РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Стенина М.Б.

Российский онкологический научный центр им.Н.Н.Блохина РАМН, Москва

источник RosOncoWeb.Ru

Адъювантная терапия рака молочной железы

Доцетаксел при операбельном раке молочной железы: результаты исследования BCIRG01

Опубликованы данные первого промежуточного анализа результатов исследования BCRIG01, в котором проведено сравнение эффективности стандартного режима FAC (500/50/500) с таксан-содержащим режимом (с включением Таксотера) ТАС (75/50/500) (1). Оба режима использовались с интервалом 3 недели в количестве 6 курсов. Это первое опубликованное исследование, оценивающее роль доцетаксела (Таксотера) в адъювантной терапии рака молочной железы. Ранее в двух других исследованиях (С9344 и В30) была изучена роль паклитаксела, причем одно из них (С9344) показало увеличение безрецидивной и общей выживаемости у больных с рецептороотрицательными опухолями при использовании паклитаксела последовательно с режимом АС.

В исследовании BCRIG01 приняла участие 1491 больная раком молочной железы с позитивными подмышечными лимфоузлами; средний возраст составил 49 лет, 62% больных имели от 1 до 3 лимфоузлов, у 69% опухоли были рецепторопозитивными по РЭ и РП, у 20% - позитивными по HER2/neu. Все больные, имевшие положительные РЭ и РП, получали также тамоксифен в дозе 20 мг/сут. в течение 5 лет. Медиана времени наблюдения на момент анализа результатов составила 33 (0-49) мес.

Полученные результаты свидетельствуют о статистически значимом преимуществе режима ТАС в увеличении безрецидивной и общей выживаемости, особенно в подгруппах больных с положительными РЭ и РП, а также при вовлечении в процесс 1-3 подмышечных лимфоузлов (табл. 1). Вместе с тем, использование режима ТАС сопровождалось большей гематологической токсичностью и связанными с ней септическими осложнениями, правда ни в одной группе не отмечено летальных исходов, обусловленных сепсисом.

Таблица 1.
Результаты исследования BCIRG01.

	фбу	FAC	p
Количество больных	745	746
Количество рецидивов	119	170	0,0002
Количество смертей	57	76	0,049
Фебрильная нейтропения, %	24	2
Инфекции 3-4 ст., %	2,8	1,3
Смерти от сепсиса	0	0
Хроническая сердечная недостаточность	1,2	0,1

Значение доцетаксела было оценено также при проведении неоадъювантной химиотерапии. В этих исследованиях оценивалась частота морфологически полных регрессий как одного из наиболее достоверных маркеров увеличения безрецидивной и общей выживаемости (2). В частности, в двух исследованиях (NSABP-B27 и Hutcheon с соавт.) показано статистически значимое увеличение частоты морфологически полных регрессий при неоадъювантном назначении доцетаксела после стандартных антрациклин-содержащих схем, а в одном из них - существенное увеличение 3-летней безрецидивной и общей выживаемости (3).

В противоположность этим обнадеживающим данным, в другом исследовании, результаты которого были представлены на ASCO-2002, не было выявлено статистически значимых различий в частоте морфологически полных регрессий при сравнении эффективности неоадъвантной химиотерапии с использованием режимов АТ (50/75 мг/2) и АС (60/600 мг/м2). Небольшое время наблюдения за больными не позволило авторам оценить отдаленные результаты лечения (4).

Ингибиторы ароматазы в адъювантной терапии рака молочной железы

Представлены результаты одного из наиболее представительных по числу участниц (9366 больных операбельным раком молочной железы в менопаузе) исследования АТАС, в котором проведено сравнение эффективности тамоксифена (20 мг/день), анастрозола (1 мг/день) и их комбинации при адъювантном применении в течение 5 лет.

Средний возраст больных составил 64 года; 84% имели положительный рецепторный статус, 34% - позитивные подмышечные лимфоузлы, 21% больных ранее получали адъювантную химиотерапию. Прием анастрозола ассоциировался с уменьшением риска рецидивирования на 17% (1% в абсолютных значениях) по сравнению с тамоксифеном (р=0,0129); комбинация анастрозола и тамоксифена не отличалась по эффективности от монотерапии тамоксифеном. Следует отметить, что прием анастрозола ассоциировался также с существенным снижением риска развития контралатерального рака молочной железы (р=0,0068). Костно-мышечные боли, а также переломы костей значительно чаще наблюдались в группе анастрозола, в то время как тромбоэмболические эпизоды и гинекологические осложнения, включая рак эндометрия, значительно чаще встречались в группе тамоксифена. Таким образом, анастрозол может рассматриваться как альтернатива тамоксифену у больных в менопаузе с положительными рецепторами. Прием анастрозола значительно снизил частоту развития контралатерального рака, и этот факт является основанием для изучения группы ингибиторов ароматазы как средств профилактики рака молочной железы в группах с повышенным риском.

Несмотря на то, что анастрозол продемонстрировал превосходство перед тамоксифеном, последний пока остается стандартом адъювантной гормонотерапии (срок приема - 5 лет), так как время наблюдения в исследовании АТАС, равное 33 мес., является, по мнению большинства специалистов, недостаточным для того, чтобы рекомендовать анастрозол в качестве стандарта адъювантной эндокринотерапии.

Индуцированная химиотерапией аменорея не всегда свидетельствует об истинной менопаузе

Braverman с соавт. (5) оценили гормональный фон у 16 женщин (средний возраст 43 года) с наступившей вследствие химиотерапии аменореей продолжительностью от 3 до 44 мес. (медиана - 8,5 мес.). Уровень сывороточного эстрадиола у 60% больных соответствовал пременопаузальному несмотря на то, что уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) находился в постменопаузальном диапазоне. Полученные данные необходимо принимать во внимание при назначении ингибиторов ароматазы женщинам с индуцированной химиотерапией аменореей. Очевидно, что у этой категории больных менопаузальный статус необходимо подтверждать определением уровня эстрадиола и ФСГ, которые в дальнейшем должны контролироваться каждые 3 мес.

Различия одновременного и последовательного назначения адъювантной химиотерапии и тамоксифена

В исследовании Albain с соавт. (6) приняли участие 1477 женщин постменопаузального возраста с гормонозависимым раком молочной железы, рандомизированных на 3 группы в зависимости от варианта адъювантной терапии:

тамоксифен в течение 5 лет (n=361);
CAF с последующим назначением тамоксифена (n=566);
CAF с одновременным назначением тамоксифена (n=550).
Первый промежуточный анализ (при медиане наблюдения 7 лет) показал статистически значимое улучшение безрецидивной (76% vs 67%) и общей (84% vs 79%) выживаемости у больных, получавших в дополнение к тамоксифену CAF (7), что свидетельствовало о положительном влиянии адъювантной химиотерапии у постменопаузальных больных с гормонозависимой болезнью (8). Последний статистический анализ при медиане наблюдения 8,5 лет показал преимущества последовательного назначения тамоксифена .

Сходные результаты были получены исследовательской группой GeiCAM (9). Таким образом, при наличии показаний к адъювантному назначению тамоксифена и химиотерапии у больных в менопаузе с гормонозависимой болезнью эндокринотерапию следует отложить до завершения химиотерапии.

Лечение метастатического рака молочной железы

Гормонотерапия метастатического рака молочной железы

Гормонотерапия по-прежнему остается одним из основных методов лечения метастатического рака молочной железы, а предметом наибольшего научного интереса последних лет является группа ингибиторов ароматазы, включающая два нестероидных препарата анастрозол и летрозол и стероидный препарат экземестан.

Представлены результаты прямого сравнения анастрозола и летрозола (10) у больных, получавших ранее тамоксифен с адъювантной или лечебной целями. В исследовании приняли участие в общей сложности более 700 больных в состоянии менопаузы. Характеристика больных и полученные результаты представлены в табл. 2.

Таблица 2.
Летрозол в сравнении с анастрозолом (исследование FEM-INT 101)

	Летрозол	Анастрозол
Дозы	2,5 НЗ/УХФ.	1 НЗ/УХФ.
Количество больных	356	357
Медиана возраста	63,5 ЗПДБ	63 ЗПДБ
РЭ неизвестны	51%	53%
Висцеральные метастазы	52%	52%
Время до прогрессирования (медиана)	5,7 НЕУ.	5,7 НЕУ.
Частота объективных эффектов (ПР+ЧР)	19,1%	12,3%
Частота клинического улучшения (ПР+ЧР+СТ)	27%	23%
Частота объективных эффектов при РЭ+	17,3%	16,8%
Общая выживаемость	22 НЕУ.	20 НЕУ.

Таким образом, статистически значимые различия между сравнивавшимися препаратами были получены только для частоты объективных эффектов (р=0,014), причем в подгруппе больных с положительными РЭ эти показатели не различались. По отдаленным результатам лечения (время до прогрессирования, продолжительность жизни) различий в сравниваемых группах не выявлено. Токсичность также была сходной. Эти обстоятельства позволяют говорить о летрозоле и анастрозоле как об идентичных препаратах эндокринотерапии второй линии метастатического рака молочной железы.

По-прежнему актуальной остается проблема резистентности к тамоксифену. Osborn с соавт. (11) сообщили о свойствах коактиватора эстрогеновых рецепторов AIB-I, который способен усиливать эстрогенные свойства тамоксифена. Функция самого AIB-I, в свою очередь, активизируется HER-2. Авторы полагают, что AIB-I может служить маркером резистентности к тамоксифену, особенно в сочетании с высокой экспрессией HER-2.

Интересные данные приведены в сообщении Parker и Webster (12), касавшемся сравнения результатов использования фулвестранта и анастрозола у больных с резистентностью к тамоксифену: оба препарата обеспечивали сходную частоту объективных эффектов и клинического улучшения, а также медиану времени до прогрессирования, при этом медиана продолжительности эффектов при использовании фулвестранта была существенно больше (16,7 и 13,6 мес., р=0,0003).

Химиотерапия метастатического рака молочной железы

Продолжается изучение таксан-содержащих режимов. Sikov с соавт. (13) сообщили о результатах сравнительный оценки различных еженедельных режимов введения паклитаксела при метастатическом раке молочной железы: в частности, двухкратное увеличение еженедельной дозы по сравнению со стандартной (80 мг/2 еженедельно) не привело к улучшению непосредственных и отдаленных результатов лечения, но значительно повысило частоту эпизодов фебрильной нейтропении и периферической полинейропатии.

Mackey с соавт. (14) представили результаты сравнения эффективности и токсичности комбинаций ТАС (доцетаксел+доксорубицин+циклофосфан) и FAC (5-фторурацил+доксорубицин+циклофосфан) при метастатическом раке молочной железы. Ранее сообщалось о более высокой частоте объективных эффектов при использовании режима ТАС. Анализ отдаленных результатов не позволил выявить преимуществ таксан-содержащего режима в увеличении продолжительности жизни больных, что возможно связано с большой частотой назначения монотерапии таксанами в группе больных, получавших не первом этапе FAC. Принимая во внимание значительно большую частоту случаев фебрильной нейтропении при использовании режима ТАС (29% и 5%), целесообразность назначения его при диссеминированном раке молочной железы, т.е. с паллиативной целью, представляется сомнительной.

90-е годы были не только эрой таксанов, но и эрой высокодозной химиотерапии с трансплантацией костного мозга. В целом результаты, полученные при лечении больных метастатическим раком молочной железы можно назвать отрицательными. В сообщениях, представленных на ASCO в этом году, авторам также не удалось продемонстрировать улучшения отдаленных результатов при проведении высокодозной химиотерапии по сравнению со стандартной (15-17). На основании полученных данных сделан вывод о бесперспективности высокодозной химиотерапии при лечении больных распространенным раком молочной железы.

Биотерапия диссеминированного рака молочной железы

В этом разделе неожиданными оказались результаты, представленные Johnston с соавт. (18), которые сообщили о способности ингибитора фарнезилтрансферазы (FTI) R115777 индуцировать ремиссию примерно у 25% больных раком молочной железы, резистентных к химиогормонотерапии.

Контралатеральный рак молочной железы: биология и возможности лечения

Контралатеральный рак молочной железы развивается у части больных, имевших в анамнезе рак молочной железы. На практике зачастую бывает сложно дифференцировать метастазы во вторую молочную железу от первичного контралатерального рака молочной железы. В этой ситуации может оказаться полезной информация о рецепторном статусе обеих опухолей. Имеются данные о том, что у больных с рецептороположительными первыми опухолями вторые также оказываются рецептороположительными и наоборот. Этот факт свидетельствует о том, что биологические особенности опухоли предопределены генетическими, гормональными и другими факторами, и формирование фенотипа опухолевой клетки не является случайным процессом.

Sandra Swain представила результаты наблюдения за 5513 больными, принимавшими участие в трех исследованиях NSABP (B-18, В-22 и В-25). Дизайн этих исследований был сходным и предполагал адъювантное назначение тамоксифена женщинам старше 50 лет и отсутствие эндокринотерапии тамоксифеном у женщин моложе 50 лет (19). Всего за 10-летний срок наблюдения выявлены 176 случаев контралатерального рака молочной железы, 66 из которых были исключены из анализа, так как либо представляли собой протоковую карциному либо не имели характеристики рецепторного статуса. Таким образом проанализированы были 110 случаев контралатерального рака молочной железы, среди которых 1/3 были рецептороотрицательными и 2/3 - рецептороположительными.

Представленные данные свидетельствуют о влиянии уровня РЭ первичной опухоли на аналогичную характеристику контралатерального рака молочной железы. Этот эффект был наиболее выраженным в подгруппе больных, не получавших тамоксифен, который, как оказалось, способен уменьшать частоту развития вторых рецептороположительных опухолей. Взаимовлияние между рецепторным статусом первичной опухоли и контралатерального рака было наименее выраженным в подгруппе больных, получавших тамоксифен.

Аналогичные закономерности были выявлены и для гистологического варианта первичной опухоли и контралатерального рака: например, у женщин с первичной протоковой карциномой контралатеральный рак чаще имел такое же гистологическое строение, то же наблюдалось при лобулярном варианте. Эти закономерности не являются абсолютными. В то же время предсуществующие условия развития опухоли, по-видимому, определяют фенотип как первичного, так и контралатерального рака молочной железы.

Литература.

1. Nabholtz J-M, Pienkowski T, Mackey J, et al. Phase III trial comparing TAC (docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamide) with FAC (5-fluorouracil, doxorubicin, cyclophosphamide) in the adjuvant treatment of node positive breast cancer patients: interim analysis of the BCIRG 0001 study. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 141.

2. Fisher B, Bryant J, Wolmark N, et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol. 1998;16:26782-2685.

3. NSABP Investigators. The effect of primary tumor response of adding sequential Taxotere to Adriamycin and cyclophosphamide: preliminary results from NSABP protocol B-27. Breast Cancer Res Treat. 2001;69:210. Abstract 5.

4. Evans T, Gould A, Foster E, Crown JP, Leonard R, Mansi JL. Phase III randomized trial of Adriamycin and docetaxel versus A and cyclophosphamide as primary medical therapy in women with breast cancer: an ACCOG study. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 136.

5. Braverman AS, Sawhney H, Tendler A, Patel N, Rao S. Pre-menopausal serum estradiol levels may persist after chemotherapy-induced amenorrhea in breast cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 164.

6. Albain KS, Green J, Ravdin PM, et al. Adjuvant chemohormonal therapy for primary breast cancer should be sequential instead of concurrent: initial results from intergoup trial 0100 (SWOG-8814). Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 143.

7. Albain K, Green S, Ravdin P, et al. Overall survival after cyclophosphamide, Adriamycin, 5-FU and tamoxifen (CAFT) is superior to T alone in postmenopausal, receptor(+) breast cancer: new findings from phase III Southwest Oncology Group Intergroup Trial S8814 (INT-0100). Proc Am Soc Clin Oncol. 2001;20:24a. Abstract 94.

8. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet. 1998;352:930-942.

9. Pico C, Martin M, Jara C, et al. Epirubicin-cyclophosphamide chemotherapy plus tamoxifen administered concurrent versus sequential: randomized phase III trial in postmenopausal node-positive breast cancer patients: GeiCAM 9401 study. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 144.

10. Rose C, Vtoraya O, Pluzanska A, et al. Letrozole vs anastrozole: second-line treatment in postmenopausal women with advanced breast cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 131.

11. Osborne CK, Bardou VJ, Hilsenbeck SG, et al. The estrogen receptor AIB1 (SRC3) in combination with HER-2 is a prognostic and predictive marker in patients with breast cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 129.

12. Parker LM, Webster A. Greater duration of response in patients receiving fulvestrant (Faslodex) compared with those receiving anastrazole (Arimidex). Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 160.

13. Sikov WM, Kananic S, Mangalik A, et al. Multicenter, 3-arm randomized study of high-dose weekly paclitaxel (HDWP) versus standard-dose weekly paclitaxel (SDWP) for metastatic breast cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 134.

14. Mackey JR, Paterson A, Dirix LY, et al. Final results of the phase III randomized trial comparing docetaxel, doxorubicin and cyclophosphamide to FAC as first-line chemotherapy for patients with metastatic breast cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 137.

15. Stadtmauer EA, O'Neill A, Goldstein LJ, et al. Conventional-dose chemotherapy compared with high-dose chemotherapy plus autologous stem-cell transplantation for metastatic breast cancer: 5-year update of the 'Philadelphia trial' (PBT-1). Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 169.

16. Schmid P, Samonigg H, Nitsch T, et al. Randomized trial of up front tandem high-dose chemotherapy compared to standard chemotherapy with doxorubicin and paclitaxel in metastatic breast cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 171.

17. Biron P, Durand M, Roche H. High dose thioepa, cyclophosphamide and stem cell transplantation after 4 FEC 100 compared with 4 FEC alone allowed a better disease-free survival but the same overall survival in first-line chemotherapy for metastatic breast cancer: results of the PEGASE 03 French Protocol. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 167.

18. Johnston SR, Hickish T, Houston S, et al. Efficacy and tolerability of two dosing regimens of R115777 (Zarnestra), a farnesyl protein transferase inhibitor, in patients with advanced breast cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 138.

19. Swain SM, Wilson J, Eleftherios M, et al. Estrogen receptor (ER) status of primary breast cancer is predictive of ER status of contralateral breast cancer (CBC). Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 150.