Лечение больных с различными вариантами миелодисплазий

Е.Н. Паровичникова, В.Г. Савченко, А.В. Кохно, Е.А. Михайлова

Гематологический научный центр РАМН, Москва

URL

Миелодисплазии кроветворения (МДС) представляют собой очень разнородную и сложную для дифференциальной диагностики группу клональных заболеваний системы крови. Сложным остается и выбор терапевтической тактики даже после установления диагноза. Существуют следующие общие подходы:

• наблюдение;
• заместительная терапия компонентами крови;
• гормональная терапия (кортикостероиды возможны при костномозговом фиброзе, от андрогенов в настоящее врем отказались);
• цитостатические воздействия (монотерапия или полихимиотерапия);
• иммуносупрессивная терапия;
• антиангиогенные воздействия;
• ингибиторы апоптоза;
• дифференцирующие препараты;
• гипометилирующие препараты;
• сочетание воздействий;
• трансплантация аутологичного костного мозга (ТКМ);
• трансплантация аллогенного костного мозга.

Монотерапия цитостатическими препаратами, проводимая в основном при содержании в пунктате костного мозга более 5% бластных клеток, осуществляется:

а) малыми дозами цитарабина;
б) 5-азацитидином;
в) малыми дозами мелфалана;
г) 6-меркаптопурином;
д) топотеканом;
е) кампто.

Эффективность малых доз цитарабина - 46% полных ремиссий (ПР) средней продолжительностью 18 мес. (Gerhartz et al Blood, 1997); малых доз мелфалана - 25-35% ПР длительностью 25 недель (Omoto et al, Blood 1996, Densinger Blood 1999); монотерапии топотеканом - ПР 30% (Beran et al Blood 1998); монотерапии 5-азацитидином - ПР 51%. Активная полихимиотерапия показана также пациентам с бластозом и рассчитана на позитивные долгосрочные результаты, которые могут быть получены в основном у пациентов молодого возраста. Терапия, аналогичная проводимой при остром миелобластном лейкозе, позволяет достичь ремиссий у 62-66% больных; продолжительность ПР короче у пациентов с бластозом в костном мозге до 20% (РАИБ): 3-летняя безрецидивная выживаемость составляет у них 10%, при бластозе более 20% (РАИБт) - 30% (Estey et al Blood, 1997).

При использовании программы "флюдарабин+цитарабин+Г-КСФ" частота ремиссий составляет 66% при медиане выживаемости 18 мес. (Proctor et al 1999). По данным ГНЦ РАМН, включающим небольшую группу пациентов (8 больных), частота ремиссий составила 35% (3 больных) при высокой токсичности у 3 больных (36%) и резистентности у 2 пациентов (29%). Причем у 2 больных на второй день терапии отмечена реактивация CMV-инфекции, которая в одном случае, когда программа FLAG была выполнена полностью, привела к развитию гемофагоцитарного синдрома с развитием необратимой даже с помощью аллогенной ТКМ аплазии; во втором случае (где программа была прервана) потребовалась искусственная вентиляция легких и массивная терапия ганцикловиром, проведенная с эффектом.

Иммуносупрессивная (АТГ, циклоспорин, селсепт? флюдарабин?) и антиапоптозная (циклоспорин пентоксифиллин, амифостин, ростовые факторы) терапия показана больным при отсутствии у них бластных клеток в пунктате костного мозга либо при невысоком их содержании. Следует отметить, что полная ремиссия, как правило, не достигается, удается лишь компенсировать цитопенический синдром, уменьшив или полностью ликвидировав необходимость трансфузий. Этот вид терапии рассчитан на больных пожилого возраста или ослабленных пациентов, которым не может быть проведена более активная терапия. При использовании данного подхода эффективность составляет 30-40% (Moldrem et al 19997, Kullik et al 1999). Причем, если оценивать только пациентов с гипопластическими формами МДС без бластоза (снижение клеточности костного мозга, оцениваемой по трепанобиоптату, менее 30%), то эффективность иммуносупрессивной терапии может достигнуть 80% (Савченко и с соавт. 1999). В ряде случаев эффект на фоне терапии циклоспорином был получен лишь после выполнения спленэктомии.

Созданы программы комбинированной антиапоптозной и антицитокиновой терапии в виде сочетания пентоксифиллина, ципрофлоксацина, дексаметазона, амифостина (ПЦДА), которые позволяют получить эффект у 30-50 % больных без высокого (<15%) бластоза в костном мозге (A. Raza et al 1996, 1999). Добавление к указанной схеме топотекана в ситуациях, когда содержание бластных клеток превышает 15%, позволяет у 75% больных достичь объективного эффекта (полные и частичные ответы) (Raza et al 1999).

К препаратам, обладающим антиангиогенными эффектами, относят талидомид (ингибирует bFGF-стимулиремый ангиогенез и синтез ФНО-альфа) и полностью транс-ретиноевую кислоту, особенно в сочетании с интерфероном альфа. Последнее сочетание обладает также антипролиферативным и дифференцирующим эффектами. На фоне монотерапии талидомидом получены частичные эффекты лишь у 14% больных (Thomas et al 1999). Терапия ретиноидами в сочетании с интерфероном позволяет получить эффекты у 35% больных без бластных клеток в костном мозге, при бластозе эффективность указанного сочетания нулевая (Hoffman et al 1997). Ретиноиды в сочетании с производными витамина Д3 (дифференцирующее воздействие) эффективны у 43% больных без бластоза. Добавление к данной терапии 6-тиогуанина больным с содержанием бластных клеток >5% приводит к эффекту у 58% больных (снижение бластоза, увеличение показателей периферической крови, без оценки полноты ремиссии) (Ferrero et al 1999).

Новая группа препаратов, обладающая гипометилирующими воздействиями (децитабин), при использовании у больных с бластозом в качестве монотерапии дает 20% полных ремиссий, 10% частичных ремиссий и 19% клинических улучшений (Wjiermans et al 1999).

Аутологичная ТКМ проводится в качестве консолидации ремиссии, и в большинстве случаев это касается пациентов молодого возраста с диагнозом миелодисплазии с бластозом. Эффективность этого метода сопоставима с результатами, получаемыми при острых лейкозах. Аллогенная ТКМ является единственным радикальным методом терапии, позволяющим добиться длительной долгосрочной выживаемости без признаков заболевания.

На основании собственных наблюдений и данных литературы был создан приблизительный алгоритм выбора терапевтической тактики у больных с различными формами миелодисплазий (при условии доказанного диагноза).

Аплазия/гипоплазия костного мозга

Примечание: при фиброзе допустимо назначение преднизолона!

Норма/гиперплазия костного мозга

Отсутствие бластных клеток	Бластных клеток <15%	Бластных клеток >15%
Циклоспорин	FLAG	7+3*, FLAG*
П+Ц+Д (+А)(+Т)	МД цитарабина	МД цитарабина
INF+ATRA	П+Ц+Д (+А)(+Т)	6-ТГ (6-МП)
Талидомид	6-ТГ (6-МП)	Topo+/-ARA-С
МД мелфалана	Кампто

Примечание: больным старше 60 лет не показаны 7+3, FLAG; допустимо назначение преднизолона при фиброзе.