Особенности эпидемиологии, течения и терапии инфекции вирусного гепатита С у гемодиализных больных.

О.Е. ПОТЕХИН

Институт трансплантологии и исскуственных органов МЗ РФ, Москва

URL

По мнению многих специалистов инфицирование вирусом гепатита С (ВГС) считается основным осложнением у пациентов, находящихся на программном гемодиализе [31].  Распространенность ВГС среди данной категории больных широко варьирует между разными странами и центрами гемодиализа.  У пациентов, получающих терапию сеансами программного гемодиализа, антитела к ВГС определяются  по данным зарубежных авторов в 5-82% случаев [4,10,15,21,27,28,29,37,38]. До конца не ясны факторы, связанные со столь высокой инфицированностью  данной инфекцией гемодиализных больных. Ряд исследователей считают, что соблюдение всех правил проведения гемодиализа в гемодиализных центрах (использование одноразовых перчаток и фильтров, обработка диализных аппаратов после каждого сеанса гипохлоритом натрия ) должны сводить к нулю возможность инфицирования ВГС. По данным Aucella F и соавторов,  проведение дезинфекционных мероприятий ( обработка гемодиализных машин после каждой процедуры гипохлоритом натрия и  3 раза в неделю раствором перуксусной кислоты позволяет  избежать  инфицирования ВГС. Использование отдельных гемодиализных приборов для носителей ВГС  в таком случае не является оправданным. [6]

Прохождение ВГС через диализные мембраны практически не возможно по причине того, что вирус имеет размеры, превосходящие размер пор мембран [5]. Теоретически можно предположить возможность разрушения мембран и пассаж вируса в кровь в этом случае. К инфицированию вируса может привести и невыполнение норм санитарной обработки машин для гемодиализа и повторное использование фильтрующих мембран. По мнению Forns X. и соавторов в случае с ВГС ключевую роль играет нозокомиальный путь передачи инфекции. В тоже время, по поданным, полученным этим исследователем, у пациентов, получающих гемодилиз на одном и том же аппарате могут быть разные генотипы ВГС, что говорит в пользу передачи инфекции медицинским персоналом    гемодиализных центров [17]. Данную версию подтверждает исследование, проведенное  Alfurayh O и соавторами. Было установлено, что в смывах с рук медсестер, проводивших гемодиализ у носителей ВГС, РНК ВГС была обнаружена в 23,75% случаев против 3,3% и 8% случаев  в смывах , произведенных до начала работы и у медсестер, проводивших гемодиализ у ВГС-серонегативных пациентов соответственно. Данное исследование указывает на потенциальную роль медперсонала в трансмиссии ВГС между пациентами гемодиализных центров [3]

Присутствие ВГС-инфекции у гемодиализных пациентов может приводить к развитию как  печеночной и так и  внепеченочной патологий. Однако, прогноз и течение ВГС-инфекции у гемодиализных больных имеют определенные отличия от протекания ВГС-инфекции у других носителей ВГС. Кроме того, наличие ВГС-инфекции может иметь серьезные последствия у пациентов, перенесших трансплантацию почки и получающих по этому поводу иммуносупрессивную терапию, которая может утяжелить течение ВГС-инфекции. 

По данным Nakayama E и соавторов, проводивших постоянное наблюдение за 1470 гемодилизными больными в течение 6 лет,  в группе носителей ВГС   по сравнению с серонегативными пациентами смертность была выше (33.0% против 23.2%). В качестве  причин смерти у носителей ВГС  чаще чем в контрольной группе выступали гепатоцелюлярная карцинома и цирроз печени (5.5% против 0.0%, P< 0.001; 8.8% против0.4%, P< 0.001, соответственно) [31]

В тоже время последние исследования показали, что  инфекция ВГС у гемодиализных пациентов обычно протекает без выраженных клинических и лабораторных проявлений.   Проведение гемодиализа оказывает определенное положительное влияние на естественное течение ВГС-инфекции . Так,  Ведяковым А.М. и соавторами было показано что у больных, получающих терапию программным гемодиализом  по поводу хронической почечной недостаточности и серопозитивных по антитам к ВГС ,   РНК  ВГС обнаруживалась  реже чем в контрольной группе па­циентов не получавших гемодиализ, но позитивных по антителам к вирусу гепатита С (67% и 90% соответственно). Уровни вирусной нагрузки в группе гемо­диализных больных были достоверно ниже (р<0,01) по сравнению с контрольной группой [1].   Furusyo N и соавторы также показали, что уровни РНК HCV были значительно ниже у пациентов, находящихся на гемодиализе (среднее значение 0,4х10⁶ геном эквивалентов/мл), чем у лиц без уремии (среднее значение 3,0х10⁶ геном эквивалентов/мл) (р<0,05). Генотип HCV 1b преобладал в обеих группах пациентов (81,6% и 88,6% соответственно). Уровни РНК HCV у 20 пациентов, находящихся на гемодиализе, имеющих генотип 1b, значительно снижались после каждого сеанса гемодиализа (р<0,05). Трехлетнее проспективное наблюдение с 1995 по 1998 год продемонстрировало значительное снижение уровней РНК HCV у 47 пациентов, находящихся на гемодиализе, имеющих HCV генотип 1b (среднее значение 1,9-0,9х10⁶ геном эквивалентов/мл; р<0,05), тогда как уровни РНК HCV у 155 лиц без уремии с генотипом 1b не снижались (среднее значение 2,6-3,0х10⁶ геном эквивалентов/мл). За период наблюдения не было отмечено пациентов или лиц без уремии, у которых РНК HCV находилась бы за порогом детекции методом ПЦР [18]. Эти данные согласуются с результатами, полученными Angelico M и соавторами, которые установили достоверное снижение  уровня вирусной РНК в крови сразу после процедуры гемодиализа, сохранявшееся до 3 недель [5].

По мнению авторов данной работы, объяснить подобное уменьшение количества РНК ВГС после процедуры гемодиализа можно   высокой фильтрующей способностью использованных фильтров [5].

Однако, по нашему мнению следует учитывать и тот факт что в результате процедуры гемодиализа происходит дегрануляция полиморфноядерных лейкоцитов с последующим выбросом таких продуктов дегрануляции как миелопероксидаза, эластаза и лактоферрин. Так по данным разных авторов уровень лактоферрина в крови после процедуры гемодиализа возрастает в 2-4 раза по сравнению с исходным [20,22]. Японские исследователи не исключают и возможность деструкции частиц ВГС в результате процедуры гемодиализа  [32]. Возможно в данном случае велика роль высвобождающегося лактоферрина, который как  было показано в исследований Ikeda M и соавторов ингибирует способность ВГС инфицировать гепатоциты in vitro [24,25].  По данным, полученным  Yi M  лактоферрин обладает высокой способностью связывать E1 и E2- белки ВГС как in vitro так и in vivo [40].

Персистенция вируса у большинства инфициро­ванных HCV находит отражение в преходящем по­вышении уровней трансаминаз сыворотки по проше­ствии полугода и более после предполагаемого мо­мента инфицирования ВГС [2,8]. Некоторыми ав­торами предлагается упрощенный анализ моделей изменения уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) в качестве прогностическо­го фактора хронизации вирусного гепатита С: само­стоятельное разрешение острого вирусного гепатита С с низкой вероятнос­тью хронизации предполагается, если исходно на­блюдается очень высокий уровень сывороточной АЛТ (пик) с последующим быстрым снижением до нормальных значений. В том случае, когда наблю­даются множественные подъемы и снижения до нор­мы уровней АЛТ (флюктуация), обычным представ­ляется исход в ХГС. При образовании "плато" в уровне сывороточной АЛТ, находящегося выше гра­ницы нормы,  речь несомненно идет о хронизации печеночного процесса [8, 36].  Fabrizi F. и соавторы установили, что наличие РНК ВГС в крови у гемодиализных больных также тесно коррелирует с уровнем АСТ и АЛТ.  Причем уровень сывороточной  АСТ был достоверно выше у РНК-негативных пациентов, серопозитивных по антителам к ВГС, чем у серонегативных пациентов. Корреляции между уровнем АЛТ у здоровых лиц и  у РНК-негативных пациентов, серопозитивных по антителам к ВГС  обнаружено не было.   Ассоциации между  генотипом ВГС и уровнем печеночных ферментов обнаружено не было [14].

Ряд исследователей в качестве прогностического маркера перехода хронического гепатита С в цирроз предлагают использовать  величину отношения уровня АСТ к уровню АЛТ: индекс АСТ/АЛТ. При значении данного индекса  выше или равным 1 с высокой степенью вероятности можно говорить о степени  развитии  фиброзных изменений в печени [32,35].

По сравнению со здоровыми лицами у гемодиализных больных, не являющихся носителями ВГС, содержание АЛТ существенно снижено [14,29]. Механизм данного феномена не известен – возможно на уровень активности АЛТ влияет  дефицит витамина В6 (пиридоксина), являющегося основой пиридоксальфосфата, являющегося кофактором  для аминотранфераз,  и высокий уровень токсических веществ в крови. Однако, при возникновении ВГС-инфекции  уровень АЛТ у гемодиализных пациентов возрастает.  Espinosa M и соавторы, исследовавшие уровень АЛТ у гемодиализных пациентов показали, что уровень  АЛТ выше 27 МЕ/л может говорить об инфицировании ВГС. Чувствительность и специфичность такого теста по мнению исследователей составляет 50% и 100% соответственно [13]

Naito M и соавторы, исследовавшие изменение уровня РНК ВГС в сыворотке в течение ВГС-инфеции показали, что   наличие высокого уровня репликации ВГС напрямую ассоциировано с прогрессированием гепатита и переходом его в хроническую стадию [30]. Pontisso P и соавторы показали, для асимптомной инфекции ВГС характерно отсутствие выраженных флуктуации уровня РНК ВГС в крови [33].

По данным группы американских ученых под руководством   Blatt LM, обследовавших более 6 тысяч больных хронических гепатитом С  неблагоприятное течение гепатита у больных, имеющих генотип 1, четко  ассоциируется с более высоким уровнем сывороточной РНК вируса [7]. В настоящее время к  неблагоприятному  фактору, влияющему на течение гепатита и эффективность терапии интерфероном  относят высокий уровень гамма-глютамилтранспептидазы [23] . Данных касающихся активности данного фермента у гемодиализных больных, инфицированных ВГС, на настоящий момент нет.

Высокая стоимость  интерферонотерапии и ПЦР-диагностики ВГС заставляет исследователей искать новые маркеры для оценки течения ВГС-инфекции и прогноза интерферонотерапии.   ВГС. В этой связи, интересным представляется исследование, проведенное  Dentico P и соавторами и касавшееся взаимоотношениям между уровнем в крови РНК ВГС  и иммуноглобулина М (IgM) к ВГС у гемодиализных пациентов. Было установлена тесная корреляция (77%) между наличием РНК ВГС и IgM к ВГС, что позволяет по мнению авторов данной работы, использовать определение специфических IgM в качестве серологического маркера репликации вируса у гемодиализных пациентов [12].

По данным Ведякова А.М. и соавторов среди РНК ВГС-позитивных пациентов антитела IgM-класса к ВГЦ выявляются  в 47,6% и 68% случаях в группах гемодиализных и  пациентов, не имеющих хронической почечной недостаточности соответственно.  В тоже время антите­ла IgM-класса к ВГС были обнаружены у 2 (22%) РНК ВГС-негативных гемодиализных больных, имеющих IgG-антитела к ВГС. Различия в частоте выявления IgM-антител по нашему мнению  могут быть связаны как с иммунодефицитом,  так и низким уровнем виремии, имеющимися у гемодиализных пациентов [1,19].

Эффективность интерферонотерапии у гемодиализных больных как и в общей группе носителей ВГС связана с генотипом вируса. Гемодиализные больные, являющиеся носителемями генотипа 1b ВГС хуже поддаются интерферонотерапии [11].   По данным Chan T.M. и соавторов у гемодиализных больных, инфицированных 1b-генотипом ВГС излеченность   составила 27%. При этом применение высоких доз интерферона для преодоления интерферонорезистентности у гемодиализных больных  сопряжено с определенными проблемами. По данным Chan Т.M. использование рекомбинантного интерферона - a2b (рек ИФН-a2b)  в стандартной дозировке 3 млн МЕ 3 раза в неделю у части пациентов сопровождалось снижением уровня гемоглобина и потребовало повысить дозу эритропоэтина и проводить гемотрасфузии. Кроме того у на фоне интерферонотерапии было отмечено снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов, отмечалась персистирующая миалгия и снижение аппетита. В этой связи для нейтрализации побочных эффектов у данной группы больных необходимым постоянный мониторинг общего состояния пациента .  В целом, как и при лечении неуремических больных большое значение для положительного исхода терапии, имеет значение изначально низкий уровень РНК ВГС в крови. По мнению авторов работы определение печеночных ферментов (АЛТ) менее значимо, в связи выявленным рецидивом инфекции на фоне нормальных значений АЛТ. Более значимым в плане оценки эффективности  терапии  интерфероном следует рассматривать  периодическое определение РНК ВГС методом ПЦР в течение не менее 8 недель [11].

Исследование фармакокинетики рек ИФН-a2b после однократного введения данного препарата в стандартной дозе 3 млн МЕ у неуремических и гемодиализных пациентов показало, что максимальная концентрация рек ИФН-a2b в сыворотке гемодиализных больных составляла 52 +/- 12 пг/мл против 39 +/- 12 пг/мл в сыворотке неуремических пациентов. Время полувыведения рек ИФН-a2b было выше  в группе гемодиализных больных : 9.6 +/- 2.9 ч против 5.3 +/- 1.3 ч в группе неуремических больных. Снижение уровня гемоглобина отмечалось только в группе гемодиализных больных и коррелировало с уровнем  рек ИФН-a2b в сыворотке. Полученные результаты свидетельствуют о двукратном замедлении выведения рек ИФН-a2b у гемодиализных пациентов и ставят вопрос о необходимости подбора индивидуальной дозировки и схемы введения  рек ИФН-a2b у данной категории пациентов [34].

Полученные выше результаты нашли подтверждение в работе Uchihara M и соавторов, которые показали, что у гемодиализных больных, получавших  рек ИФН-a2b ежедневно по 3 млн МЕ в течение первых 2 недель развились серьезные осложнения:  потеря сознания, депрессия, лихорадочное состояние. В группе пациентов получавших     рек ИФН-a2b 3 раза в неделю по  3 млн МЕ в течение  24 недель осложнения не наблюдались. Исследователи делают выводы о нежелательности использовать ежедневное введение интерферона, особенно в высоких дозах у  больных с нарушенной функцией почек [39].

По мнению ряда исследователей гемодиализные больные, инфицированные  ВГС, в целом достаточно хорошо отвечают на интерферонотерапию. По данным Campistol JM и соавторов, 37 % гемодиализных пациентов, получавших интерферонотерапию, оставались РНК ВГС-негативными в течение 3 месяцев после окончания лечениия. У всех пациентов,  находивщихся на лечении, было отмечено снижение уровня АЛТ. Проведение трансплантации почки может усугубить течение ВГС-инфекции, поэтому таким пациентам рекомендуется предоперационный курс интерферонотерапии [9]. Izopet J и соавторы показали, что использование стандартных схем интерферонотерапии (3 млн МЕ 3 раза в неделю)  в течение 6 и 12 месяцев привело к излечениию от ВГС-инфекции в 42% и 64% случаев соответственно.  Интересно, что высокая частота положительного эффекта (46%)  была отмечена в группе пациентов, инфицированных 1b генотипом ВГС  [26]. В работе Fernandez JL и соавторов было показано, что  использование малых  доз рек ИФН-a2b 3 раза в неделю по 1,5  млн МЕ в течение  6 месяцев у гемодиализных пациентов приводило к излечению в 28,6% случаев [16].

Литература

1. Ведяков А.М.,  Комолов И.С.,  Тоневицкий А.Г. Гуморальный иммунный ответ к белкам core, NS3, NS4 и NS5 вируса гепатита “С” у больных, получающих гемодиализную терапию. Аллергология и иммунология. Том 1 No 3 стр. 83-84.
2. Alberti A, Morsica G, Chemello L et al. Hepatitis C viraemia and liver disease in symptom- free individuals.// Lancet 1992; 340: 697- 98.
3. Alfurayh O, Sabeel A, Al Ahdal MN at al. Hand contamination with hepatitis C virus in staff looking after hepatitis C-positive hemodialysis patients.Am J Nephrol 2000 Mar-Apr;20(2):103-6
4. Almroth G, Ekermo B, Franzen L, Hed J. Antibody response to hepatitis C virus and its modes of transmission in dialysis patients. Nephron 1991; 59: 232– 235
5. Angelico M, Morosetti M, Passalacqua S at al.  Low levels of hepatitis C virus RNA in blood of infected patients under maintenance haemodialysis with high-biocompatibility, high-permeability filters. Dig Liver Dis 2000 Nov;32(8):724-8
6. Aucella F, Vigilante M, Valente GL, Stallone C at al. Systematic monitor disinfection is effective in limiting HCV spread in hemodialysis. Blood Purif 2000;18(2):110-4
7. Blatt LM, Mutchnick MG, Tong MJ at al. Assessment of hepatitis C virus RNA and genotype from 6807 patients with chronic hepatitis C in the United States. J. Viral Hepat 2000 May;7(3):196-202
8. Borrow P. Mechanisms of viral clearance and persistence.// J Viral Hep, 4, Suppl 2, 1 997. 16- 24.
9. Campistol JM, Esforzado N, Martinez J Efficacy and tolerance of interferon-alpha(2b) in the treatment of chronic hepatitis C virus infection in haemodialysis patients. Pre- and post-renal transplantation assessment. Nephrol Dial Transplant 1999 Nov;14(11):2704-9
10. Carrera F, Silva JG, Oliveira C, Frazao JM, Pires C. Persistence of antibodies to hepatitis C virus in a chronic hemodialysis population. Nephron 1994; 68: 38– 40.
11. Chan T.M., Wu P.C. , Lau J.Y.N., at al. Interferon treatment for hepatitis C virus infection in patients on haemodialysis.Nephrol Dial Transplant ( 1997) 12: 1414– 1419. 
12. Dentico P, Sacco R, Buongiorno R at al.Hepatitis C virus-RNA, immunoglobulin M anti-HCV and risk factors in haemodialysis patients. Microbios 1999;99(392):55-62.
13. Espinosa M, Martin-Malo A, Alvarez de Lara M A at al. High ALT levels predict viremia in anti-HCV-positive HD patients if a modified normal range of ALT is applied. Clin Nephrol 2000 Aug;54(2):151-6.
14. Fabrizi F., Lunghi G.,  Andrulli S. at al.Influence of hepatitis C virus ( HCV) viraemia upon serum aminotransferase activity in chronic dialysis patients. Nephrol Dial Transplant ( 1997) 12: 1394–1398.
15.  Fabrizi F, Raffaele L, Bacchini G et al. Antibodies to hepatitis C and the infectivity of the blood supply. Transfusion 1991; 31:443– 449.
16. Fernandez JL, Rendo P, del Pino N, Viola L. A double-blind controlled trial of recombinant interferon-alpha 2b in haemodialysis patients with chronic hepatitis C virus infection and abnormal aminotransferase levels. J Viral Hepat 1997 Mar;4(2):113-9A
17. Forns X.,  Fernandez- Llama P.,  Pons M. at al. Incidence and risk factors of hepatitis C virus infection in a haemodialysis unit Nephrol Dial Transplant.  1997/ 12: 736– 740
18. Furusyo N, Hayashi J, Ariyama I at al.Maintenance hemodialysis decreases serum hepatitis C virus (HCV) RNA levels in hemodialysis patients with chronic HCV infection. Am J Gastroenterol 2000 Feb;95(2):490-6
19. Goldblum S.E., Reed W.P.  Host defenses and immunological alterations associated with chronic hemodialysis.Ann. Intern. Med. 1980.93,597-613.
20. Grooteman MP, van Tellingen A, van Houte AJ at al. Hemodialysis-induced degranulation of polymorphonuclear cells: no correlation between membrane markers and degranulation products. Nephron 2000 Jul;85(3):267-74,
21. Hardy NM, Sandroni S, Danielson S, Wilson DJ. Antibody to hepatitis C virus increases with time on hemodialysis. Clin Nephrol 1992; 38: 44–48
22. Horl WH, Feinstein EI, Wanner C at al.  Plasma levels of main granulocyte components during hemodialysis. Comparison of new and reused dialyzers. Am J Nephrol. 1990;10(1):53-7
23. Hwang SJ, Luo JC, Lai CR at al. Clinical, virologic and pathologic significance of elevated serum gamma-glutamyl transpeptidase in patients with chronic hepatitis C. Chung Hua I Hsueh Tsa Chih (Taipei) 2000 Jul;63(7):527-35
24. Ikeda M, Nozaki A, Sugiyama K at al.   Characterization of antiviral activity of lactoferrin against hepatitis C virus infection in human cultured cells. Virus Res 2000 Jan;66(1):51-63
25. Ikeda M, Sugiyama K, Tanaka T at al. Lactoferrin markedly inhibits hepatitis C virus infection in cultured human hepatocytes. Biochem Biophys Res Commun 1998 Apr 17;245(2):549-53
26. Izopet J, Rostaing L, Moussion F at al. High rate of hepatitis C virus clearance in hemodialysis patients after interferon-alpha therapyJ Infect Dis 1997 Dec;176(6):1614-7
27. Jeffers LJ, Perez GO, De Medina MDet al. Hepatitis C infection in two urban hemodialysis units. Kidney Int 1990; 38: 320– 322
28. Lin HH, Huang CC, Sheen IS, Lin DY, Liaw YF. Prevalence of antibodies to hepatitis C virus in the hemodialysis unit. J Nephrol 1991; 11: 192–194
29. Mondelli MU, Smedile V, Piazza V et al. Abnormal alanine aminotransferase activity reflects exposure to hepatitis C virus levels among patients on chronic dialysis treatment. in hemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1991; 6: 480– 483
30. Naito M, Hayashi N, Hagiwara H at al.  Serial quantitative analysis of serum hepatitis C virus RNA level in patients with acute and chronic hepatitis C. J Hepatol 1994 Jun;20(6):755-9.
31. Okuda K, Hayashi H, Yokozeki K, Irie Y.Destruction of hepatitis C virus particles by haemodialysis. Lancet 1996 Mar 30;347(9005):909-10
32. Nakayama E, Akiba T, Marumo F, Sato C at al. Prognosis of anti-hepatitis C virus antibody-positive patients on regular hemodialysis therapy. J Am Soc Nephrol 2000 Oct;11(10):1896-902 
33. Park GJ, Lin BP, Ngu MC, Jones DB, Katelaris PH. Aspartate aminotransferase: alanine aminotransferase ratio in chronic hepatitis C infection: is it a useful predictor of cirrhosis? J Gastroenterol Hepatol 2000 Apr;15(4):386-90
34. Pontisso P, Bellati G, Brunetto M at al. Hepatitis C virus RNA profiles in chronically infected individuals: do they relate to disease activity? Hepatology 1999 Feb;29(2):585-9
35. Rostaing L, Chatelut E, Payen JL at al. Pharmacokinetics of alphaIFN-2b in chronic hepatitis C virus patients undergoing chronic hemodialysis or with normal renal function: clinical implications. J Am Soc Nephrol 1998 Dec;9(12):2344-8
36. Sheth SG, Flamm SL, Gordon FD, Chopra S AST/ALT ratio predicts cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection. Am J Gastroenterol 1998 Jan;93(1):44-8
37. Thomas HC. Chronic Hepatitis C. The role of interferons in chronic viral hepatitis.// Consultant Series 1995 (4); N2: 3 -2.
38. Touzet S, Kraemer L, Colin C at al. Epidemiology of hepatitis C virus infection in seven European Union countries: a critical analysis of the literature. HENCORE Group. (Hepatitis C European Network for Co-operative Research. Eur J Gastroenterol Hepatol 2000 Jun;12(6):667-78.
39. Trepo C, Pradat P Hepatitis C virus infection in Western Europe. J Hepatol 1999;31 Suppl 1:80-3.
40. Uchihara M, Izumi N, Sakai Y at al. Interferon therapy for chronic hepatitis C in hemodialysis patients: increased serum levels of interferon. Nephron 1998 Sep;80(1):51-6
41. Yi M, Kaneko S, Yu DY, Murakami S Hepatitis C virus envelope proteins bind lactoferrin. J Virol 1997 Aug;71(8):5997-6002.