Результаты терапии острых миелоидных лейкозов взрослых (по итогам Российского многоцентрового исследования 1992-2000 гг.)

В.Г. Савченко, Е.Н. Паровичникова, В.Г. Исаев, Е.Р. Маслова

Гематологический научный центр РАМН, Москва Российская группа по изучению острых лейкозов.

URL

За последнее десятилетие результаты все больших многоцентровых исследований доказали, что интенсификация либо индукции, либо консолидации позволяет добиться 30-40% безрецидивной выживаемости у больных с первичным ОМЛ (Th. Buchner et al, Blood 1999 v93 pp 4116-24, A. Burnett et al Lancet 1998 v351 pp 700-8, J. Bishop J. Semin. Oncol. 1997 v24 pp 57-69).

8 лет назад Российской Группой по изучению лейкозов, включавшей 23 клиники из 18 городов России, было начато исследование по сравнению эффективности двух индукционных программ химиотерапии и двух вариантов поддерживающего лечения. До начала химиотерапии все больные были рандомизированы на две группы: первая получала программу "7+3", вторая - "7+3+вепезид". Вепезид (5 дневный курс, доза 120 мг/м2 в день) вводился в аплазии на 10 день перерыва после первого цитостатического воздействия "7+3" как вариант двойной индукции для того, чтобы повысить вероятность уничтожения большего числа лейкемических клеток. Больным, у которых достигалась полная ремиссия, проводилось в общей сложности 4 курса, после чего они вновь были рандомизированы на 2 варианта поддерживающего лечения: "7+3" с интервалом в 8 недель, либо 5-дневные ротирующие курсы с интервалом 4 недели в течение трех лет от достижения ремиссии.

С сентября 1992 г. по август 1995 г. были рандомизированы 186 больных (первичный ОМЛ, исключая острый промиелоцитарный лейкоз, 16-60 лет, медиана 39 лет): 87 больных на программу "7+3" и 99 больных на программу "7+3+вепезид". Частота достижения полной ремиссии, резистентности и ранней летальности составила соответственно в двух группах: 58% vs 66%, 21% vs 12%, 21% vs 22%. 8-летняя общая выживаемость (ОВ) и безрецидивная выживаемость (БРВ) статистически не отличались в сравниваемых группах (p>0,05): ОВ - 12% vs 25%, БРВ - 23% vs 36%, однако очевидны некоторые преимущества в пользу программы с вепезидом.

Вероятность сохранения полной ремиссии в зависимости от варианта индукции/консолидации отличалась статистически: в группе с VP-16 50% vs 27% без вепезида (p<0,02). Хотелось бы подчеркнуть, что, по-видимому, высокая летальность в период ремиссии в группе с вепезидом по сравнению с "7+3" (7+3 -12%, VP-16 -22%) и не позволил получить статистически достоверных отличий в группах по безрецидивной и общей выживаемости. При анализе такого фактора риска как лейкоцитоз в дебюте заболевания (<30х109/l) оказалось, что именно больные с меньшим числом лейкоцитов имеют очевидное преимущество (p<0,01) в выживаемости при применении вепезида по сравнению с теми, кому VP-16 не вводился (БРВ 48% против 20%). У больных с лейкоцитозом выше >30x109/l БРВ составила в группе вепезида 12%, без вепезида - 0%. Вероятность сохранения полной ремиссии (ВСПР) у пациентов с более благоприятными морфологическими формами ОМЛ (миелобластные варианты М1, м2) по сравнению с другими формами (миеломонобластными, монобластными, эритробластными) существенно выше при использовании у них вепезида, чем просто "7+3". М1,2 - ВСПР с вепезидом 60%, 42% на "7+3", при M4-5 - 36% на VP-16, 9% на "7+3" (p<0,02). БРВ у больных, которым вводился вепезид, и проводилась поддерживающая терапия "7+3" или ротирующими курсами, не отличалась и составила соответственно 51% vs 45%. Если индукция/консолидация проводилась по программе "7+3", то более агрессивная поддерживающая терапия "7+3" позволяет добиться лучшей БРВ: 34% vs 15%.

Таким образом, анализ работы по протоколу 09.92 позволяет сделать следующие выводы:

введение вепезида в качестве второго шага после "7+3" позволило статистически достоверно увеличить вероятность 8-летней безрецидивной выживаемости;
необходимо уменьшить летальность в период ремиссии, что позволит получить достоверные отличия и в общей и безрецидивной выживаемости при проведении индукции/консолидации с включением вепезида;
введение вепезида увеличивает вероятность сохранения полной ремиссии и безрецидивную выживаемость у больных из групп благоприятного риска (с лейкоцитами менее 30х109/l и у больных с миелобластными формами ОМЛ), не изменяя прогноза для больных с факторами повышенного риска (лейкоцитоз >30х109/l, М4,5,6).
агрессивная поддерживающая терапия не имеет смысла после программ с вепезидом, но увеличивает выживаемость больных после программы "7+3".
В августе 1995 г. было инициировано второе исследование, сравнивающее три варианта терапии:

индукция/консолидация по программе "7+3" с дозой рубомицина 45 мг/м2, затем длительная поддерживающая терапия (3 года ремиссии) по той же схеме "7+3" с заменой рубомицина на 6-тиогуанин при превышении дозы антрациклинов 750 мг/м2;
аналогичная индукционная терапия в сочетании с поддерживающей в течение 1 года ремиссии;
индукция/консолидация по программе "7+3" с дозой рубомицина 60 мг/м2 с поддерживающей терапией в течение 1 года ремиссии.
С сентября 1995 г. по январь 1999 г. в исследование включены 298 пациентов, 26 из них исключены из исследования, анализ проведен по 272 больным. В первую группу были включены 43 человека, через 2 года исследования крыло было закрыто, так как промежуточный анализ не выявил никаких отличий между годом и тремя годами поддерживающего лечения. Во второй и третье группах было соответственно 102 и 127 пациентов. Частота достижения ремиссий (ПР), летальности (РЛ), резистентности (Р), смертей в ремиссии (СР) составила соответственно: ПР 67,4%, 61,8%, 64,6%; РЛ - 9,4%, 23,5%, 15,7%; Р - 23,2%, 14,7%, 19,7%; СР 10%, 11%, 9%. Даунорубицин в дозе 60 мг/м2 не увеличил частоту достижения полной ремиссии, но и не увеличил раннюю летальность. Частота ранней летальности в исследовании осталась высокой - 18,7%, частота смертей в ремиссии сократилась до 10,1%, по сравнению с 17% в предыдущем исследовании. Общая 5-летняя выживаемость составила ~ 18% (16%, 21%, 15%) (р=0.9).Укорочение периода поддерживающего лечения до одного года не изменило выживаемости пациентов. Последний вывод можно считать одним из основных в данном исследовании.

С января 1999 г. проводится третье исследование, включившее 98 больных, и имеющее целью сравнить терапию по схеме "7+3" (первые два курса с дозой рубомицина 60 мг/м2, затем 2 курса - 45 мг/м2, затем 5 курсов с 6-тиогуанином) в течение года и программу, включающую 2 курса "7+3" с дозой рубомицина 60 мг/м2, затем 2 курса средних доз цитарабина по 1 г/м2 2 раза в день в 1-5 дни в сочетании с рубомицином в дозе 45 мг/м2. Данное исследование было временно приостановлено в июне 2000 г., поскольку показатели безрецидивной выживаемости в течение года у больных на втором варианте терапии были существенно хуже (30% против 82%).

В настоящее время разрабатывается новый протокол исследования, который будет основан на принципе двух-шаговой индукции (как в первом исследовании) в сочетании с биологическими способами воздействия на лейкемические клетки в период ремиссии заболевания.