 больной, из которых все получали цисплатин и 27 таксаны в качестве первой линии химиотерапии. Кампто вводили в дозе 150 мг/м2 и винорельбин в дозе 25 мг/м2 вводили каждые 2 недели. Частичные регрессии отмечены у 6 (16%) и стабилизация процесса у 10 (24%) больных. Медиана времени до прогрессирования составила 5 мес., продолжительности жизни 7,8 мес. Основными проявлениями токсичности были нейтропения и диарея, потребовавшая госпитализации 17% больных. Изученная комбинация обладает умеренной токсичностью и увеличивает продолжительность больных НМРЛ, получающих вторую линию химиотерапии.

Литература.

1. Saltz L.B., Cox J.V., Blanke C. et al: Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N. Engl. J. Med. 2000, 343: 905-914.

2. Douillard J.Y., Cunningham D., Roth A.D. et al: Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: A multicentre randomised trial. Lancet 2000, 355: 1041-1047.

3. Morton RF, Goldberg RM, Sargent DJ, Fuchs CS, O'Connell MJ. Oxaliplatin (OXAL) or CPT-11 combined with 5FU/leucovorin (LV) in advanced colorectal cancer (CRC): an NCCTG/CALGB study. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 495.

4. Goldberg RM, Morton RF, Sargent DJ, et al. N9741: oxaliplatin (OXAL) or CPT-11 + 5-fluorouracil (5FU)/leucovorin (LV) or OXAL + CPT-11 in advanced colorectal cancer (CRC). Initial toxicity and response data from a GI Intergroup Study. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 511.

5. Tournigand C., Louvet C., Quinaux E. et al. FOLFIRI Followed by FOLFOX Versus FOLFOX Followed by FOLFIRI in Metastatic Colorectal Cancer (MCRC): Final Results of a Phase III Study. Christophe Tournigand, Christophe Louvet, Emmanuel Quinaux,. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 494.

6. Fuchs CS, Hecht JR, Moore MR, et al. Phase III comparison of two CPT-11 dosing regimens (weekly x 4 every-6-weeks vs every-3-weeks) in second-line metastatic colorectal cancer (MCRC) therapy. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 514.

7. Maenpaa J.U., Ala-Fossi S.-L., Kivinen S.T. et al. Docetaxel and irinotecan in the second-line treatment of ovarian cancer: final results of a phase II study. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 894.

8. Noda K., Nishiwaki Y., Kawahara M. et al. Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2002; 346:85-91.

9. Mori K., Kubota K., Nishiwaki Y. et al. Cisplatin and etoposide plus concurrent accelerated hyperfractionatedd thoracic radiotherapy followed by three cycles of irinotecan and cisplatin for the treatment of limited-stage small-cell lung cancer; updated results: JCOG 9903-DI. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 1173.

10. Ikuo M., Nishiwaki Y., Noda K. et al. Randomized phase II study of cisplatin, irinotecan, and etoposide combinations administered weekly or every four weeks for extensive small cell lung cancer: JCOG9902-DI. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 1223.

11. Sande J.R., Verdirame J., Hillman S. et al. A phase II study of irinotecan and docetaxel in patients with recurrent non-small cell lung cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 1295.

12. Pectasides D.G., Fountzilas G., Rigopoulos A. et al. An outpatient second-line chemotherapy with irinotecan and vinorelbine in patients with non-small cell lung cancer previously treated with cisplatin-based chemotherapy: a phase II study of Hellenic Cooperative Oncology Group. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 1307.