Метаболическая дизадаптация в патогенезе вирусных гепатитов

Е.П. ШУВАЛОВА, Т.В. АНТОНОВА

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П.Павлова

URL

Не вызывает сомнения тот факт, что основной механизм формирования инфекционного процесса при вирусных гепатитах вирусно-иммуногенетический. Однако нельзя не учитывать своеобразие гепатитов, заключающееся в том, что органом-мишенью при них является печень, занимающая ключевые позиции в поддержании гомеостаза. Участие в осуществлении основных метаболических и барьерных функции, поддержании межорганных и межсистемных связей определяет важную роль печени в адаптационных реакциях организма. В основе развития многообразных клинических проявлений вирусных гепатитов — от латентных до прогрессирующих комогенных форм — лежит разная полнота реализации компенсаторно-приспособительных и резервных возможностей организма. С этой позиции обоснованно рассмотрение механизмов развития патологического процесса при гепатитах с учетом характера, выраженности и направленности метаболических реакций, в ряде случаев играющих роль не только поддерживающих, но и инициирующих факторов.

Важным универсальным компонентом адаптации организма являются эндокринные реакции. Приспособительная функция системы гипоталамус — гипофиз — кора надпочечников служит физиологической мерой защиты против болезни, причем закономерной адаптивной реакцией является общее повышение продукции глюкокортикостероидных гормонов.

У подавляющего большинства обследованных нами больных острым вирусным гепатитом В (ОВГВ) было обнаружено стойкое повышение уровня кортизола в крови в 1,5 — 1,7 раза по сравнению с нормой. Значительное увеличение содержания кортизола в крови с первых дней желтушного периода с большим постоянством (у 73,8% больных) наблюдалось при легкой форме заболевания и его течении средней тяжести и почти в 2 раза реже (у 44%) — при тяжелой форме. Повышение уровня кортизола в крови можно оценивать как адекватную реакцию на патологический процесс.

Учитывая тесные связи гормонов и их взаимное влияние, одновременно определяли содержание в крови контргормона — инсулина. Если при легкой форме ОВГВ и средней тяжести его течения уровень инсулина в крови мало отличался от нормы, то при тяжелой форме он был в 2,2 раза выше. Вместе с тем уменьшение содержания инсулина в крови обнаружено у 86,9% больных с легкой формой ОВГВ, у 57,6% — с заболеванием средней тяжести и лишь у 31,8% больных с тяжелой формой.

Вследствие снижения продукции инсулина усиливается метаболический эффект глюкокортикостероидов. Изменение соотношения содержания в крови инсулина и кортизола в сторону преобладания последнего является важнейшим фактором, определяющим торможение углеводного и усиление липидного обмена, что характерно для экстремальных состояний. На основании результатов анализа соотношения в крови содержания кортизола и инсулина (по степени изменения уровней гормонов в сравнении с нормой) у всех больных с нетяжелыми формами и 1/3 пациентов с тяжелым течение ОВГВ реакция может быть оценена как адекватная, имеющая адаптационное значение. При этом у 60,6% больных с тяжелой формой гепатита, включая больных с острой печеночной недостаточностью (ОПН), организм неспособен к эффективной адаптации, что имеет важное патогенетическое значение.

Гомеостаз в организме поддерживают сложные многокомпонентные протеолитические системы крови — свертывающая, фибринолитическая, комплемента и калликреин-кининовая, которые постоянно функционируют, обеспечивая стабильность внутренней среды организма в норме и при патологии, а регуляция их состояния и взаимоотношений составляет часть биохимических механизмов адаптации. Поскольку синтез и метаболизм основных компонентов этих систем осуществляются печенью, при ее поражении может измениться участие протеолитических систем в поддержании гомеостаза при гепатитах. Еще в большей степени это касается мобильного ингибиторного потенциала крови, определяющего адекватную реакцию всех протеолитических систем крови на различные воздействия.

В проведенном нами исследовании выявлены достоверные признаки активизации калликреин-кининовой и фибринолитической систем крови у большинства больных в разгар ОВГВ. При течении гепатита средней тяжести и тяжелой его форме общая фибринолитическая активность крови и уровень свободного плазмина значительно превышали нормальные показатели. Высокая активность калликреина в сочетании со значительным уменьшением содержания в крови его предшественника — прекалликреина свидетельствовали об активизации калликреин-кининовой системы крови, максимально выраженной при тяжелой форме ОВГВ: активность калликреина была повышена в 3 — 4 раза, а уровень прекалликреина снижен в 1,5—2 раза.

Активизация протеолитических систем крови при ОВГВ подтверждает их участие в ответной реакции организма на развитие патологического процесса. Оценить характер и степень этого участия по результатам анализа отдельных показателей очень трудно, так как активность протеиназ быстро меняется под действием различных факторов. Протеолитические процессы объективно отражает состояние ингибиторной системы крови. Ее значительные резервные возможности, которые связаны с избыточным количеством ингибиторов и их взаимозаменяемостью, определяют важную роль системы в обеспечении компенсаторно-приспособительных реакций организма.

Нами обнаружено закономерное согласованное включение систем протеиназа — ингибитор в большинстве случаев циклического течения вирусного гепатита В. Уровень основного ингибитора трипсиноподобных протеиназ — (альфа1-антитрипсина был значительно — в 1,2 — 5 раз — повышен по сравнению с нормой у большинства обследованных больных. В крови обнаружен также высокий уровень другого ингибитора — антитромбина-III, причем максимальное увеличение содержания этих ингибиторов отмечено при тяжелой форме ОВГВ, что согласуется со степенью активации протеолитических систем крови.

Широкий спектр действия альфа2-макроглобулина и активное участие его в функционировании многих протеолитических систем обусловливает особое положение этого белка в ряду ингибиторов протеиназ. Активная работа ингибитора подтверждается уменьшением его содержания в крови, так как комплексы протеиназа — ингибитор быстро выводятся из кровотока, а также данными о его функциональной активности, которую отражает соотношение свободного и связанного с протеиназами альфа2-макроглобулина. Уровень ингибитора был снижен у всех обследованных больных ОВГВ, причем тем значительнее, чем тяжелее протекало заболевание. При тяжелой форме также отмечалось существенное снижение доли свободного от протеиназ ингибитора - 68,2±6,1% (норма 85,4±4,6%). Еще более значительно изменялось соотношение свободного и связанного ингибитора: при легкой форме ОВГВ оно составило 6,8±2,7, при заболевании средней тяжести — 5,6±0,7, при тяжелой форме — 2,6±0,6.

Уровень основного быстродействующего ингибитора калликреина — С1-инактиватора незначительно повышался в первые дни после развития желтухи при ОВГВ. Вместе с тем небольшие количественные изменения ингибитора, отмечавшиеся уже при легкой форме гепатита, сопровождались выраженными изменениями его функциональной активности. Обращает на себя внимание максимальная активность С1-инактиватора в первые дни желтушного периода при тяжелой форме ОВГВ с последующей нормализацией показателя в периоде ранней реконвалесценции, в то время как при легких формах заболевания повышенная активность ингибитора сохранялась и в восстановительном периоде. Своеобразие реагирования С1-инактиватора у больных с тяжелой формой ОВГВ, возможно, обусловлено его повышенным расходованием и истощением запасов при максимальной активности калликреин-кининовой системы крови. Подтверждением этого предположения служит характер реагирования данного ингибитора при развитии ОПН и энцефалопатии. Так, у больных с ОПН активность ингибитора оказалась ниже, чем при неосложненной тяжелой форме.

Следует отметить, что изменения количества и активности ингибиторов протеиназ при развитии ОПН были разнонаправленными, при этом наблюдалось несоответствие их реакции значительному усилению протеолиза, который в определенной мере способствует прогрессированию патологического процесса при гепатите. У больных с ОПН нами обнаружен более низкий уровень альфа1-антитрипсина, чем у пациентов с неосложненной тяжелой формой ОВГВ, а также значительное снижение уровня и функциональной способности альфа2-макроглобулина в крови.

Полученные данные свидетельствуют о нарушении баланса в системе протеиназа — ингибитор, что отражает срыв компенсаторно-приспособительных реакций организма в результате истощения его резервов. Следует учесть, что при ОПН и тяжелой форме гепатита значительно нарушена белково-синтетическая функция печени, что также может отражаться на качестве компенсаторных реакций.

Острофазовый ответ — это универсальная реакция организма на различные воздействия независимо от их природы и места приложения. Он состоит в увеличении синтеза белков острой фазы воспаления, в частности под влиянием эндогенных глюкокортикостероидов, что согласуется с адаптационной реакцией организма при любом стрессорном воздействии. К белкам острой фазы относят ингибиторы протеиназ и многие компоненты протеолитических систем крови, синтез большинства из которых осуществляется в печени.

Наиболее существенны и значимы изменения уровней белков острой фазы при вирусных гепатитах в первые дни желтушного периода. Характер и степень выраженности этих изменений зависят от тяжести заболевания. Такие показатели, как фибринстабилизирующий фактор и трансферрин, были в пределах нормальных колебаний при легкой и средней тяжести формах и достоверно снижены при тяжелой форме гепатита. Весьма показательна реакция таких белков, как преальбумин и фибриноген. Если при легкой форме ОВГВ их содержание в крови было несколько повышено, что соответствует закономерному реагированию белков острой фазы, то при тяжелой форме гепатита уровень преальбумина был значительно снижен, а фибриногена — нормальным. Это явление можно объяснить деформацией острофазового ответа:

нарушенная синтетическая функция печени не обеспечивает ожидаемое (компенсаторное, острофазовое) повышение уровня этих белков. Нарушение синтетической функции печени при тяжелой форме гепатита подтверждается также снижением таких показателей, как содержание факторов протромбинового комплекса, уровень церулоплазмина и др.

При оценке механизмов адаптации организма в условиях HBV-инфекции наше внимание привлек бетта2-микроглобулин — гуморальный индикатор активности иммунного ответа. Повышение его уровня в крови отражает закономерную реакцию организма на стрессорные воздействия, вирусные и бактериальные инфекции. В разгар ОВГВ средний уровень бетта2-микроглобулина во всех группах больных был повышен, причем тем больше, чем легче течение заболевания. Уровень белка при тяжелой форме в 2 раза превышал норму, но был достоверно ниже, чем при легком течении ОВГВ и его форме средней тяжести. Минимальные значения бетта2-микроглобулина, не отличавшиеся от нормы, обнаружены у больных с тяжелой формой заболевания, осложненного ОПН. Уровень бетта2-микроглобулина в крови отражает состояние компенсаторно-приспособительных реакций организма: его повышение свидетельствует об адекватном ответе на инфекционный процесс, а отсутствие такового — о дизадаптации.

Таким образом, метаболические реакции при вирусных гепатитах в основном имеют компенсаторно-приспособительную направленность и способствуют поддержанию гомеостаза на разных уровнях — регуляторном и гуморальном. Тяжелые и прогрессирующие формы гепатита характеризуются своеобразием адаптационных реакций, их несостоятельностью, дизадаптацией, что обусловлено мобилизацией и/или истощением резервных возможностей печени и организма в целом.