Инфекции в отделении интенсивной терапии
Инфекции в отделении интенсивной терапии
С.В. ЯКОВЛЕВ, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник кафедры внутренних болезней № 4 лечебного факультета.
URL
ЭТИОЛОГИЯ, КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ И ПОДХОДЫ К АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
Инфекции являются наиболее частым осложнением у пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) и ведущей причиной летальности у этих больных. Частота развития инфекционных осложнений существенно возрастает при увеличении сроков пребывания больного в ОИТ. Несмотря на наличие в арсенале врача большого количества антибактериальных препаратов, результаты лечения инфекций остаются неудовлетворительными.
Сложности лечения бактериальных инфекций в ОИТ определяются многими факторами, среди которых следует отметить тяжесть состояния больных, как правило полимикробный характер инфекции, частое выделение так называемых проблемных микроорганизмов, высокий уровень резистентности микробов к традиционным антибиотикам, быстрое развитие устойчивости микробов в процессе лечения, частые рецидивы инфекции во время и после окончания антибактериальной терапии. Кроме того, необоснованное, бессистемное применение антибактериальных препаратов ведет к быстрой селекции и распространению по больнице устойчивых штаммов микроорганизмов.
В связи с тяжестью состояния больных и опасностью для них инфекционных осложнений антибактериальную терапию следует начинать неотложно при первых признаках инфекции, не дожидаясь результатов бактериологического исследования, так как промедление с назначением антибиотика у этих больных может иметь фатальные последствия. В таких случаях обычно назначают комбинацию двух или более антибактериальных средств, чтобы охватить максимально возможный спектр потенциальных возбудителей.
Эпидемиология
В ОИТ риск развития инфекционных осложнений у больных в 5-10 раз выше, чем у больных в отделениях общего профиля: инфекции в реанимации составляют 25% от всех госпитальных инфекций. Частота инфекций в ОИТ больниц разных стран Европы колеблется от 7 до 32%, увеличиваясь до 48-79% у больных, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Наиболее частыми и опасными среди них являются инфекции нижних дыхательных путей, летальность при которых в среднем составляет 33% (при пневмонии, вызванной Pseudomonas aeruginos, - до 70%), а также интраабдоминальные инфекции.
Среди факторов, способствующих развитию инфекции у больных в
ОИТ, следует выделить:
основное заболевание
тяжесть состояния больного (АРАСНЕ II > 20)
возраст старше 60 лет
диагностические и лечебные инвазивные процедуры (интубация, ИВЛ,
катетеризация мочевого пузыря, катетеризация центральных и периферических
вен)
использование антацидов и Н2-блокаторов
длительность нахождения в ОИТ
бессистемное или широкое профилактическое использование антибиотиков.
Источником инфекции является либо сам пациент (эндогенная инфекция в результате орофарингеальной колонизации или аспирации), либо экзогенный источник (дыхательная аппаратура, катетеры, медицинский персонал, другие больные).
Локализация инфекций
Распределение инфекций в ОИТ отличается от других отделений. В отделениях общего профиля превалируют инфекции мочевыводящих путей и раневая инфекция, в то время как в ОИТ наиболее частой является инфекция нижних дыхательных путей (45%), и прежде всего пневмония (около 30%). Сходные данные о преобладании в ОИТ инфекций нижних дыхательных путей получены 29 апреля 1992 года в ходе многоцентрового исследования, проведенного в 1417 отделениях интенсивной терапии в 17 странах Европы - EPIC Study (Evropean Prevalence of Infection in Intensive Care). Примерно с одинаковой частотой (10-15%) в ОИТ встречаются инфекции других локализаций (мочевыводящих путей, интраабдоминальная, кожи и мягких тканей).
Наиболее частые возбудители инфекций в ОИТ характеризуются множественной устойчивостью к традиционным антибактериальным средствам.
Этиология инфекций
Наиболее частыми возбудителями инфекций в реанимации, по данным EPIC Study, являются различные стафилококки (Staphylococcus aureus - 30%, Staphylococcus spp. - 19%) и P. aeruginosa (29%). Частыми патогенами являются также другие грамотрицательные бактерии, прежде всего Escherichia coli (13%), Acinetobacter spp. (9%), Klebsiella spp. (8%), Enterobacter spp. (7%), Proteus spp. (6%). Среди грамположительных микроорганизмов большое значение имеют также Enterococcus spp. (12%) и Streptococcus spp. (7%). Возбудители различных инфекций в отделениях общего профиля и в отделениях реанимации во многих случаях существенно различаются. В ОИТ преобладают так называемые проблемные микроорганизмы, к которым относятся прежде всего S. aureus и коагулазонегативные стафилококки, энтерококки, некоторые грамотрицательные энтеробактерии (Enterobacter cloaceae, Serratia spp., Proteus vulgaris, Klebsiella spp.), неферментирующие грамотрицательные палочки (P. aeruginosa и Pseuctomonas spp., Acinetobacter spp., Stenotrophomonas, maltophilia), а также некоторые анаэробы (Bacteroides fragilis). Эти микроорганизмы, как правило, характеризуются устойчивостью ко многим антибактериальным средствам.
Большинство штаммов S. aureus (85-95%) продуцирует пенициллиназу и устойчиво к бензилпенициллину и пенициллинам широкого спектра, но чувствительно к оксациллину и цефалоспоринам. Частота метициллинрезистентных штаммов S. aureus варьирует в различных регионах и в ОИТ в среднем составляет от 10 до 30%. Эти штаммы стафилококка характеризуются устойчивостью к оксациллину и другим бета-лактамным антибиотикам, а также в большинстве случаев к антибактериальным средствам других классов (макролидам, аминогликозидам, фторхинолонам). Гликопептидные антибиотики (ванкомицин, тейкопланин) являются единственными средствами, сохраняющими высокую активность в отношении этих микроорганизмов.
Коагулазонегативные стафилококки (S. epiderminis, S. haemolyticus, S. hominis) в последние годы стали значительно чаще выделяться у больных в ОИТ в связи с широким использованием внутрисосудистых катетеров. Для этих стафилококков характерна продукция пенициллиназ и более частое, чем у S. aureus, развитие резистентности к метициллину.
P. aeruginosa, второй по частоте микроорганизм, вызывающий инфекции в ОИТ, характеризуется множественной резистентностью. Многие штаммы продуцируют хромосомальные цефалоспориназы, гидролизующие цефалоспорины 3-го поколения, в том числе цефтазидим. Кроме того, Р. aeruginosa может продуцировать бета-лактамазы класса ТЕМ-1, разрушающие антисинегнойные пенициллины, и плазмидные бета-лактамазы, определяющие устойчивость микроорганизма к большинству пенициллинов и цефалоспоринов.
Acinetobacter spp., как правило, проявляет устойчивость к большинству бета-лактамов, аминогликозидам и фторхинолонам. Xanthomonas maltophilia продуцирует металлоэнзимы, разрушающие все бета-лактамы, в том числе карбапенемы. Таким образом, наиболее частые возбудители инфекций в ОИТ характеризуются множественной устойчивостью к традиционным антибактериальным средствам, что определяет сложности лечения этих больных.
Принципы антибактериальной терапии
Учитывая указанные сложности лечения инфекций у больных в ОИТ
(тяжесть состояния пациентов, полимикробный характер инфекции,
частое выделение возбудителей с множественной устойчивостью к
антибактериальным средствам), для проведения адекватной и эффективной
антибактериальной терапии необходимо соблюдать следующие положения:
лечение следует начинать неотложно при первых признаках инфекции
или наличии лихорадки выше 38°С;
лечение должно быть обязательно программируемым и стандартизованным;
лечение, как правило, эмпирическое, по крайней мере на начальном
этапе;
первичная оценка эффективности антибактериальной терапии проводится
в течение 48 часов после начала лечения по уменьшению выраженности
лихорадки и интоксикации;
лечение должно проводиться под строгим бактериологическим контролем
(мокрота, кровь, моча);
на первом этапе предпочтительна монотерапия.
Преимущества монотерапии перед комбинированным использованием
антибактериальных средств:
уменьшение риска неадекватного взаимодействия антибактериальных
средств;
уменьшение риска нежелательных взаимодействий с другими лекарственными
средствами;
уменьшение риска развития токсических явлений;
уменьшение времени введения лекарств;
облегчение работы медперсонала;
уменьшение использования антибиотиков и их попадания в окружающую
среду;
уменьшение стоимости лечения.
Как правило, лечение больных, находящихся в ОИТ, имеет эмпирический характер, т.к. должно начинаться неотложно при первых признаках инфекции. До настоящего времени общепринятым подходом к лечению этих больных было назначение бета-лактамного антибиотика (уреидопенициллин или цефалоспорин 2-3-го поколения) в комбинации с аминогликозидом. В последние годы в клиническую практику внедрены новые антибактериальные средства с широким спектром антимикробной активности, позволяющие проводить монотерапию и избегать использования высокотоксичных аминогликозидных антибиотиков. К таким препаратам относятся некоторые цефалоспорины 3-го поколения (цефтазидим) и 4-го поколения (цефепим, цефпиром), фторхинолоны (ципрофлоксацин), защищенные пенициллины широкого спектра с антисинегнойной активностью (пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/ клавулановая кислота) и карбапенемовые антибиотики - меропенем и имипенем.
Антибактериальный препарат, назначаемый в режиме монотерапии,
должен удовлетворять определенным требованиям:
широкий спектр бактерицидного действия, включающий Staphilococcus
spp., P.aeruginosa, Enterobacteriaceae;
стабильность к бета-лактамазам;
невысокий уровень резистентности бактерий, выделяемых у больных
в ОИТ;
благоприятная фармакокинетика, хорошее проникновение в ткани;
удобство дозирования и применения;
хорошая переносимость в больших дозах;
хорошее соотношение стоимость-эффективность;
доказанная эффективность в контролируемых клинических исследованиях.
Программа эмпирической антибактериальной терапии инфекций в ОИТ
В кратком обзоре нет возможности подробно рассмотреть все инфекции, встречающиеся в ОИТ. Поэтому представляется целесообразным привести рекомендации по антибактериальной терапии наиболее частых и тяжелых инфекций - пневмонии и интраабдоминальных инфекций.
1. Внебольничная пневмония. Наиболее частыми возбудителями внебольничной пневмонии тяжелого течения у больных, госпитализированных в ОИТ, являются S. pneumoniae, Legionella pneumoniae, Enterobacteriaceae, реже наблюдаются S. aureus и Mycoplasma pneumoniae. Эта пневмония характеризуется быстропрогрессирующим течением и высокой летальностью: по данным British Thoracic Society, летальность может достигать 50-75%. К сожалению, на основании анамнестических данных и клинической картины не представляется возможным установить этиологию пневмонии. В то же время для уточнение возбудителя заболевания или требуется несколько дней, или необходимы специальные и дорогостоящие серологические исследования. В связи с этим выбор схем антибактериальной терапии внебольничной пневмонии тяжелого течения основан на эмпирическом подходе с учетом наиболее вероятных возбудителей.
В настоящее время стандартной схемой начальной эмпирической терапии внебольничной пневмонии в ОИТ является комбинированное применение парентерального цефалоспорина 3-го поколения (высокоактивного в отношении пневмококка и грамотрицательных энтеробактерий) и парентерального макролидного антибиотика (активного в отношении легионеллы и микоплазмы). Среди цефалоспоринов 3-го поколения предпочтительны цефтриаксон (1 г с интервалом 24 ч) или цефотаксим (1-2 г с интервалом 8 ч); к парентеральным макролидам относятся эритромицин (1 г с интервалом 6 ч), спирамицин (1,5 млн ME с интервалом 8 ч) и кларитромицин (0,5 г с интервалом 12 ч). В качестве альтернативы цефалоспоринам 3-го поколения могут быть использованы фторхинолоны (ципрофлоксацин 0,2 г с интервалом 12 ч или офлоксацин 0,2 г с интервалом 12 ч) или цефалоспорины 4-го поколения (цефепим 1 г с интервалом 12 ч или цефпиром 1 г с интервалом 12 ч). При установленной легионеллезной этиологии пневмонии к лечению добавляют рифампицин в/в 0,5 г с интервалом 12 ч.
2. Госпитальная пневмония. Является наиболее частым инфекционным осложнением в ОИТ, особенно у больных, находящихся на ИВЛ. Риск развития вентилятор-ассоциированной пневмонии (ВАЛ) значительно увеличивается при продолжительности ИВЛ более 48 ч. Наиболее важньми факторами для прогнозирования этиологии ВАП являются предшествующая антибактериальная терапия и продолжительность механической вентиляции. У больных с ранней ВАП (к ней относятся случаи пневмонии, развившейся при искусственной вентиляции менее 7 дней), не получавших предшествующей антибактериальной терапии, ведущими этиологическими агентами являются микроорганизмы, обычно колонизирующие верхние дыхательные пути и верхние отделы ЖКТ, такие, как S. pneumoniae, Н. influenzae, S. aureus, Enterobacteriaceae. Для этих микроорганизмов характерен естественный уровень антибиотикочувствительности. В этиологии поздних ВАП (развитие пневмонии при продолжительности ИВЛ свыше 7 суток) ведущую роль играют P. aeruginosa, Acinetobacter spp., S. aureus (в том числе метициллинрезистентные штаммы), Enterobacteriaceae (см. табл. 1). Практически все возбудители поздних ВАП характеризуются множественной резистентностью к антибактериальным препаратам, поскольку такие пневмонии, как правило, развиваются на фоне длительной антибактериальной терапии или профилактики.
Таблица 1
ЭМПИРИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ГОСПИТАЛЬНОЙ ПНЕВМОНИИ В ОТДЕЛЕНИИ ИНТЕНСИВНОЙ
ТЕРАПИИ
| Микроорганизмы | Режим монотерапии | Режим комбинированной терапии |
| 1. Раннее начало | ||
| Enterobacteriaceae S.pneumoniae Н.influenzae S.aureus | Цефалоспорин III1) Фторхинолон | Цефалоспорин II2) + аминогликозид Ко-амоксиклав + аминогликозид Оксациллин + аминогликозид АСПен3) + аминогликозид |
| 2. Позднее начало | ||
| S.pneumoniae S.aureus Enterobacteriaceae | Цефтазидим Цефалоспорин IV4) Ципрофлоксацин Пиперациллин/тазобактам Тикарциллин/клавуланат Имипенем Меропенем | Цефалоспорин III + аминогликозид АСПен3) + аминогликозид Фторхинолон + аминогликозид Ванкомицин + амикацин |
2)цефуроксим, цефамандол
3)тикарциллин, пиперациллин, азлоциллин
4)цефепим, цефпиром
Начальная антибактериальная терапия ВАП основана на эмпирическом подходе, однако до назначения антибактериального препарата обязательным является забор мокроты (желательно получение материала инвазивными методами с количественной оценкой результатов) и крови для микробиологического исследования.
В качестве начальной терапии ранней ВАП может быть использована монотерапия цефалоспоринами 3-го поколения (цефтриаксон 2 г с интервалом 24 ч или цефотаксим 2 г с интервалом 6-8 ч) или фторхинолонами (ципрофлоксацин 0,2-0,4 г с интервалом 12 ч или офлоксацин 0,2-0,4 г с интервалом 12 ч). В качестве альтернативных режимов терапии применяют комбинацию аминогликозидного антибиотика с цефалоспоринами 2-го поколения, ко-амоксиклавом или антисинегнойными пенициллинами. При назначении аминогликозидов следует учитывать высокую частоту устойчивых штаммов бактерий к гентамицину; предпочтительнее использовать амикацин 7,5 мг/кг с интервалом 12 ч или нетилмицин в суточной дозе 4-6 мг/кг (в 2-3 введения).
У больных с поздней ВАП препаратами выбора являются средства, активные в отношении Р. aeruginosa. К ним относятся цефалоспорины 3-4-го поколения цефтазидим (2 г с интервалом 8 ч), цефепим (2 г с интервалом 12 ч) или цефпиром (2 г с интервалом 12 ч), а также ципрофлоксацин (0,4 г с интервалом 8-12 ч), карбапенемы (имипенем 1 г с интервалом 8 ч или меропенем 1 г с интервалом 8 ч). Возможно использование ингибитор защищенных антисинегнойных пенициллинов (пиперациллин/тазобактам 4,5 г с интервалом 8 ч или тикарциллин/клавуланат 6,2 г с интервалом 8 ч), особенно при подозрении на смешанную аэробно-анаэробную этиологию заболевания (аспирационная или абсцедирующая пневмония). При подтверждении (либо высокой вероятности) этиологической роли метициллинрезистентных стафилококков или энтерококков целесообразно присоединение гликопептидов (ванкомицин 1 г с интервалом 12 ч или тейкопланин 0,4 г с интервалом 24 ч). При неуточненной этиологии заболевания основанием для назначения гликопептидов является неэффективность предшествующих двух этапов антибактериальной терапии.
3. Интраабдоминальные инфекции. Являются одной из наиболее частых причин сепсиса в ОИТ и характеризуются неудовлетворительным прогнозом: частота летального исхода при абдоминальном сепсисе составляет 30-60%. Фактором, определяющим тяжесть течения абдоминального сепсиса, является количественная оценка по АРАСНЕ II: при количестве баллов до начала антибактериальной терапии <10, 10-20 и >20 летальность составила <10%, 10-50% и 50-90% соответственно (M.G.Thomas. Infections in intensive care patients. In: Antibiotic and Chemotherapy, 7th Edition. Ed. by F. O'Grady et al. Churchill Livingstone, NY, 1997; 632-47).
Возбудителями первичного перитонита, как правило, являются грамотрицательные энтеробактерии. Наиболее часто в ОИТ наблюдается вторичный перитонит, имеющий смешанную аэробно-анаэробную этиологию (см. табл. 2).
Таблица 2
ЭМПИРИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ИНТРААБДОМИНАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ В ОТДЕЛЕНИИ ИНТЕНСИВНОЙ
ТЕРАПИИ
| Микроорганизмы | Режим монотерапии | Режим комбинированной терапии |
| 1. Перитонит первичный | ||
| Е. coli Klebsiella spp. Proteus spp. Enterobacter spp. S. pneumoniae Enterococcus spp. | Цефалоспорин III1) Цефалоспорин IV2) Фторхинолон Пиперациллин/тазобактам Тикарциллин/клавуланат | АСПен3) + аминогликозид АМП/СБ + аминогликозид Цефалоспорин II4) + аминогликозид Цефокситин + аминогликозид |
| 2. Перитонит вторичный | ||
| Как правило, полимикробной этиологии: Enterobacteriaceae P. aeruginosa Enterococcus spp. Анаэробы | Пиперациллин/тазобактам Тикарциллин/клавуланат Имипенем Меропенем | Цефалоспорин III1) + клиндамицин Цефалоспорин IV2) + клиндамицин Фторхинолон + метронидазол Аминогликозид + клиндамицин АСПен3) + аминогликозид АМП/СБ + аминогликозид |
2)Цефепим, цефпиром
3)Тикарциллин, пиперациплин, азлоциллин
4)Цефуроксим, цефамандол
5)АМП/СБ - ампициллин/сульбактам
В качестве стандартной схемы начальной эмпирической терапии перитонита обычно используют комбинацию аминогликозидного антибиотика (гентамицин, тобрамицин, нетилмицин или амикацин) и препарата с антианаэробной активностью (метронидазол или клиндамицин). В качестве альтернативы могут применяться цефалоспорины 3-го поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим или цефоперазон) или фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) в сочетании с антианаэробными средствами.
В последние годы в клинической практике появились антибактериальные средства, обладающие широким спектром в отношении аэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий в сочетании с высокой антианаэробной активностью. К ним относятся защищенные антисинегнойные пенициллины (пиперациллин/тазобактам и тикарциллин/клавуланат) и карбапенемы (имипенем, меропенем). Наличие у этих препаратов аэробной и анаэробной активности позволяет применять их в режиме монотерапии при лечении тяжелых интраабдоминальных инфекций в ОИТ, в том числе при абдоминальном сепсисе. В многочисленных контролируемых исследованиях показано, что монотерапия указанными препаратами не уступает по эффективности стандартным схемам комбинированной терапии.
Имеются отечественные данные по исследованию эффективности монотерапии интраабдоминальных инфекций. В многоцентровом исследовании 136 больных в ОИТ с различными госпитальными инфекциями (наиболее часто - интраабдоминальная и кожи и мягких тканей) получали пиперациллин/тазобактам внутривенно в дозе 4,5 г с интервалом 8 часов в течение как минимум 5 дней (Yakoviev V.P., Gelfand B.R., Yakovlev S.V. et al. Piperacillm/tazobactam (Tazocin) in the treatment of serious nosocomial infections: results of multicentre trial in Russia [abstract W125]. First European Congress of Chemotherapy, Glasgow, 14-17 May, 1996. Abstract book. The Parthenon Publishing Group, New York, 1996). Оценка клинической эффективности проведена у 132 больных, оценка бактериологической эффективности - у 117 больных. Средняя продолжительность лечения препаратом составила 9 дней. На фоне применения пиперациллин/тазобактама положительный клинический эффект (выздоровление + улучшение) наблюдался у 1 17 больных (43,2 + 45,5%); у 12 больных (9,1%) эффекта не отмечено, у 3 больных зарегистрирован рецидив инфекции после окончания терапии. До лечения у больных был выделен 221 штамм аэробных микроорганизмов, из них 158 были чувствительны к препарату. Продукция бета-лактамаз наблюдалась у 63,7% выделенных бактерий. На фоне лечения положительный бактериологический эффект (эрадикация или эрадикация + колонизация) отмечен у 84 больных (71,8%), персистирование - у 29 больных (24,8%), микробиологический рецидив - у 4 больных. Результаты исследования позволили сделать вывод об эффективности пиперациллин/тазобактама в качестве средства первого ряда при эмпирической монотерапии терапии тяжелых хирургических инфекций.
Полученные в зарубежных и отечественных исследованиях данные свидетельствуют о возможности проведения монотерапии тяжелых интраабдоминальных инфекций в ОИТ.
Приведенные рекомендации по антибактериальной терапии наиболее тяжелых инфекций позволяют оптимизировать лечение и улучшить прогноз больных в ОИТ. В то же время следует подчеркнуть, что представленные схемы терапии являются наиболее общими рекомендациями. Программа эмпирической антибактериальной терапии инфекций в ОИТ в конкретном медицинском учреждении должна разрабатываться и корректироваться на основании локальных данных о возбудителях и их чувствительности к антибиотикам.