Клинико-генетические аспекты рака яичников

Р.Ф. Гарькавцева

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

URL

Злокачественные новообразования яичников в силу их тяжелого клинического течения и высокой смертности являются одной из важнейших проблем здравоохранения практически всех стран мира. На сегодняшний день сделано уже многое для понимания проблемы в целом, накоплен огромный материал, систематизация и обобщение которого в конечном итоге позволяют ответить на многие вопросы, связанные с этиологией и патогенезом рака этой локализации.

Общепринято, что в большинстве случаев злокачественные новообразования возникают в результате воздействия факторов внешней среды, выявление которых остается насущной задачей, стоящей перед современной медициной. Однако бурное развитие биологических наук в последнее десятилетие и особенно интенсивные исследования в экспериментально-теоретической онкологии повлекли за собой блестящие успехи в познании генетических факторов, участвующих в происхождении неоплазии у человека. В настоящее время уже нет сомнений в том, что в основе злокачественных новообразований (в том числе и рака яичников) лежат повреждения генетического аппарата половой (герминальной) и соматической клетки, делающие эту клетку чувствительной к воздействию внешнесредовых канцерогенных факторов, способных запустить процесс малигнизации.

Развитие представлений о генетических механизмах канцерогенеза следует прежде всего связать с открытием клеточных генов, структурно-функциональные изменения которых приводят к нарушению клеточной регуляции и, в конечном счете, к трансформации клетки и прогрессии опухоли. Определяющая роль в этом процессе принадлежит онкогенам, супрессорным и мутаторным генам. В зависимости от активации одних и инактивации других генов нарушаются различные звенья единой системы, регулирующей клеточную пролиферацию, что, в конечном итоге, приводит к единому результату - неконтролируемому делению, превращающему клетку в злокачественную. В зависимости от того, в какой клетке произошла первоначальная мутация - половой или соматической, рак может быть наследственным и ненаследственным.

Несмотря на то, что исследования по проблеме рака яичников занимают одно из ведущих мест в онкологии, этиологические факторы и конкретные патогенетические механизмы этого заболевания остаются до конца не выясненными. В последнее время решение этих задач во многом связывают с медико-генетическими исследованиями, направленными на изучение роли наследственной предрасположенности к развитию рака яичников, их генетической гетерогенности и выявления лиц среди родственников с потенциально высоким риском заболеть этой формой рака. Все это подтверждает необходимость проведения дальнейшего изучения генетических основ рака яичников, которое позволит реально подойти к ранней диагностике, патогенетически обоснованной профилактике и лечебным мероприятиям.

Цель работы: определение значимости наследственных факторов в развитии рака яичников, включающее изучение их генетической гетерогенности и разработку методологии прогнозирования развития рака среди родственников больных.

Материалы и методы: Объектом изучения явились 140 семей, отягощенных раком органов женской репродуктивной системы, и около 2000 родственников 1-ой степени родства с последующим анализом их клинико-генеалогических, популяционных и молекулярных исследований. Результаты исследования показали, что частота рака яичников (РЯ) среди различных групп родственников первой степени родства в целом оказалась равной 5,6%, то есть, частота РЯ среди родственников превышала популяционную в 3-4 раза, что уже свидетельствовало об участии генетических факторов в развитии определенной доли опухолей яичников. С целью изучения закономерностей наследования РЯ был проведен сегрегационный анализ заболевания. Результаты этого анализа показали, что моногенная модель может быть принята лишь для небольшой группы так называемых "мультиплекс-семей". При рассмотрении наследования РЯ в рамках мультифакториальной модели вклад генетических факторов в развитие этого заболевания составил 54%, соответственно вклад внешнесредовых факторов составил 46%, что, с одной стороны, соответствует представлениям о сложном взаимодействии наследственных и внешнесредовых факторов в развитии заболевания, с другой стороны, говорит о гетерогенности РЯ.

В зависимости от характера накопления РЯ и других опухолей в семьях это заболевание разделено на 3 группы:

1) семьи с накоплением только РЯ (органоспецифический РЯ);
2) семьи с накоплением РЯ, ассоциирующегося с другими опухолями органов женской репродуктивной системы (рак молочной железы (РМЖ), рак эндометрия(РЭ);
3) семьи, где РЯ является компонентом синдрома семейного рака (синдром Линча II).

Анализ клинико-генеалогических данных всех трех групп позволил разработать критерии идентификации наследственных форм РЯ и других опухолей женской репродуктивной системы. К ним относятся:

1) наличие 2-х и более родственниц 1-ой степени родства (мать-дочь, сестра-сестра), пораженных раком яичников и/или молочной железы и/или эндометрия;
2) пропорция пораженных от общего числа членов семьи (женщин) в возрасте 35 лет и старше составляет 33-50%;
3) наличие в семье лиц, заболевших раком в возрасте 20-49 лет (средний возраст пораженных - 43,0+2,3 года);
4) наличие в семье одной и более пораженных первично множественными опухолями разных анатомических локализаций, включая рак органов репродуктивной системы.

Каждый из этих критериев является показанием для обращения семьи в профильную генетическую консультацию.

Особый интерес представляют семьи с накоплением разных опухолей женской репродуктивной системы. В результате генетического анализа таких родословных нами было показана высокая генетическая обусловленность семейного накопления РЯ и РМЖ. Эта особенность выражалась в наличии высокого коэффициента генетической корреляции между этими заболеваниями (r=0,72, т.е. 72% общих генов, формирующих предрасположенность к этим формам опухолей). Есть основания полагать, что в основе этих ассоциаций лежат общие генетические факторы подверженности или тесное сцепление генов, результатом которого является совместная передача генов, ответственных за развитие и РЯ и РМЖ. Это предположение в дальнейшем было подтверждено исследованиями на молекулярном уровне.

Одним из значительных достижений в области изучения наследственных форм РЯ и РМЖ и явилось открытие генов BRCA1 и BRCA2, герминальная мутация в одном из аллелей которых дает высокий риск развития РЯ и РМЖ. Ген BRCA1 был картирован на длинном плече 17 хромосомы, а 1994 году этот ген был выделен с использованием позиционного клонирования. Последующие работы с этим геном показали, что мутация BRCA1 имеется в семьях с ранним началом заболевания РЯ и/или РМЖ. BRCA1 экспрессируется во многих тканях, включая яичники и молочные железы. Он кодирует белок, состоящий из 1863 аминокислот. Этот белок содержит цинк-фингер домен в аминотерминальной области. Длина мРНК BRCA1 составляет 78 кВ. Участок хромосомы 17q21, где располагается ген BRCA, часто делетирует при РМЖ и РЯ. Делеции могут быть как соматическими, так и герминальными, что в итоге приводит к развитию соответственно ненаследственных и наследственных форм РЯ и РМЖ. Другой ген BRCA2 был картирован на 13 хромосоме (13q12-13) и клонирован в том же 1994 году. Это огромный ген, кодирующий белок, состоящий из 3418 аминокислот. С молекулярно-генетической точки зрения функция генов BRCA1 и BRCA2 (особенно BRCA2) до конца еще не выяснена. Однако многие считают, что эти гены представляют собой рецессивные гены-супрессоры, обеспечивающие негативную регуляцию клеточной пролиферации. Инактивация обоих аллелей приводит к злокачественной трансформации клетки. В настоящее время идентифицировано более 300 мутаций различных типов, локализованных в различных областях гена BRCA1, которые дают очень высокий риск (до 85%) возникновения РЯ и РМЖ.

Совместно с профессором Пондером Б. (Кембриджский университет, Англия) нами проведены исследования по выявлению герминальных мутаций гена BRCA1 в российских семьях, имеющих больных РЯ и РМЖ. Результаты этих исследований представлены в табл. 1.

Таблица 1.
Герминальные мутации гена BRCA1 в семьях больных РЯ и/или РМЖ, выходцев из России.

Как видно из таблицы, у 15 больных РЯ и РМЖ с положительным семейным анамнезом выявлены различные мутации гена BRCA1, что составило почти 80% всей обследованной группы больных. Столь высокая частота мутаций BRCA1 в обследованной выборке объясняется тем, что эта группа больных была преднамеренно сформирована как наследственный вариант на основе факта семейного накопления и раннего возраста начала заболевания. Анализ спектра мутаций BRCA1 показывает, что в представленной выборке обнаружено 5 различных мутаций этого гена, причем 2 из них, 5382 ins C и 4153 del А, составляют 80% от всех выявленных. Следует отметить интересный факт, что наиболее частый аллель в России 5382 ins C по частоте наиболее сходен с таковым, обнаруженным в европейских популяциях. В то же время, обнаруженная нами мутация BRCA 1 как 4153 del A является уникальной, так как она выявлена только в российских семьях.

Таким образом, наследственно обусловленные формы РЯ и РМЖ в настоящее время будут привлекать особое внимание с точки зрения формирования "групп риска" среди родственников с целью их ранней диагностики и профилактики. И здесь важным этапом, уточняющим риск развития опухоли, является молекулярная диагностика предрасположенности к таким широко распространенным онкологическим заболеваниям, РЯ и РМЖ.

С целью оценки эффективности определения генетического прогноза развития рака органов женской репродуктивной системы конкретных анатомических локализаций, был проведен анализ результатов проспективного клинического наблюдения 170 практически здоровых женщин, отнесенных к контингенту повышенного генетического риска (из них 20 - из семей больных РЯ, 29 - из семей больных РЯ/ РМЖ, 16 - из семей больных РЯ/ РМЖ/РЭ и 21 - из семей больных с синдромом Линча II). Практически у всех женщин из семей с синдромом семейного РЯ/РМЖ были выявлены различные опухолевые и предопухолевые заболевания гениталий и молочной железы: клинический мониторинг этих женщин на протяжении 1-6 лет позволил в первые 3 года выявить прогнозируемые формы рака на ранних стадиях у 7,2% женщин старшего возраста; доброкачественные опухоли и предраковые состояния молочной железы и половых органов у 17% молодых и 29% женщин старшего возраста; дисгормональные и воспалительные заболевания органов малого таза и молочной железы, относящиеся к фоновой патологии у 80% женщин обеих возрастных групп.

Разработанный подход к профилактике и ранней диагностике семейного рака органов женской репродуктивной системы является наиболее эффективным, так как он в полной мере отражает стратегию профилактики наследственных форм злокачественных новообразования, что позволяет рекомендовать его в качестве модели для создания системы онкогенетической помощи населению. Таким образом, для оказания эффективной профилактической помощи семьям, отягощенным злокачественными новообразованиями, целесообразно медико-генетическое консультирование в онкологии, которое должно осуществлять:

1) генетический скрининг (выявление и регистрация семей, отягощенных злокачественными новообразованиями);
2) генетическое консультирование (уточнение генетического диагноза и прогноза заболевания);
3) формирование групп риска и их клинико-генетический мониторинг (ранняя диагностика и профилактика рака).

Генетическое тестирование на молекулярном уровне клинически здоровых родственниц больных РЯ будет иметь огромное значение для профилактики, включающей создание канцеррегистра лиц-носителей патологических генов, организацию и координацию мониторинга за состоянием их здоровья и решение морально-этических и юридических проблем, связанных с доклинической диагностикой наследственной предрасположенности к развитию рака, а также вопросы, связанные с гормонопрофилактикой и профилактической овариоэктомией у таких лиц.