Лечение рака молочной железы в период беременности с использованием единого протокола

Давид Берри, Ричард Теро, Франки Холмс и соавт.

Онкологический научный центр им. М.Д.Андерсона, Хьюстон, Техас. США

URL
Рак молочной железы, диагностированный во время беременности, может стать для семьи настоящим стихийным бедствием. Активная противоопухолевая терапия и сохранение беременности чаще всего представляются как два взаимоисключающих процесса, выбор между которыми определяется скорее стремлением сохранить жизнь матери, а не ее еще не родившегося ребенка. Учитывая известный факт гормонозависимости ряда опухолей молочной железы, а также резкое повышение в крови уровня эстрогенов и прогестерона во время беременности, таким пациенткам чаще предлагается прервать беременность, что, с одной стороны предотвращает возможную дальнейшую гормональную стимуляцию опухоли, а с другой - позволяет без каких-либо ограничений проводить стандартную противоопухолевую терапию. Однако, сегодня нет убедительных доказательств того, что прерывание беременности существенно влияет на выживаемость этой категории пациенток (1-4).

Рак молочной железы является наиболее частой формой злокачественных опухолей, диагностируемых во время беременности, и с увеличением возраста женщины начинает превалировать в структуре заболеваемости. Учитывая тенденцию к увеличению возраста рожающих женщин, рак молочной железы может стать одной из основных онкологических проблем у беременных. Хотя частота возникновения этой патологии в настоящее время составляет 1 на 3 тыс. беременных женщин, некоторые акушеры, хирурги и онкологи имеют опыт ведения таких пациенток (6).

Оптимальное лечение рака молочной железы включает хирургическое вмешательство, лучевую терапию и системную лекарственную терапию. Эти же методы могут быть использованы при лечении злокачественных опухолей молочной железы в период беременности. В то время как лучевая терапия противопоказана беременным женщинам, химиотерапия может быть успешно использована без какого-либо вреда для плода (6-8). Для некоторых цитостатиков установлено тератогенное действие при использовании в первый триместр беременности. Вместе с тем, Weibe и Sipila (7) показали безопасность использования большинства противоопухолевых препаратов при назначении во втором и третьем триместрах беременности.

Несмотря на имеющийся ретроспективный материал по лечению рака молочной железы у беременных, сегодня не ведется никаких стандартизованных проспективных исследований, которые позволили бы оценить эффективность проводимого лечения и его влияние на плод. В данной работе представлен опыт 8-летнего продолжающегося стандартизованного многопрофильного исследования по изучению проблемы лечения рака молочной железы у беременных женщин.

Материалы и методы.

К началу 1992 г. совместными усилиями хирургов, радиологов и медицинских онкологов был разработан клинический протокол исследования по лечению рака молочной железы у беременных. Все пациентки, принявшие участие в исследовании были ознакомлены с планом лечебно-диагностических мероприятий и дали письменное согласие на участие в исследовании.

До включения в исследование все пациентки были полностью обследованы и осмотрены онкологами и хирургами; имеющиеся проявления болезни (первичная опухоль и метастазы) оценивались с помощью ультрасонографии, маммографии и рентгенографии; функция печени, почек и кроветворения определялись с помощью соответствующих лабораторных тестов. Во всех случаях диагноз злокачественной опухоли молочной железы был подтвержден морфологически.

После установления диагноза пациентка направлялась к специалисту акушерско-гинекологического профиля, который с помощью ультразвукового исследования устанавливал точный срок беременности. Обязательной была также генетическая консультация, в процессе которой пациентке разъяснялись как ожидаемая польза в отношении ее здоровья, так и потенциальный вред для плода от планируемой химиотерапии. После этого женщине предлагалось сделать выбор между прерыванием беременности и ее сохранением в сочетании с активной противоопухолевой химиотерапией или без нее. В каждом случае женщина полностью владела информацией относительно потенциальной пользы и риска каждого из возможных вариантов.

Женщины с операбельными формами опухоли, решившие сохранить беременность, осматривались хирургом, и в большинстве случаев, независимо от срока беременности, им были выполнены модифицированные радикальные мастэктомии с подмышечной лимфаденэктомией. Послеоперационный материал анализировался с позиций послеоперационного уточнения стадии болезни, гистологической формы опухоли, степени ее дифференцировки и рецепторного статуса. Все образцы опухолей, полученные при оперативных вмешательствах в других лечебных учреждениях, также анализировались в M.D. Anderson Cancer Center. У больных с IV стадией или рецидивом заболевания также проводилась морфологическая верификация диагноза, если этого требовала клиническая ситуация; в этой группе больных проводилась химиотерапия. Пациентки с III стадией заболевания перед проведением местного лечения получали неоадъювантную химиотерапию (до 4 курсов).

Химиотерапия назначалась во время второго и третьего триместров беременности, включая 37 неделю, и проводилась амбулаторно по схеме FAC: циклофосфамид 500 мг/м2 в/в в 1 день, доксорубицин 50 мг/м2 в/в 72-часовая инфузия и два в/в введения 5-фторурацила по 500 мг/м2 в 1 и 4 дни. Циклы повторялись каждые 21-28 дней. Для введения препаратов каждой пациентке устанавливался центральный венозный катетер длительного использования. Во время лечения осуществлялся контроль за лабораторными показателями; профилактика тошноты и рвоты проводилась с использованием стандартных антиэметиков. Прерывание или отсрочка лечения допускались только в случаях токсичности, обусловленной химиотерапией, или отказа пациентки.

За всеми женщинами был установлен тщательный акушерский контроль, в котором особое значение придавалось наблюдению за нормальной жизнедеятельностью плода. С этой целью каждые 3-4 недели или чаще, если этого требовала клиническая ситуация, проводилось ультразвуковое исследование, а между 28 неделей и окончанием срока беременности изучались биофизические показатели функционирования плода. Амниоцентез и досрочные роды производились по стандартным акушерским показаниям. При идиопатической преждевременной родовой деятельности с целью уменьшения последствий рождения недоношенного плода проводились активные лечебные мероприятия, включавшие внутривенное введение токолитиков и кортикостероидов вплоть до 34 недели беременности.

В конечном итоге оценке подвергались предродовые и послеродовые осложнения, активность родовой деятельности, доношенность плода, его вес, состояние по шкале Апгар. Оценивались также продолжительность жизни и длительность безрецидивного периода у матери. Статистическая обработка производилась с помощью параметрических и непараметрических методов.

Результаты.

С апреля 1989 г. 26 беременных женщин, страдающих раком молочной железы, приняли участие в исследовании. Две пациентки были исключены из анализа: одна получала цитостатическую терапию в прошлом, вторая лечилась и наблюдалась в другой клинике, и результаты терапии были недоступны. Таким образом, 24 пациентки были включены в анализ. Характеристика больных и первичных опухолей представлена в таблице 1.

У 22 пациенток рак молочной железы на момент включения в исследование был установлен впервые, у 2 женщин имелись рецидивы заболевания. Модифицированная радикальная мастэктомия после химиотерапии была выполнена 18 из 22 пациенток с впервые установленным диагнозом (14 - во время беременности и 4 - после родов) и ни в одном случае не сопровождалась какими-либо осложнениями. Оперативное лечение в первом триместре беременности было произведено у 4 из 14 женщин (29%) и ни в одном случае не сопровождалось выкидышами. У остальных 10 женщин (71%) оперативное вмешательство было выполнено во втором и третьем триместрах беременности и также не отразилось на состоянии плода и последующей родовой деятельности. Двум больным до родов была выполнена секторальная резекция и подмышечная лимфаденэктомия с последующей химиотерапией и лучевой терапией в послеродовом периоде. У трех пациенток с IV стадией заболевания хирургическое лечение не входило в план лечения; одна женщина отказалась от операции и локорегиональной лучевой терапии после родов.

Проводимая химиотерапия удовлетворительно переносилась пациентками и не сопровождалась какими-либо серьезными осложнениями. Развивавшаяся гранулоцитопения не требовала каких-либо вмешательств. Основные данные по проведенному лекарственному лечению представлены в таблице 2.

В процессе лечения одна пациентка была госпитализирована из-за развившейся диареи и подозрения на пиелонефрит, который в дальнейшем не был подтвержден; состояние ее нормализовалось на фоне проводимой симптоматической терапии. У одной больной госпитализация была обусловлена необходимостью гепаринотерапии в связи с тромбофлебитом глубоких вен голени, которым она страдала и ранее. Преждевременные роды наступили у 3 (12%) женщин: у двух вследствие идиопатической преждевременной родовой деятельности, у одной больной была диагностирована преэклампсия тяжелой степени. Ни одно из этих осложнений не было связано во времени с проводимым хирургическим или цитостатическим лечением. Средний срок беременности к моменту родов составил во всей группе 38 нед. (33-40 нед.). У двух пациенток имело место развитие послеродового эндометрита, который был купирован назначением антибиотиков внутривенно. Лактация в послеродовом периоде была ослаблена, а кормление грудью не разрешалось из-за возможных неблагоприятных последствий химиотерапии.

У родившихся детей не наблюдалось развития каких-либо необычных осложнений. Состояние новорожденных по шкале Апгар составило 9 и выше. Ни у одного из 24 родившихся детей не было отмечено уродств. Лишь у одного ребенка вес при рождении был на 10% ниже соответствующего сроку беременности. У одного новорожденного была диагностирована вторичная патология гиалиновых мембран. Ребенок, родившийся на 33 неделе беременности в результате преэклампсии, в дальнейшем развивался без осложнений. Двум детям потребовалось кратковременное вдыхание кислорода в связи с преходящим тахипное в момент рождения; в обоих случаях состояние нормализовалось в течение 48 ч. Единственное осложнение, которое действительно можно связать с проводимой химиотерапией, развилось у преждевременно родившегося ребенка на 2 день после последнего введения цитостатиков матери; оно проявилось развитием лейкопении без инфекции. При этом максимальное падение числа лейкоцитов было сходным у матери и ребенка и не требовало ни у кого из них лекарственного лечения. Несмотря на алопецию, развившуюся в результате химиотерапии у матерей, лишь у 2 детей отмечалось выпадение волос.

К моменту написания данной работы средний возраст родившихся детей составил 4,5 года (от 6 мес. до 8 лет). Три женщины, у которых на момент включения в исследование были диагностированы рецидивы или IV стадия заболевания, погибли в течение 2 лет после установления диагноза. У больной с I стадией рецидив зафиксирован через 37 мес. При среднем сроке наблюдения 44 мес. (9-88 мес.) 6 из 9 (67%) пациенток со II стадией живы без проявлений болезни. При среднем сроке наблюдения 36 мес. (14-73 мес.) 9 из 11 (82%) больных с III стадией живы, из них 8 (72%) - без проявлений болезни. В целом в группе при среднем сроке наблюдения 40 мес. общая выживаемость для женщин со II-III стадиями болезни составила 75%, безрецидивная выживаемость - 70%.

Обсуждение результатов.

Частота случаев рака молочной железы в период беременности колеблется от 1 случая на 1360 до 1 случая на 3200 женщин. (10-12). По данным White, основанным на наблюдении за 45881 женщиной, рак молочной железы развивается на фоне беременности или вскоре после родов у 2,8% (11). Аналогично этому, до 7,3% женщин моложе 45 лет, страдающих раком молочной железы, являются беременными или кормящими (13).

Поздняя диагностика заболевания в период беременности является типичной ситуацией. Гипертрофия и набухание молочных желез в ответ на гормональную стимуляцию затрудняет их осмотр и маммографическое обследование. Увеличение массы молочной железы во время беременности и лактации не всегда принимается в расчет и может быть расценено как нормальное физиологическое явление (6). Прибавьте сюда нежелание врача и пациентки выполнять какие-либо диагностические процедуры, такие как биопсия, и станет ясно, почему с момента появления первых симптомов до установления диагноза у беременной женщины проходит гораздо больше времени, чем в обычной ситуации: 11 и 4 мес. соответственно (13). Между тем, необходимо помнить, что показания для выполнения маммографии, пункции и биопсии молочной железы, в том числе и открытой, для беременной и кормящей женщины являются абсолютно такими же, как и в обычной онкологической практике.

Считается, что прогноз при сочетании рака молочной железы с беременностью в целом хуже. Тем не менее, несмотря на чувствительность опухолевой ткани к гормональной стимуляции в период беременности и лактации, при сравнении равнозначных по возрасту и стадии заболевания групп больных выживаемость среди беременных и небеременных женщин оказалась одинаковой (4,14,15). Показано также, что прерывание беременности с последующим проведением стандартной химиотерапии не улучшает прогноз заболевания (16). Даже при распространенных формах болезни выборочное прерывание беременности с последующей кастрацией не позволило существенно улучшить выживаемость (17,18). Таким образом, прерывание беременности у женщины, страдающей раком молочной железы, не является эффективной и адекватной мерой борьбы с заболеванием.

Поскольку лучевая терапия может привести к возникновению различных дефектов развития у ребенка следует ограничить использование рентгеновских диагностических (19). Мы использовали экранирование при рентгенографии грудной клетки, снижавшее общую лучевую нагрузку на плод до 0,00008 Гр, что значительно меньше общепринятой допустимой величины, равной 0,05 Гр (20). При обследовании молочных желез в связи с высокой чувствительностью их к облучению предпочтение отдавалось ультразвуковой томографии. Следует отметить, однако, что маммография при адекватном экранировании создает минимальный риск облучения плода. Оценка отдаленных метастазов в брюшной полости и малом тазу без особого риска может быть произведена с помощью ультразвуковой и магнитно-резонансной томографии (21). Скеннирование скелета, хотя и выполняется сравнительно редко, несет в себе всего 0,00194 Гр лучевой нагрузки на плод (6). Несмотря на то, что лучевая терапия достаточно часто используется в обычной онкологической практике, у беременных пациенток она может вызвать чрезмерные повреждения, в связи с чем этот метод не был включен в план лечения в нашем исследовании.

Объемные хирургические вмешательства не являются стандартными у беременных женщин. Вместе с тем, их не следует считать и исключительными. Так, Нaagensen и Stout (22) показали, что выполнение мастэктомии вполне допустимо в период беременности и лактации. Это утверждение было в дальнейшем неоднократно проверено, и многие авторы подтвердили, что мастэктомия во время беременности безопасна, не несет в себе риска в отношении плода и не приводит к развитию выкидыша (1,11,18,19,24). Общая анестезия во время мастэктомии также является безопасной как для организма матери, так и плода (25).

Спорными вопросами являются безопасность и возможные побочные действия цитостатиков при проведении химиотерапии в период беременности. Weibe и Sipila (7) в своем обзоре описали действие на организм беременной женщины и плода каждого из наиболее часто используемых в такой ситуации цитостатиков. К сожалению, основой для этого обзора послужили ретроспективные отчеты и выводы. Во многих проанализированных случаях имело место воздействие многих цитостатиков в сочетании с лучевой терапией в различные сроки беременности. Наибольший риск развития уродств у плода возникал при проведении химиотерапии в сочетании с лучевой терапией в первом триместре беременности. В противоположность этому ни в одном случае не было зафиксировано возникновения уродств у плода, если специфическое лечение проводилось во втором или третьем (не в первом!) триместрах беременности. Выбор цитостатиков и дозовый режим химиотерапии в нашем исследовании соответствовали стандартному протоколу лечения небеременных женщин, страдающих раком молочной железы. Единственное ограничение касалось времени проводимой терапии (второй-третий триместры беременности). Лишь одной пациентке из всей группы химиотерапия была начата в первом триместре (с 11 недели). Все использованные в исследовании препараты относятся к категории D, т.е. продемонстрировали тератогенное действие на животных. При этом ни один из них не был оценен в проспективных исследованиях у человека. Приведенные здесь данные показали, что режим FAC при назначении во втором-третьем триместрах беременности не приводит к развитию аномалий развития у плода. Кроме того, частота преждевременных родов и преэклампсии у наших пациенток соответствовали таковым в популяции в целом, что свидетельствует об отсутствии побочных действий акушерского характера (26,27).

В 1968 г. Nicholson (28) сообщил о снижении веса у 40% новорожденных, чьи матери получали химиотерапию во время беременности. В противоположность этим данным, мы не отметили учащения случаев снижения веса у наших новорожденных.

Подобно ситуации в популяции в целом, у большинства наших пациенток была диагностирована протоковая аденокарцинома. В большинстве случаев эти опухоли плохо дифференцированы и не имеют рецепторов ни к эстрогенам, ни к прогестерону (3). Частота инфильтративно-отечных форм рака молочной железы в нашей группе (4,2%) также соответствовала данным литературы (1,5-4,0%) (29-31). Большая частота случаев с позитивными подмышечными лимфоузлами также близка к сообщаемым в литературе цифрам (13,17,30) и связана, скорее всего с трудностями диагностики у беременных, о чем уже говорилось выше.

Как уже упоминалось, прогноз при сочетании рака молочной железы с беременностью считается худшим. Тем не менее, многие авторы сообщают об одинаковой в рамках одной стадии выживаемости среди беременных и небеременных женщин, страдающих этим недугом (3,13,15). Продолжительность жизни наших пациенток обнадеживает. При этом следует напомнить, что лишь 8 женщин со II-III стадиями наблюдаются нами в течение 5 лет. Бесспорно, необходимо большее количество пациенток и более длительный срок наблюдения за ними и их детьми, чтобы сделать какие бы то ни было серьезные выводы.

Наша работа является первым стандартизованным проспективным исследованием, свидетельствующим о том, что лечение рака молочной железы может успешно проводиться в период беременности без какого-либо ущерба для организма матери и ребенка. Несмотря на предполагаемый риск в отношении плода, ни в одном случае нами не было зафиксировано развития уродств или другой патологии в раннем послеродовом периоде. Тщательное многопрофильное наблюдение за этой группой женщин позволило сохранить беременность. При такой организации медицинской помощи возможно эффективное лечение рака молочной железы без особого вреда для организма матери и ребенка.

Литература.

1. Hubay CA, Barry FM, Marr CC: Pregnancy and breast cancer. Surg Clin North Am 58:819-831, 1978

2. Ribeiro G, Jones DA, Jones M: Carcinoma of the breast associated with pregnancy. Br J Surg 73:607-609, 1986

3. Nugent P, O'Connell TX: Breast cancer and pregnancy. Arch Surg120:1221-1224, 1985

4. Barnovan Y, Wallack MK: Management of the pregnant patient with carcinoma of the breast. Surg Gynecol Obstet 171:347-352, 1990

5. Ries LAG, Hankey BF, Miller BA, et al (eds): Cancer Statistics Review 1973-1988. Bethesda, MD, National Cancer Institute, NIH publication 91-2789, III.39, 1991

6. Donegan WL: Breast carcinoma and pregnancy, in Donegan WL, Spratt JS (eds): Cancer of the Breast (ed 4). Philadelphia, PA, Saunders, 1995, pp 732-741

7. Weibe VJ, Sipila PEH: Pharmacology of antineoplastic agents in pregnancy. Crit Rev Oncol Hematol 16:75-112, 1994

8. Gilliland J, Weinstein L: The effects of cancer chemotherapeutic agents on the developing fetus. Obstet Gynecol Surv 38:6-13, 1983

9. Lubchenco LO, Hansman C, Boyd E: Intrauterine growth in length and head circumference as estimated from live births at gestational ages from 26 to 42 weeks. Pediatrics 37:403-408, 1966

10. Finn WF: Pregnancy complicated by cancer. Bull Margaret Hague Maternity Hosp 5:2-6, 1952

11. White TT: Prognosis for breast cancer for pregnant and nursing women: Analysis of 1413 cases. Surg Gynecol Obstet 100:661-666, 1955

12. Parente JT, Amsel KM, Lerner R, et al: Breast cancer associated with pregnancy. Obstet Gynecol 71:861-864, 1988

13. Applewhite RR, Smith LR, DiVencenti F: Carcinoma of the breast associated with pregnancy and lactation. Am Surg 39:101-104, 1973

14. Rissanen PM: Carcinoma of the breast during pregnancy and lactation. Br J Cancer 22:663-668, 1968

15. Peters MV: The efTect of pregnancy in breast cancer, in Forrest APM, Kunkler PB, (eds): Prognostic Factors in Breast Cancer. Edinburgh, United Kingdom, Livingstone, 1968, pp 65-89

16. Bush H, McCredie JA: Carcinoma of the breast during pregnancy and lactation, in Allen HH, Nisker JA (eds): Cancer in Pregnancy: Therapeutic Guidelines. Mount Kisco, NY, Futura, 1986, pp 91-101

17. Holleb AI, Farrow JH: The relation of carcinoma of the breast and pregnancy in 283 patients. Surg Gynecol Obstet 115:65-71, 1962

18. Bunker ML, Peters MV: Breast cancer associated with pregnancy or lactation. Am J Obstet Gynecol 85:312-321, 1963

19. Theriault RL, Hortobagyi GN: When breast cancer complicates pregnancy: What options are available? Prim Care Cancer 9:27-32, 1989

20. Brent RL: Ionizing radiation. Contemp Ob/Gyn 30:20-29, 1987

21. Cunningham FG, McDonald PC, Gant NF, et al: Neoplasticdiseases, in Williams Obstetrics (ed 19). Norwalk, CT, Appleton and Lange, 1993, pp 1267-1270

22. Haagensen CD, Stout AP: Carcinoma of the breast: Criteria of operability. Ann Surg 118:859-870, 1943

23. Haagensen CD: Diseases of the Breast (ed 1). Philadelphia, PA, Saunders, 1956, p 538

24. Kilgore AR, Bloodgood JC: Tumors and tumor-like lesions of the breast' in association with pregnancy and lactation. Arch Surg 18:2079-2098, 1929

25. Mazze RI, Kallen B: Reproductive outcome after anesthesia and operation during pregnancy: A registry study of 5405 cases. Am J Obstet Gyneco1 161:1178-1185,1989

26. Creasy RK: Preterm labor and delivery, in Creasy RK, Resnik R (eds): Maternal-Fetal Medicine: Principles and Practice (ed 3). Philadelphia, PA, Saunders, 1994, p 494

27. American College of Obstetricians and Gynecologists: Hypertension in Pregnancy. ACOG Technical Bulletin 219. Washington, DC: American College of Obstetricians and Gynecologists, 1996

28. Nicholson HO: Cytotoxic drugs in pregnancy. J Obstet Gynecol Br Commonw 75:307-312, 1968

29. Clark RM, Reid J: Carcinoma of the breast in pregnancy and lactation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 4:693-698, 1978

30. Montgomery TL: Detection and disposal of breast cancer in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 81:926-933, 1961

31. Rosemond GP: Management of patients with carcinoma of the breast in pregnancy. Ann NY Acad Sci 114:851-860, 1964

Перевод Стениной М.Б., 1999

Таблица 1.
Характеристика больных.

Характеристика              Средняя величина Разброс %
Возраст на момент установления диагноза 33 26-45
Беременность по счету 3 1-8
Срок беременности на момент операции, нед. 16 4-29
Срок беременности на момент начала химиотерапии, нед. 22 11-33
Срок беременности на момент родов, нед. 38,0 33,0-40,1
Степень дифференцировки опухоли:
Низкая 76
Умеренная 24
Кол-во позитивных лимфоузлов: 0 1-3 4-9 >9 33 33 27 7
Стадия (кол-во больных) I II III IV 1 9 11 *3
Рецепторный статус: РЭ+/РП+ РЭ+/РП- РЭ-/РП+ РЭ-/РП- 15 10 10 65

*включая инфильтративно-отечную форму; РЭ -рецепторы эстрогенов; РП - рецепторы прогестерона

Tаблица 2.
Дозы цитостатиков и количество курсов лечения у беременных женщин, страдающих раком молочной железы.

Препарат	Курсовая доза (мг/м2)	Кол-во курсов лечения		Суммарная доза (мг)
		Среднее	Разброс	Средняя	Разброс
5-ФУ	1000	4	1-6	6800	1640-13600
Доксорубицин	50	4	1-6	360	82-680
Циклофосфамид	500	4	1-6	3600	820-6800