Ингибиторы ароматазы в терапии рака молочной железы у больных в менопаузе

М.Б. Стенина

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

URL

Хорошо известно, что, по меньшей мере, одна треть всех случаев рака молочной железы является гормонозависимой. Обратное развитие опухоли или стабилизация ее роста у этой группы больных возможны путем уменьшения влияния эстрогенов. У женщин в менопаузе интенсивность синтеза стероидов в яичниках снижается, и эстрогены в основном продуцируются в периферических тканях (жировой, мышечной, печени, надпочечниках), где стероидный продукт надпочечников андростендион превращается в эстрон и далее в эстрадиол. Превращение андрогенов в эстрогены происходит под воздействием ферментного комплекса ароматазы, состоящего из гемопротеина цитохрома Р450 и флавопротеина. Наряду с действием в периферических тканях, ароматаза активна и в самой опухолевой ткани молочной железы, обеспечивая локальный источник эстрогенов, поэтому ингибирование этого фермента, вероятно, в большей степени может обеспечить "полную" блокаду эстрогенов, чем, например, хирургическое удаление эндокринных желез (1).

Напомним читателям, что, в отличие от антиэстрогенов, которые могут быть назначены как пациенткам в менопаузе, так и менструирующим женщинам, ингибиторы ароматазы показаны только пациенткам в состоянии менопаузы (искусственной или естественной). Прием ингибиторов ароматазы при сохранной функции яичников неминуемо приведет к повышению овариального синтеза эстрогенов в ответ на снижение их концентрации в плазме за счет уменьшения синтеза в тканях.

Ингибиторы ароматазы до недавнего времени использовались при проведении третьей линии гормонотерапии диссеминированного рака молочной железы (после антиэстрогенов и прогестинов) в силу существенной токсичности аминоглютетимида (Ориметен, Мамомит), который долгое время был единственным представителем этой группы препаратов.

Аминоглютетимид появился сначала как противосудорожное средство. В 70-е гг. было показано, что аминоглютетимид способен угнетать синтез кортикостероидов, и интерес к нему уже как к противоопухолевому препарату возрос. Аминоглютетимид обратимо блокирует ароматазу. Эффективность его в дозах 750-1500 мг/сут. составляет 32% (2). Наименьшая доза аминоглютетимида, эффективная при раке молочной железы, составляет 500 мг/сут., дальнейшее снижение суточной дозы приводит к уменьшению эффективности препарата.

Аминоглютетимид обладает целым рядом побочных эффектов, лимитирующих его использование и отодвигавших до последнего времени группу ингибиторов ароматазы на третье место по очередности использования (после антиэстрогенов и прогестинов). Наиболее клинически значимы увеличение веса, развитие лекарственного синдрома Иценко-Кушинга, тошнота и рвота, сонливость, головокружения, кожная сыпь, общая слабость, судороги в мышцах, потливость, ощущения приливов, отеки и др. Побочные реакции при использовании аминоглютетимида наблюдаются, как правило, в начале терапии и носят транзиторный характер. Небольшие дозы препарата (500 мг/сут.) являются эффективными и обладают меньшей токсичностью. Одним из существенных недостатков, затрудняющих использование препарата и являющихся следствием его неселективности, является также необходимость заместительной кортикостероидной терапии.

Наряду с аминоглютетимидом сегодня созданы и находятся на различных этапах клинических испытаний другие ингибиторы ароматазы. Некоторые из них, согласно предварительным данным, обещают быть более эффективными и менее токсичными. В России сегодня доступны для клинического применения летрозол (Фемара) и анастрозол (Аримидекс). Однако, считаем необходимым вкратце упомянуть и о других представителях этой группы.

По химическому строению известные сегодня ингибиторы ароматазы можно разделить на две большие группы: стероидные и нестероидные (табл. 1).

Таблица 1.
Ингибиторы ароматазы.

По механизму действия они делятся на конкурентные, вызывающие временную блокаду фермента, и "суицидные", необратимо связывающиеся с активными участками ароматазы. "Суицидные препараты имеют исключительно стероидную природу, а конкурентные могут быть как стероидными, так и нестероидными. Нестероидные препараты, в свою очередь, могут обладать как селективным (действуют только на фермент ароматазу), так и неселективным действием (угнетают синтез других гормонов, в частности глюко- и минералокортикоидов). Выше мы уже упомянули о первом представителе группы ингибиторов ароматазы - аминоглютетимиде, который относится к группе неселективных нестероидных ингибиторов ароматазы, обратимо блокирующих этот фермент.

Роглетимид и фадрозол (CGS 16949A) являются нестероидными ингибиторами ароматазы второго поколения.

Роглетимид был первым препаратом, продемонстрировавшим высокую ферментативную избирательность, отсутствие неврологических побочных эффектов, присущих аминоглютетимиду, однако, не превзошел последний с точки зрения эффективности.

Фадрозол эффективно (примерно в 500 раз интенсивнее) блокирует ароматазу, не влияя существенным образом на содержание адренокортикотропного гормона альдостерона, гормонов щитовидной железы и очень незначительно снижает продукцию кортизола. Ощутимое снижение концентрации эстрадиола наступает через 1 мес. после начала лечения.

Эффективность и токсичность фадрозола (1 мг дважды в день) в сравнении с мегестрол ацетатом были изучены в рамках двух исследований III фазы, в которых приняли участие 683 пациентки менопаузального возраста, страдавшие прогрессирующим раком молочной железы и не ответившие на гормонотерапию антиэстрогенами (3). Значимой разницы в непосредственных и отдаленных результатах, равно как и в частоте и интенсивности побочных реакций отмечено не было, за исключением прибавки веса и случаев задержки жидкости, которые чаще регистрировались при приеме мегестрол ацетата.

Еще два исследования были посвящены фадрозолу как альтернативе тамоксифену при применении в качестве препарата первого ряда у постменопаузальных больных (60% больных имели РЭ+ опухоль). Была показана равная эффективность фадрозола и тамоксифена. Фадрозол хорошо переносился, при его приеме отмечались умеренные тошнота, общая слабость, отсутствие аппетита, ощущение приливов (4,5). В целом препарат не проявил преимуществ в отношении эффективности по сравнению с другими ингибиторами ароматазы нового поколения, а также не превзошел "золотой стандарт" гормонотерапии первой линии тамоксифен.

Представителями нестероидных ингибиторов ароматазы третьего поколения являются летрозол, ворозол и анастрозол.

Летрозол представляет собой синтетическое производное бензгидрилтриазоля. Препарат практически полностью (более чем на 98,8%) блокирует цитохром Р450 ароматазы и обладает большей селективностью по сравнению с аминоглютетимидом, форместаном и фадрозолом, существенно снижая концентрацию в плазме эстрадиола, эстрона и эстрон сульфата и не влияя на содержание других гормонов (6,7,8,9).

В ходе II фазы клинических испытаний было показано, что даже небольшие дозы летрозола (0,1 мг/день первые 6 недель, 0,25 мг/день вторые 6 недель) вызывают длительное стойкое снижение уровня эстрогенов в крови.

Сравнение результатов двух нерандомизированных исследований показало, что летрозол в дозе 2,5 мг/день обладает более выраженным ингибирующим влиянием на ароматазу, чем аминоглютетимид в дозе 500 мг/день (8).

Способность летрозола ингибировать ароматазу опухолевой ткани приводит к угнетению продукции эстрогенов в опухолевых клетках, где их концентрация в 10-20 раз превышает таковую в плазме. Этим объясняется как большая по сравнению с мегестрол ацетатом и аминоглютетимидом эффективность летрозола, так и дозовая зависимость при применении последнего.

Сравнение эффективности двух дозовых режимов летрозола (0,5 мг/сут. и 2,5 мг/сут.) с мегестрол ацетатом (160 мг/сут.) и аминоглютетимидом (500 мг/сут.) проведено в двух крупных рандомизированных исследованиях с участием больных постменопаузального возраста, получавших ранее тамоксифен (10,11).

В обоих исследованиях для летрозола продемонстрирована четкая зависимость "доза-эффект". На основании полученных данных рекомендована суточная доза препарата, составляющая 2,5 мг.

В качестве гормонотерапии второй линии летрозол в дозе 2,5 мг/сут. значительно превзошел мегестрол ацетат по эффективности (частота полных и частичных регрессий составила 24% и 16% соответственно), обеспечивая большую продолжительность объективных эффектов и стабилизации болезни, снижая риск безуспешного лечения и прогрессирования.

Следует отметить также, что летрозол был активен у 1 из 4 (28,6%) больных с прогрессированием после предшествующей эндокринной терапии (чаще тамоксифеном), в то время как мегестрол ацетат был эффективным лишь у 15,4% больных этой категории. Частота объективных эффектов у больных с преимущественно висцеральными метастазами была также выше при использовании летрозола (16,2% и 7,8% соответственно).

Летрозол гораздо лучше переносился больными, вызывая значительно меньшее в сравнении с мегестрол ацетатом количество серьезных побочных эффектов, в том числе летальных исходов, угрожающих жизни событий и эпизодов госпитализаций (10% и 29% соответственно). Наиболее частыми побочными реакциями были тошнота (6% и 4%), головные боли (7% и 5%), периферические отеки (6% и 4%), ощущения приливов (5% и 4%), общая слабость (5% и 6%), прибавка веса 2% и 9%) (цифры приведены в сравнении летрозол vs мегестрол ацетат). Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы зафиксированы у 10% и 20% пациенток, принимавших соотвественно летрозол и мегестрол ацетат.

По сравнению с аминоглютетимидом разница в эффективности не достигла статистической достоверности, имелась лишь тенденция к большей частоте объективных эффектов в группе больных, получавших летрозол (12,4% и 19,5% соответственно). В то же время летрозол в суточной дозе 2,5 мг был статистически более эффективным как с точки зрения времени до неудач в лечении (overal time to treatment failure) (p=0,001), так и времени до прогрессирования (р=0,004). Продолжительность частичного и полного эффектов, а также стабилизации болезни при использовании летрозола были более длительными по сравнению с аминоглютетимидом (р=0,002). Летрозол обеспечивал также более высокую выживаемость по сравнению с аминоглютетимидом, снижая риск смерти на 32% (р=0,02).

Летрозол обладал лучшей переносимостью и значительно реже вызывал побочные реакции (33% и 46% соответственно при использовании летрозола и аминоглютетимида). Наиболее часто фиксировались тошнота (10% и 10%), кожная сыпь (3% и 11%), сонливость (3,2 и 7,3%) (цифры приведены в сравнении летрозол vs аминоглютетимид). В целом спектр токсичности был гораздо более выгодным в группе летрозола за исключением таких осложнений как ощущение приливов (4,9% и 3,4%) и общая слабость (3,2% и 2,8%), которые несколько чаще регистрировались при приеме летрозола в дозе 2,5 мг/сут.

Таким образом в рамках III фазы клинических испытаний летрозол продемонстрировал явные преимущества перед аминоглютетимидом и мегестрол ацетатом при проведении второй линии гормонотерапии (после тамоксифена) как с точки зрения эффективности, так и токсичности. В настоящее время близко к завершению рандомизированное исследование, в котором эффективность летрозола сравнивается с тамоксифеном при проведении первой линии гормонотерапии у больных диссеминированным раком молочной железы в постменопаузе. Публикация результатов этого исследования ожидается в ближайшее время.

Анастрозол также является нестероидным селективным ингибитором ароматазы третьего поколения, блокируя in vivo 98,1% фермента. В опытах на животных введение препарата в дозе 1 мг/кг/день не вызывало развития каких-либо изменений, за исключением ингибирования ароматазы и быстрого снижения уровня эстрадиола в крови. Анастрозол не обладал кожной токсичностью, не вызывал изменений со стороны органов зрения, а также не проявлял тератогенных свойств и повреждающего действия на ДНК.

Препарат быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимум концентрации препарата в крови достигается спустя 2 ч после приема натощак, метаболизируется медленно и, следовательно, имеет сравнительно большой период полувыведения (40-50 ч), выводится в основном с мочой и в меньших количествах - с желчью.

В рамках III фазы клинических испытаний, в которых приняли участие 764 больных раком молочной железы, проведено сравнение эффективности и токсичности анастрозола в дозах 1 и 10 мг/сут. и мегестрол ацетата в дозе 160 мг/сут. при проведении гормонотерапии второй линии (после прогрессирования на фоне приема тамоксифена). Исследование показало, что при сравнительно невысокой общей эффективности лечения в трех группах (12,6%, 12,5% и 12,2% соответственно) анастрозол в дозе 1 мг/день обеспечивал значительно большую продолжительность жизни по сравнению с мегестрол ацетатом (26,7 и 22,5 мес. соответственно, р=0,0248); 2-летняя выживаемость составила 56,1% при лечении анастрозолом и 46,3% при лечении мегестрол ацетатом. При использовании анастрозола в дозе 1 мг/день не было выявлено статистически значимой разницы в показателях 2-летней выживаемости у больных, достигших полной и частичной регрессии или только стабилизации болезни (85% и 86% соответственно) (12); аналогичные показатели при лечении мегестрол ацетатом также статистически не различались (70% и 72%), однако были меньше (13,14).

Для аримидекса уже известны результаты двух рандомизированных исследований, в которых препарат сравнивался с тамоксифеном при проведении первой линии гормонотерапии (15,16). В одном исследовании (668 больных) частота объективных эффектов и длительной (более 6 мес.) стабилизации, а также время до прогрессирования были одинаковыми для тамоксифена и аримидекса (56% и 8 мес.). Во втором исследовании (353 больных) результаты лечения аримидексом оказались лучше по сравнению с тамоксифеном: частота объективных эффектов 46% и 59%, время до прогрессирования - 5,7 мес. и 11 мес. Побочные эффекты в обеих группах были незначительными и в группе аримидекса встречались реже. Таким образом анастрозол уже заявил о себе как о конкуренте тамоксифена в первой линии гормонотерапии диссеминированного рака молочной железы.

Что касается ворозола, то испытания III фазы, посвященные сравнению его с мегестрол ацетатом и аминоглютетимидом при проведении второй линии гормонотерапии не выявили пока статистически значимых различий в пользу ворозола ни по одному из изученных клинических показателей (17,18).

Таким образом, два представителя нестероидных ингибиторов ароматазы третьего поколения анастрозол и летрозол продемонстрировали сегодня значительные возможности в лечении больных диссеминированным раком молочной железы.

Вторая группа ингибиторов ароматазы, имеющих стероидную природу, включает 4-гидроксиандростендион (4-ОНА), пломестан и экземестан.

4-ОНА (Лентарон, Форместан) является наиболее полно изученным стероидным ингибитором первого поколения, необратимо блокирующим ароматазу и обладающим высокой степенью селективности. Это аналог андростендиона, являющегося субстратом ароматазы. Потенциальные возможности 4-ОНА примерно в 60 раз превосходят таковые у аминоглютетимида. 4-ОНА на 85% ингибирует процесс ароматизации в периферических тканях, снижая продукцию эстрадиола на 65%. Препарат вводится внутримышечно в дозе 250 мг 2 раза в неделю или 1000 мг 1 раз в неделю. Эффективность его в первой линии гормонотерапии сравнима с таковой для тамоксифена (33% и 37% соответственно), при этом побочные реакции в основном умеренные (ощущения приливов, сонливость, сыпь, транзиторная лейкопения, отечность лица; описаны также отдельные случаи возникновения асептических абсцессов в месте инъекции препарата). В качестве гормонотерапии второй линии он эффективен у 23-26% больных. Основное неудобство в использовании связано с пероральной формой введения: у 2-4% больных асептические абсцессы в месте инъекции являются причиной отмены препарата (19).

Стероидными ингибиторами ароматазы второго поколения являются MDE 18962 (пломестан) и FCE 24304 (экземестан), которые после перорального приема вызывают длительное необратимое связывание ароматазы, сохраняющееся несмотря на сравнительно быструю элиминацию препаратов из плазмы.

Экземестан вступает в ковалентное взаимодействие с ароматазой в ходе первого цикла окисления, что приводит к эффективному селективному необратимому ингибированию фермента, при этом может отсутствовать эффект перекрестной устойчивости по отношению к нестероидным ингибиторам ароматазы. В суточной дозе 200 мг экземестан проявил себя как перспективный препарат третьего поколения для лечения постменопаузальных больных с прогрессированием рака молочной железы на фоне приема аминоглютетимида, что подчеркивает отсутствие эффекта перекрестной резистентности при замене нестероидного ингибитора ароматазы стероидным ингибитором (20). В рамках II фазы клинических испытаний изучена эффективность меньшей дозы препарата (25 мг/сут.) при проведении гормонотерапии второй линии (после тамоксифена). Частота объективных эффектов составила 22%, кроме того, у 31% больных отмечена длительная (>24 недель) стабилизация болезни. Препарат хорошо переносился: основными побочными эффектами были ощущения приливов и тошнота (21).

На ASCO 2000 г. опубликованы результаты изучения экземестана (25 мг/сут.) в сравнении с тамоксифеном (20 мг/сут.) при проведении первой линии гормонотерапии у постменопаузальных больных. Гормонотерапия экземестаном была более результативной: время до прогрессирования (8,9 и 5,2 мс. соответственно), частота объективных эффектов (42% и 16%) и длительной стабилизации (58% и 31%) отличались в пользу нового ингибитора ароматазы. Спектр токсичности был примерно одинаков, за исключением ощущения приливов, которые при приеме тамоксифена регистрировались чаще. Небольшое количество больных в этом исследовании (63 чел.) не позволяет пока сделать окончательные выводы, однако, изучение нового препарата несомненно будет продолжено.

Таким образом, новые ингибиторы ароматазы, согласно имеющимся данным, имеют несомненный потенциал в лечении диссеминированного рака молочной железы. Два представителя этой группы, анастрозол и летрозол, обладая большей или равной эффективностью в сравнении с прогестинами и аминоглютетимидом, имеют несомненные преимущества с точки зрения переносимости и сегодня не только прочно заняли вторую линию гормонотерапии, оттеснив традиционно использовавшиеся с этой целью прогестины, но и заявили о себе как о претендентах на первую линию эндокринотерапии диссеминированного рака молочной железы, конкурируя с "золотым стандартом" тамоксифеном. О несомненной перспективности ингибиторов ароматазы свидетельствует также и тот факт, что некоторые из них (ворозол, анастрозол) изучаются в качестве средств неоадъювантной гормонотерапии при раннем раке молочной железы.

Список литературы:

1. Buzdar AU. Role of aromatase inhibitors in advanced breast cancer. Endocrine-Related Cancer, 1999, 6, 219-225.

2. Cocconi G. First generation aromatase inhibitors - aminoglutethimide and testolactone. Breast cancer Res Treat, 1994, 30, 57-80.

3. Buzdar AU, Smith R, Vogel C, et al. Fadrozole HCL (CGS-16949A) versus megestrol acetate treatment of postmenopausal patients with metastatic breast carcinoma. Cancer, 1996, 77, 2503-2513.

4. Falkson G, Raats JI, Falkson HC. Fadrozol hydrochloride, a new non-toxic aromatase inhibitor for the treatment of patients with metastatic breast cancer. J Steroid Biochem Mol Biol 1992, 43, 161-165.

5. Howell A, Downey S, Anderson E. New endocrine therapies for breast cancer. Eur J Cancer, vol. 32A, No. 4, 576-588, 1996.

6. Dowsett M et al.: In vivo measurement of aromatase inhibition by letrozol (CGS 20276) in postmenopausal patients with breast cancer. Clin Cancer Research 1995, 1, 1511-1515.

7. Bhatnagar A et al.: Inhibition of aromatase in vivo and in vitro by aromatase inhibitors. J Enzym Inhib 1990, 4, 179-186.

8. Bhatnarar A et al.: Pharmacology of nonsteroidal aromatase inhibitors. In Pasqualini JR, Katzenellenbogen BS (eds.): Hormone-dependent cancer. Marcel Dakker, 1996, 155-168.

9. Trunet P et al.: Open dose-finding study of a new potent and selective non-steroidal aromatase inhibitor, CGS 20267, in healthy male subjects. J Clin Endo Metab, 1993, 77(2), 319-323.

10. Dombernovsky P, Smith I, Falkson G et al. Letrozol, a new oral aromatase inhibitor for advanced breast cancer: double-blind randomized trial showing a dose effect and improved efficacy and tolerability compared with megestrol acetate. J Clin Oncol, vol. 16, Nо. 2, 1998, 453-461.

11. Gershanovich M, Chaudri HA, Campos D et al. Letrozole, a new oral aromatase inhibitor: randomised trial comparing 2,5 mg daily, 0,5 mg daily and aminoglutethimide in postmenopausal women with advanced breast cancer. Ann Oncol 9: 639-645, 1998.

12. Robertson JFR, Lee D on behalf of the Arimidex study group. Statistic disease of long duration (>24 weeks) is an important remission criteria in breast cancer patients with the aromatase inhibitor anastrozole. Europ. J. Cancer, v.33, suppl.8, 1997, 150.

13. Jonat W, Howell A, Blomqvist CP, et al. A randomised trial comparing two doses of new selective aromatase inhibitor anastrozole (Arimidex) with megestrol acetate in postmenopausal patients with advanced breast cancer (ABC). Eur J Cancer 1996, 32A, 404-412.

14. Buzdar A.U., Jonat W., Howell A., et al. Significant improved survival with Arimidex (anastrozole) versus megestrol acetate in postmenopausal advanced breast cancer: updated results of two randomized trial. Proc. ASCO, 1997, 16, 156, abstr.545.

15. Bonnetere J. Et al. Preliminary results of a large comparative multi-center clinical trial comparing the efficacy and tolerability of Arimidex (anastrozole) and Tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer. Eur J Cancer, 1999, 35, 313.

16. Thuerlimann B et al. Preliminary results of two comparative multi-center clinical trials comparing the efficacy and tolerability оf Arimidex (anasrtozole) and Tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer. Breast, 1999, 8(4), 214.

17. Goss P, Wine E, Tannock I, et al. Vorozol vs Megase in postmenopausal patients with metastatic breast carcinoma who had relapsed following tamoxifen. Proc ASCO, 1997, 16, abstr.542.

18. Houston SJ. Rivizоr vs aminoglutethimide in the second-line endocrine treatment of postmenopausal patients with advanced breast cancer following tamoxifen failure. Breast, 1997, 6, 244.

19. Stein R., Coombes C., Howell A. The basis of hormonal therapy of cancer. In: Oxford Textbook of Oncology/ Ed. M. Peckham et al. Oxford Medical Publication. 1995. 629-648.

20. Thuelrimann B, Paridaens R, Serin D, et al. Third line hormonal treatment with exemestane in postmenopausal patients with advanced breast cancer progressing on aminoglutethimide: a phase II multicenter multinational study - Exemestane Study Group. Eur J Cancer 33: 1767-1773, 1997.

21. Kvinnsland S, Ankler G, Dirix LY, et al. Antitumor efficacy of exemestane, a novel irreversible oral aromatase inhibitor in postmenopausal patients with metastatic breast cancer, failing tamoxifen. Br Cancer Res Treat 46:55, 1997 (abstr).