Значение предоперационной химиотерапии у больных раком молочной железы

С.А. Тюляндин

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина, Москва

URL

Термин "неоадъювантная терапия" подразумевает проведение системной терапии перед началом локального лечения (операции или лучевой терапии по радикальной программе). По сути своей он объединяет два разных подхода. Первый, когда системная терапия проводится предоперационно у заведомо операбельных больных, которым после окончания химиотерапии будет в обязательном порядке выполнена операция. Этот подход в российской литературе получил название предоперационной химиотерапии. Целью предоперационной химиотерапии (ХТ) у заведомо операбельной больной является уменьшение размеров опухоли для выполнения органосохраняющего лечения и воздействие на первичный очаг и микрометастазы для улучшения прогноза заболевания. Второй подход, это проведение системной терапии у заведомо или условно неоперабельных больных с целью достижения регрессии опухоли для последующего успешного выполнения локального лечения. При этом возможность локального лечения будет определяться эффектом проведенной ХТ. Такая ХТ носит название индукционной. Таким образом, под термином "неоадъювантная ХТ" объединены предоперационная и индукционная ХТ, которые проводятся различным группам больных и преследуют различные цели (см. табл. 1). В своей работе мы рассмотрим проведение предоперационной ХТ у больных раком молочной железы (РМЖ).

Таблица 1.
Отличия предоперационной и индукционной ХТ.

Очевидно, что успешная предоперационная ХТ способна повысить частоту выполнения органосохраняющих операций у больных операбельным РМЖ. Однако неизвестно, способна ли предоперационная ХТ улучшить отдаленные результаты лечения.

В литературе сообщены результаты нескольких рандомизированных исследований, посвященных изучению роли предоперационной ХТ [1]. В большинстве из них было показано, что проведение предоперационной ХТ не улучшает результаты лечения больных операбельным РМЖ по сравнению с адъювантной ХТ. В качестве иллюстрации в данной работе будут использованы данные наиболее представительного исследования NSABP B-18 [2]. В этом исследовании 1500 женщин с операбельным РМЖ получали 4 курса ХТ комбинацией АС (доксорубицин 60 мг/м2 и циклофосфан 600 мг/м2 каждые 3 недели) до или после проведенной операции. Исследование предполагало ответить на следующие вопросы:

• улучшает ли проведение предоперационной ХТ отдаленные (безрецидивная выживаемость и общая выживаемость) результаты лечения?
• как эффект от проведенной предоперационной ХТ коррелирует с отдаленными результатами лечения?
• способна ли предоперационная ХТ увеличить число больных, которым возможно выполнение органосохраняющей операции?

В результате исследования были получены следующие ответы:

1) эффективность преоперационной ХТ не уступает (но и не превосходит) результаты адъювантной ХТ. Показатели безрецидивной и общей выживаемости были одинаковыми для обеих групп (см. табл. 2).

2) при проведении предоперационной ХТ полный эффект был зарегистрирован у 36% больных, частичный - у 43%, стабилизация - у 18% и прогрессирование - лишь у 3%. При морфологическом исследовании у 13% больных была подтверждена полная резорбция опухолевой ткани. Эффект от проведенной химиотерапии коррелировал с продолжительностью безрецидивного периода, но не оказывал существенного влияния на продолжительность жизни. Только больные с морфологически подтвержденной полной регрессией демонстрировали достоверно лучшие результаты как 5-летней безрецидивной, так и общей выживаемости;

3) предоперационная химиотерапия позволила уменьшить стадию заболевания как за счет уменьшения размеров первичной опухоли (частота объективного эффекта первичной опухоли на химиотерапию составила 80%), так и подмышечных лимфоузлов (полная клиническая регрессия отмечена у 73% больных с ранее пальпируемыми узлами, из них у 32% - морфологически подтвержденная). Частота обнаружения метастазов в подмышечных лимфоузлах составила 41% в группе предоперационной ХТ и 57% в группе адъювантной ХТ. Все это позволило несколько повысить частоту выполнения органосохраняющих операций, которая составила 67% и 60% в группах предоперационной и адъювантной ХТ соответственно.

Таблица 2.
Отдаленные результаты протокола NSABP B-18 в зависимости от проведенного лечения и эффекта предоперационной ХТ [2,3].

Означает ли это, что применение предоперационной ХТ не имеет перспектив? Отнюдь нет. Предоперационная ХТ может быть использована, в первую очередь, у больных, которым выполнение органосохраняющей операции на первом этапе не представляется возможным. В этом случае успешное проведение предоперационной ХТ может позволить выполнение подобной операции. Исследование B-18 убедительно показало, что достижение морфологически подтвержденной полной регрессии опухоли достоверно улучшает отдаленные результаты лечения. Т.о. полная регрессия служит индикатором высокой чувствительности к проводимой химиотерапии не только первичного очага, но и отдаленных микрометастазов. Именно успешная элиминация отдаленных микрометастазов приводит к улучшению безрецидивной и общей выживаемости. Становится очевидным, что целью проведения предоперационной ХТ является морфологически подтвержденное полное уничтожение первичной опухоли. Все остальные клинические эффекты не имеют принципиального значения.

Как же мы можем повысить эффективность предоперационной ХТ?

1. Увеличение числа курсов предоперационной ХТ. Если целью предоперационной ХТ является достижение полной резорбции опухоли, то возникает вопрос, достаточно ли для этого проведения лишь 4 курсов. Во всяком случае, очевидно, что проведение менее 4 курсов приведет к снижению числа морфологически подтвержденной полной регрессии. В настоящее время проводятся исследования, в которых на этапе предоперационной химиотерапии больные получают 8 курсов химиотерапии. Примером этого служит исследование NSABP B-27.

Исследование NSABP B-27

• АС х 4 курса -> Операция
• АС х 4 курса -> Операция -> Таксотер х 4 курса
• АС х 4 курса -> Таксотер -> 4 курса R Операция

После получения результатов этих исследований станет понятным, можно ли с помощью увеличения числа курсов предоперационной ХТ увеличить число морфологически подтвержденных полных регрессий опухоли.

2. Использование в комбинациях предоперационной ХТ современных эффективных противоопухолевых препаратов, таких как таксаны. Паклитаксел и доцетаксел относятся к числу наиболее эффективных препаратов для проведения ХТ у больных метастатическим раком молочной железы. Поэтому оправданным представляется их назначение на ранних стадиях заболевания с целью достижения наилучшего противоопухолевого эффекта. Так, Pouillart с соавт.[4] сообщили об улучшении результатов при использовании комбинации АT (доксорубицин 60 мг/м2 + паклитаксел 200 мг/м2 3 часа каждые 3 нед. 4 курса) по сравнению со стандартной АС (доксорубицин 60 мг/м2 + циклофосфамид 600 мг/м2 каждые 3 нед. 4 курса) при проведении предоперационной ХТ у 247 больных операбельным раком молочной железы (Т2 и Т3). Частота объективного эффекта составила 83% в группе АТ и 67% в группе АС, полные морфологические регрессии опухоли были обнаружены у 16% и 10% больных, и частота выполнения резекция молочной железы составила 56% и 45% соответственно. Пока неизвестно влияние комбинации с включением паклитаксела на отдаленные результаты лечения.

Авторы другого исследования сравнили эффективность предоперационной ХТ комбинацией FEC (5-фторурацил 500 мг/м2, эпирубицин 100 мг/м2, циклофосфан 500 мг/м2 каждые 3 недели 6 курсов) и ED (эпирубицин 100 мг/м2, Таксотер 75 мг/м2 каждые 3 недели 6 курсов) при лечении 90 больных операбельной формой РМЖ [5]. Частота объективного эффекта составила 72% для FEC и 94% для ED, частота полных морфологических регрессий опухоли 24% в обеих группах, частота выполнения органосохраняющих операций 69% и 85% соответственно. Обращает на себя внимание более высокая частота морфологически подтвержденных полных регрессий при проведении 6 курсов предоперационной ХТ. Таким образом, первые работы показывают перспективность дальнейшего изучения новых режимов предоперационной ХТ с включением не только таксанов, но и других новых противоопухолевых препаратов.

3. Более тщательный отбор больных с факторами, предсказывающими высокую эффективность предоперационной ХТ. Для этого требуется лишь определить такие предсказывающие факторы. Fisher et al. установили, что при проведении 4 курсов химиотерапии размер первичной опухоли (менее 2 см) и отсутствие метастазов в подмышечные лимфоузлы сочетается с более частым достижением полной регрессии [3]. В исследовании Markis et al. (167 больных операбельным раком молочной железы) было показано, что только отсутствие экспрессии HER-2/neu является фактором, способствующим достижению объективного эффекта, в то время как размеры первичной опухоли, наличие рецепторов к эстрогенам, пролиферативная активность, мутация гена p53, экспрессия гена Bcl-2 не имели предсказывающего значения [6]. В другом исследовании было определено, что отсутствие рецепторов эстрогенов в опухоли и ее высокая пролиферативная активность ассоциируется с чувствительностью к предоперационной ХТ [7]. Можно надеяться, что более скрупулезное изучение различных факторов, особенно молекулярно-генетических, позволит в дальнейшем правильно отбирать больных, которым показано проведение предоперационной ХТ.

4. Ранняя оценка эффективности проводимой предоперационной ХТ. Другой возможный подход - определение эффективности проводимой ХТ на ранних этапах (после 1-2 курсов). В случае недостаточной эффективности целесообразна либо смена схемы лечения либо выполнение оперативного лечения. Сразу две работы убедительно показали, что снижение поглощения глюкозы в опухоли (по данным позитронно-эмиссионной томографии с фтордеоксиглюкозой) после первого курса химиотерапии по сравнению с исходным уровнем достоверно указывает на чувствительность опухоли к ХТ и коррелирует с частотой достижения морфологически подтвержденных полных регрессий [8,9].

Таким образом, исследования предоперационной ХТ показали, что по эффективности она не уступает адъювантной терапии у больных операбельным РМЖ. Предоперационная ХТ увеличивает примерно на 10% частоту выполнения органосохраняющих операций. Однако не удалось доказать, что проведение предоперационной ХТ приводит к улучшению отдаленных результатов лечения. Как следствие предоперационная ХТ не может рассматриваться как стандартный подход, заменяющий проведение адъювантной терапии у больных операбельным раком молочной железы. Можно надеяться, что проводимые в настоящее время исследования позволят белее четко оценить значение предоперационной ХТ у различных групп больных операбельным раком молочной железы.

Список литературы:

1. Wolff A.C., Davidson N.E: Primary Systemic Therapy in Operable Breast Cancer. J. Clin. Oncol. 2000, 18:1558-1569.

2. Fisher B., Bryant J., Wolmark N. et al: Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J. Clin. Oncol. 1998, 16:2672-2685.

3. Fisher B., Brown A., Mamounas E. et al: Effect of Preoperative Chemotherapy on Local-Regional Disease in Women With Operable Breast Cancer: Findings From National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. J. Clin. Oncol. 1997, 15:2483-2493.

4. Pouillart P., Fumoleau P., Romieu G. et al: Final Results of a Phase II Randomized, Parallel Study of Doxorubicin/Cyclophosphamide (AC) and Doxorubicin/Taxol (paclitaxel) (AT) as Neoadjuvant Treatment of Local-Regional Breast Cancer [Abstract 275] American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, GA, 1999.

5. Luporsi E., Vanlemmens L., Coudert D. et al. 6 Cycles of FEC 100 Vs 6 Cycles of Epirubicin-Docetaxel (ED) as Neoadjuvant Chemotherapy in Operable Breast Cancer Patients (Pts): Preliminary Results of a Randomized Phase II Trial of Girec S01. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 355.

6. Markis A., Powles T.J., Ashley S.E. et al. A reduction in the requirements for mastectomy in a randomized trial of neoadjuvant chemoendocrine therapy in primary breast cancer. Ann Oncol. 1998, 9: 1179-1184.

7. McGrogan G., Mauriac L., Durand M., Primary chemotherapy in breast invasive carcinoma: predictive value of the immunohistochemocal detection of hormonal receptors, p53, c-erbB-2, MiB1/ pS2 and GST. Br. J. Cancer 1996, 74:1458-1465.

8. Schelling M, Avril N, Niihrig J, et al: Positron Emission Tomography Using [F] Fluorodeoxyglucose for Monitoring Primary Chemotherapy in Breast Cancer. J. Clin. Oncol. 2000, 18:1689-1695.

9. Smith IC, Welch AE, Hutcheon AW, et al: Positron Emission Tomography Using [F] Fluorodeoxy-n-Glucose to Predict the Pathologic Response of Breast Cancer to Primary Chemotherapy. J. Clin. Oncol. 2000, 18:1676-1688.