Pекомендации седьмой конференции по адъювантной терапии рака молочной железы (Ст.-Галлен, Швейцария, февраль 2001 года)

С.А.Тюляндин

Российский онкологический научный центр Н.Н. Блохина РАМН, Москва

источник RosOncoWeb.Ru

В сентябре 2001 года стали доступны официальные рекомендации Седьмой международной конференции по адъювантной терапии рака молочной железы, которая состоялась в феврале 2001 года в г. Санкт Галлен (Швейцария) [1]. На этой конференции были рассмотрены важнейшие вопросы лечения операбельного рака молочной железы, которые послужили основой для выработки рекомендаций по проведению адъювантной терапии. Итоги важнейших научных исследований, ставших доступными за последние 3 года, кратко суммированы в таблице 1.

Таблица 1.
Результаты научных исследований, послуживших основой для выработки рекомендаций.

Гены предрасположенности.

BRCA1 и BRCA2 кодируют белки, играющие важную роль в поддержании стабильности генома [3]. Проведенные исследования дают основания предположить, что мутации этих генов ответственны за 30-40% наследственной предрасположенности к раку молочной железы, указывая на наличие других, пока еще нераспознанных генов предрасположенности. Поскольку скрининг женщин с повышенным наследуемым риском рака молочной железы в настоящее время малоэффективен, предпочтение отдается профилактическим мерам [4]. К ним относятся профилактическая двухсторонняя мастэктомия (снижение риска развития рака молочной железы более чем на 90%) и двухстороння овариоэктомия (снижение риска на 50-70%) [5-8]. Поскольку рак молочной железы у носителей мутации гена BRCA1 не содержит рецепторов эстрогенов неясной остается роль тамоксифена как профилактического агента [9-11]. Не определен риск проведения гормонозаместительной терапии у женщин с наличием предрасположенности к раку молочной железы. Однако, показано, что прием пероральных контрацептивов может увеличивать риск развития рака молочной железы у женщин с мутацией генов BRCA1,2 [12].

Химиопрофилактика.

Известны результаты нескольких больших рандомизированных исследований по применению тамоксифена для профилактики рака молочной железы у женщин с повышенным риском [9,10,13]. Мета-анализ этих исследований свидетельствует о способности тамоксифена значительно снижать риск развития рака молочной железы с наличием рецепторов эстрогенов [14]. Невыясненным остается значение тамоксифена у женщин с генетической предрасположенностью к раку молочной железы и взаимоотношение с проведением заместительной терапии [11,13,15]. Было показано также, что фенретидин, аналог витамина А, оказывает профилактический эффект у женщин с сохраненной менструальной функцией, что послужило основанием для проведения в настоящее время углубленных клинических исследований [16].

Лечение протоковой carcinoma-in-situ (DCIS).

При выборе метода хирургического лечения предпочтение следует отдавать органосохраняющим операциям без выполнения подмышечной лимфаденэктомии. Только в случае низкодифференцированной DCIS больших размеров рекомендуется мастэктомия с биопсией сторожевого узла или подмышечной лимфаденэктомией. Последующая лучевая терапия и назначение тамоксифена достоверно снижают и так невысокий риск рецидива заболевания [17-21].

Хирургическое лечение рака молочной железы.

Кроме широко внедрения органосохраняющих операций перспективным считается немедленная реконструкция молочной железы различными методами у больных, которым потребовалось выполнение мастэктомии. Большое распространение получила биопсия сторожевого узла, позволяющая с высокой вероятностью (более 90%) определить состояние подмышечных лимфоузлов и избежать выполнения лимфаденэктомии у женщин с отсутствием метастазов в подмышечных лимфоузлах. Остаются сомнения о возможности широко использования этого подхода, требующего высокой квалификации хирурга и опыта проведения подобных операций, а также соответствующего оборудования [22-24]. Остается непонятным прогностическое значение иммуногистохимического обнаружения в сторожевых лимфоузлах микрометастазов [25].

Послеоперационная лучевая терапия.

Лучевая терапия является обязательным компонентом комплексного лечения после выполнения резекции молочной железы. Проведенный анализ показывает целесообразность от проведения послеоперационной лучевой терапии в случае выполнения мастэктомии [26]. Однако это достоверно увеличивает риск смерти от других причин, в первую очередь от сердечно-сосудистых заболеваний, что сводит на нет выигрыш от проведения лучевой терапии [27]. Поэтому назначение лучевой терапии показано лишь больным с повышенным риском развития местного рецидива (рТ3 и/или наличием 4 и более метастазов в подмышечные лимфоузлы) и не улучшает результатов лечения у больных с меньшими размерами опухоли или 3 и менее метастазами в подмышечные лимфоузлы. Требует дальнейшего изучения безопасность проведения адъювантной лучевой терапии у больных, получавших адъювантно антрациклины или таксаны.

Биотерапия и моноклональные антитела.

В настоящее время изучается большое число лекарственных препаратов (моноклональных антител к различного рода рецепторам, ингибиторов тирозинкиназы и ангиогенеза и т.д.), разработанных на основе биологических особенностей клеток рака молочной железы. Из этого большого числа только моноклональные антитела к HER2/neu (трастузумаб, Герцептин), рецепторы из семейства рецепторов к эпидермальному фактору роста, продемонстрировали свою эффективность как отдельно, так и в сочетании с химиотерапией при лечении больных метастатическим раком молочной железы [28, 29]. Продолжается изучение трастузумаба в качестве адъювантной терапии больных операбельным раком молочной железы.

Факторы, предсказывающие эффективность адъювантной терапии.

Единственным предсказывающим фактором, имеющим клиническое значение, является содержание в опухоли рецепторов эстрогенов или прогестерона, коррелирующее с эффективностью гормонональной терапии [30]. Содержание HER2 в ткани опухоли, маркеры пролиферативной активности и другие факторы не подтвердили своей клинической значимости.

Предоперационная (неоадъювантная) системная терапия.

Предоперационная химиотерапия не улучшает отдаленных результатов лечения, и в настоящее время ее проведение показано лишь тем больным, у которых невозможно выполнение органосохраняющей операции на первом этапе. Предоперационная гормонотерапия летрозолом более эффективна, чем тамоксифеном [31]. Этот факт, также как и значение предоперационной гормонотерапии, требует подтверждения в проводимых в настоящее время исследованиях.

Эндокринная терапия для больных молодого возраста.

Проведение только адъювантной химиотерапии является недостаточным для молодых больных с наличием рецепторов эстрогенов, что обусловлено недостаточным подавлением функции яичников используемыми комбинациями цитостатиков [32]. Адъювантная эндокринная терапия, включающая аналоги рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (LHRH) и тамоксифена, по данным нескольких рандомизированных исследований обладает равной эффективностью с адъювантной химиотерапией [33-36]. У диссеминированных больных комбинация аналога LHRH и тамоксифена повышает эффективность лечения по сравнению с назначением каждого препарата в отдельности [37]. При проведении адъювантной терапии не доказано преимущество одновременного назначения химиотерапии и выключения функции яичников у менструирующих больных с положительными рецепторами эстрогенов [38]. Это не означает возможность отказа от проведения адъювантной химиотерапии у молодых больных с сохраненной менструальной функцией и наличием рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли, но требует дальнейшего изучения роли химического подавления функции яичников совместно с приемом тамоксифена после проведенной адъювантной химиотерапии.

Режимы химиотерапии.

Мета-анализ продемонстрировал преимущество адъювантных режимов с использованием антрациклинов по сравнению с CMF [39]. Не обнаружено, что использование антрациклин-содержащих комбинаций является причиной отдаленных нарушений функции сердца [40]. Показано, что классический CMF с назначением перорального циклофосфана в течение 14 дней эффективнее различных вариантов CMF с внутривенным введением циклофосфана [41-43].

Использование паклитаксела адъювантно после нескольких курсов лечения антрациклин-содержащими комбинациями стало популярным после публикации предварительных результатов одного рандомизированного исследования ['44]. Однако последующий анализ, также как и результаты другого рандомизированного исследования, не выявили улучшения отдаленных результатов от добавления паклитаксела. Улучшение результатов от добавления паклитаксела наблюдали лишь в группе больных с отрицательными рецепторами. Поскольку при добавлении паклитаксела увеличивается продолжительность адъювантной химиотерапии неизвестно, сам паклитаксел или увеличение продолжительности терапии ответственны за улучшение результатов в этой группе больных [45, 46].

Результаты четырех рандомизированных исследований показали отсутствие преимущества адъювантной высокодозной химиотерапии с пересадкой стволовых клеток [47-50]. Раннее начало адъювантной химиотерапии, также как увеличение ее продолжительности (с 3 до 6 курсов) химиотерапии улучшает отдаленные результаты у больных с отсутствием рецепторов эстрогенов в опухоли [46, 51, 52].

Назначение тамоксифена не показано больным с отсутствием рецепторов эстрогенов в опухоли. Совместное назначение химиотерапии и тамоксифена у этой группы больных приводит к ухудшению отдаленных результатов [53, 54].

Прогноз и предсказание эффекта.

Важнейшее отличие от прежних лет состоит в том, что сегодня всем операбельным больным раком молочной железы показано проведение системной адъювантной терапии. Даже у больных с минимальным (менее 10% прогрессирования заболевания в течение 10 лет) риском прогрессирования назначение тамоксифена адъювантно уменьшает частоту развития контралательного рака молочной железы [9].

Важнейшими прогностическими факторами остаются наличие и число пораженных подмышечных лимфоузлов. Для больных с отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы прогноз определяется размерами первичной опухоли (pT), степенью дифференцировки опухоли и возрастом больной.

Выбор адъювантной терапии определяется чувствительностью или резистентностью к гормональным воздействиям заболевания на основании содержания рецепторов эстрогенов и/или прогестерона в опухолевой ткани. Считается, что опухоль потенциально гормоночувствительна, если даже 1% опухолевых клеток содержит рецепторы к стероидным гормонам по данным иммуногистохимического исследования. Вместе с тем выбор между химиотерапией или гормонотерапией базируется на многих факторах, в том числе и на предсказании эффекта от гормонотерапии. Так, у больной с поражением двух подмышечных лимфоузлов и высоко положительной по рецепторам эстрогенов опухолью (более 90% клеток содержат рецепторы эстрогенов) целесообразно назначить только эндокринную терапию, в то время как у больной с поражением четырех лимфоузлов и слабо положительной по рецепторам эстрогенов опухолью (9% клеток содержат рецепторы эстрогенов) целесообразно назначение адъювантной химиогормонотерапии. Остается неясным значение гиперэкспрессии HER2/neu, мутации р53, маркеров пролиферативной активности для выбора адъювантной терапии.

Рекомендации по проведению адъювантной терапии.

Как было сказано ранее, важнейшим прогностическим фактором остается наличие и число метастатически пораженных подмышечных лимфоузлов. Больные с отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы могут быть разделены на группы низкого и высокого риска на основании содержания рецепторов эстрогенов в опухоли, размеров первичной опухоли, степени дифференцировки и возраста больной (см. таблицу 2).

Таблица 2.
Прогностические группы у больных раком молочной железы с отсутствием метастазов в регионарные лимфоузлы.

Прогностические группы	Гормоночувствительная опухоль	Гормонорезистентная опухоль
Низкий риск	РЭ+ и/или РП+ при наличии всех ниже перечисленных признаков: рТ ? 2 см и степень дифференцировки 1 и возраст ? 35 лет.	нет
Высокий риск	РЭ+ и/или РП+ при наличии хотя бы одного из ниже перечисленных признаков: рТ > 2 см или степень дифференцировки 2-3 или возраст < 35 лет.	РЭ- и РП-

Таблица 3.
Рекомендации по проведению адъювантной терапии у больных операбельным раком молочной железы.

Гормоночувствительность и менструальный статус	Группа риска
	N-		N+
	Низкий риск	Высокий риск
Гормоночувствительные опухоли.
Менструирующие	Тамоксифен или ничего	Выключение функции яичников (или LHRH аналог) + тамоксифен [+химиотерапия] или химиотерапия + тамоксифен [+выключение функции яичников (или LHRH аналог)] или тамоксифен или выключение функции яичников (или LHRH аналог)	Химиотерапия + тамоксифен [+выключение функции яичников (или LHRH аналог)] или выключение функции яичников (или LHRH аналог) + тамоксифен [+химиотерапия]
Постменопауза	Тамоксифен или ничего	Тамоксифен или химиотерапия + тамоксифен	Химиотерапия + тамоксифен или тамоксифен
Гормонорезистентные опухоли
Менструирующие	-	Химиотерапия	Химиотерапия
Постменопауза	-	Химиотерапия	Химиотерапия

N- - отсутствие метастазов в подмышечные лимфоузлы
N+ - наличие метастазов в подмышечные лимфоузлы
[ ] - рекомендации, целесообразность которых оценивается в настоящее время в рандомизированных клинических исследованиях.
LHRH аналог - все исследования были проведены с использованием гозерелина (Золадкса компании АстраЗенека, Великобритания).

Больные с отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы.

Для больных с отсутствием метастазов в подмышечных лимфоузлах выбор адъювантного лечения зависит от группы риска. Для больных с низким риском с учетом гормоночувствительности препаратом выбора для проведения адъювантной терапии является тамоксифен. У больных в пременопаузе изучается целесообразность выключения функции яичников с помощью аналогов LHRH на срок 2 года. Для больных с высоким риском и отсутствием рецепторов эстрогенов в опухоли показано проведение адъювантной химиотерапии. Для больных с положительными рецепторами в качестве системной адъювантной терапии предполагается использовать эндокринную терапию (например тамоксифен или выключение функции яичников или комбинация этих гормональных манипуляций) отдельно или совместно с химиотерапией.

Больные с наличием метастазов в подмышечные лимфоузлы.

Хотя в настоящих рекомендациях отсутствует разделение больных с метастатическим поражением подмышечных лимфоузлов, их прогноз определяется, в первую очередь, числом этих метастазов. У больных с отсутствием рецепторов эстрогенов в опухоли независимо от состояния менструальной функции показано проведение адъювантной химиотерапии. У больных с положительными рецепторами признано целесообразным совместное применение химиотерапии и тамоксифена. У больных с сохраненной менструальной функцией и числом пораженных лимфоузлов 3 и менее допустимо назначение в качестве адъювантной терапии выключение функции яичников с одновременным приемом тамоксифена. У больных пожилого возраста с наличием одиночных метастазов в лимфоузлы и высоким содержанием рецепторов эстрогенов в опухоли можно ограничиться назначением тамоксифена.

Использование различных методов системной адъювантной терапии.

Выключение функции яичников.

Выключение функции яичников различными методами у больных операбельным раком молочной железы с сохраненной менструальной функцией убедительно продемонстрировало улучшение отдаленных результатов по сравнению с контролем [55]. Выключение функции яичников сопровождается целым рядом серьезных непосредственных и отдаленных побочных эффектов, в связи с этим в последнее время происходит повсеместный отказ от выполнения овариоэктомии и переход к временной химической кастрации с помощью аналогов LHRH, например гозерелина. Показано, что совместное назначение гозерелина и тамоксифена потенцирует эффект каждого из них [37]. Введение гозерелина в течение 2 лет с одновременным приемом тамоксифена в течение 5 лет является альтернативой химиотерапии у больных с сохраненной менструальной функцией и положительными стероидными рецепторами при числе метастатически пораженных лимфоузлов 3 и менее [33-36, 56-58]. Считается оправданным назначение гозерелина и тамоксифена молодым больным, у которых менструальная функция после проведения адъювантной химиотерапии сохраняется. Изучается оптимальная продолжительность назначение гозерелина (2, 3 или 5 лет).

Тамоксифен.

Тамоксифен является основным препаратом для проведения адъювантной гормонотерапии у больных раком молочной железы с наличием стероидных рецепторов в опухоли [59]. Прием тамоксифена в дозе 20 мг в течение 5 лет приводит к достоверному улучшению отдаленных результатов лечения. Не доказано, что увеличение длительности приема свыше 5 лет улучшает показатели безрецидивной и общей выживаемости. Продемонстрировано, что позднее начало приема тамоксифена (более чем через 2 года после выполнения операции) тем не менее улучшает отдаленные результаты у женщин с положительными рецепторами [60]. Эксперты посчитали необходимым подчеркнуть, что сегодня использование ингибиторов ароматазы вместо тамоксифена при проведении адъювантной гормонотерапии может проводиться только в рамках клинических исследований и не может быть рекомендовано для использования в широкой практике.

Химиотерапия.

Продемонстрировав хотя и умеренное, но достоверное улучшение безрецидивной и общей выживаемости, антрациклин-содержащие комбинации постепенно вытесняют комбинацию CMF при проведении адъювантной терапии [39]. Показано, что оптимальная доза доксорубицина в комбинациях составляет 50-60 мг/м2. Повышение дозы доксорубицина не улучшает результаты лечения, но увеличивает токсичность терапии, в то время как снижение дозы доксорубицина достоверно ухудшает показатели выживаемости [44, 61,62]. Классическая комбинация CMF с пероральным приемом циклофосфана в течение 14 дней может быть использована при проведении адъювантной химиотерапии, особенно у больных с противопоказаниями к назначению антрациклинов или низким риском прогрессирования заболевания. В настоящее время нет убедительных данных о том, что добавление таксанов в программу адъювантной химиотерапии может привести к улучшению прогноза больных раком молочной железы. Высокодозная химиотерапия с пересадкой стволовых клеток оказалась неспособной снизить риск прогрессирования и смерти от рака молочной железы у больных после хирургического лечения. Перспективным представляется использование трастузумаба (Герцептина) совместно с химиотерапией у больных с наличием гиперэкспресии HER2/neu, что является предметом изучения нескольких проводящихся в настоящее время исследований [28].

Заключение.

Стратегия проведения адъювантной терапии у больных раком молочной железы постоянно совершенствуется. Многие нерешенные вопросы являются стимулом для планируемых многоцентровых рандомизированных исследований. Их итогом стала рекомендация проведения адъювантной системной терапии у всех больных операбельным раком молочной железы независимо от менструального и рецепторного статуса, а также состояния подмышечных лимфоузлов. Подчеркивается возрастающая роль выключения функции яичников у больных с сохраненной менструальной функцией. Важнейшим инструментов получения новых сведений об эффективности того или иного лечебного подхода, тестирования идей и теорий является проведение рандомизированных исследований с широким международным участием. Проведение подобных исследований позволяет надеяться на то, что в ближайшие годы онкологи получат в свои руки новые эффективные лекарственные препараты для лечения рака молочной железы, применение которых с адъювантной целью предотвратит прогрессирование болезни и смерть у большего числа больных.