Наиболее важные исследования, посвященные Таксотеру при лечении рака молочной железы

URL

Предоперационная химиотерапия.

Классическое исследование NSABP B-18 (Fisher B. et al. 1998) показало, что проведение 4 курсов предоперационной химиотерапии АС не улучшает результаты лечения больных операбельным раком молочной железы по сравнению с 4 курсами АС адъювантно [1]. Лучшие показатели безрецидивной и общей выживаемости были получены лишь у больных, достигших морфологически подтвержденной полной резорбции первичной опухоли и метастазов в регионарных лимфоузлах. Таким образом, стало очевидно, что если задачей предоперационной химиотерапии является улучшение отдаленных результатов лечения (а не только увеличение числа больных, которым можно выполнить органосохранную операцию), то она может достигнута за счет увеличения числа морфологически полных резорбций опухоли. Это стимулирует поиск новых комбинаций противоопухолевых препаратов, которые могли бы чаще индуцировать полную резорбцию опухоли. Высокая эффективность Таксотера при лечении метастатического рака молочной железы делает его привлекательным кандидатом для включения в режимы предоперационной химиотерапии.

Сразу несколько работ были посвящены изучению комбинаций с включением Таксотера в качестве предоперационной химиотерапии. Результаты этих исследований представлены в таблице 1. В качестве контроля использованы результаты исследования NSABP B-18.

Таблица 1.
Непосредственные результаты предоперационной химиотерапии

AC-доксорубицин+циклофосфан;

AD-доксорубицин+Таксотер,

EDF-эпирубицин+Таксотер+5-фторурацил.

Очевидно, что комбинации с включением Таксотера высокоэффективны при проведении предоперационной химиотерапии, однако не увеличивают частоту морфологически подтвержденных полных регрессий опухоли по сравнению с AC. Обращает на себя внимание, что в большинстве исследований проводили 4 курса предоперационной химиотерапии, как и в исследовании NSABP B-18. С увеличением числа курсов лечения на предоперационном этапе прослеживается тенденция увеличения частоты морфологически подтвержденных полных регрессий опухоли. В исследовании Chollet et al.[2] предоперационная химиотерапия Таксотером только в объеме 6 курсов обеспечила морфологически полную регрессию опухоли у 24% больных. Таким образом, для достижения максимально выраженного противоопухолевого эффекта на предоперационном этапе возможно достигнуть не только за счет включения в комбинации новых противоопухолевых препаратов, но и за счет увеличения числа курсов химиотерапии.

Не менее важным представляется определение больных, которые в наибольшей степени выиграют от назначения предоперационной химиотерапии. Какие факторы клинические или биологические могли бы предсказать достижение морфологически подтвержденной полной резорбции опухоли. Именно больные с высоким шансом достижения полной регрессии могли бы стать кандидатами для проведения предоперационной химиотерапии, в то время как всем остальным показано выполнение операции с последующим назначением адъювантной терапии.

Несколько работ было посвящено определению факторов предсказания эффекта на предоперационную химиотерапию с включением Таксотера. Von Minckowitz et al. [7] определяли значение различных факторов (менопаузальный статус, размеры первичной опухоли, наличие метастазов в подмышечные лимфоузлы пальпаторно, степень дифференцировки опухоли, наличие рецепторов эстрогенов и прогестерона, пролиферативный индекс, экспрессия HER2/neu, р53, bcl-2) на частоту достижения морфологических полных регрессий при проведении предоперационной химиотерапии 4 курсами доксорубицина и Таксотера. Определено, что наибольший шанс достижения полных регрессий имеют женщины с отсутствием увеличенных подмышечных лимфоузлов и отрицательными рецепторами эстрогенов в опухоли.

В другом исследовании определяли значение размеров первичной опухоли, состояния подмышечных лимфоузлов предоперационно, наличия рецепторов эстрогенов и прогестерона, числа проведенных курсов химиотерапии, экспрессия р53 и HER2/neu на частоту полных морфологических регрессий при проведении предоперационной химиотерапии эпирубицином и Таксотером [8]. Из всех изученных факторов только наличие экспрессии HER2/neu достоверно увеличивало шанс резорбции опухоли (62% у больных с HER2+ и 5% у больных с HER2-). В этом исследовании не получено данных, что увеличение числа курсов предоперационной химиотерапии более 4 увеличивает шанс достижения полной резорбции опухоли. Таким образом, авторы делают вывод, что отсутствие экспрессии HER2 является признаком резистентности опухоли к антрациклинам и таксанам. При планировании дальнейших исследований по оценке предоперационной химиотерапии следует определять HER2-статус больного.

Первая линия химиотерапии метастатического рака молочной железы.

При метастатическом раке молочной железы все большую популярность завоевывают комбинации с включением антрациклинов и Таксотера. Доктор Morales et al. [9] использовали комбинацию эпирубицина и Таксотера при проведении первой линии химиотерапии у 88 больных диссеминированным раком молочной железы. Частота объективного эффекта составила 73% при среднем времени до прогрессирования 272 дня и средней продолжительности жизни 325 дней. Основными проявлениями токсичности 3-4 степени были нейтропения (11%), астения (29%) и стоматит (21%). Авторы делают вывод, что изученная комбинация обладает высокой эффективностью и умеренной токсичностью при проведении первой линии химиотерапии у больных метастатическим раком молочной железы.

Отечно-инфильтративная форма рака молочной железы характеризуется агрессивным течением. Quiben R. et al. [10] использовали комбинацию доксорубицина 50 мг/м² 1 день и Таксотера 36 мг/м² 1,8.15 дни каждые 4 недели для лечения 14 больных отечно-инфильтративной формой рака молочной железы. Частота объективного эффекта составила 90%, что следует признать необычно высокой при этой форме рака молочной железы.

Интересно исследование австралийских коллег, которые ранее определили, что максимально переносимой дозой Таксотера каждые 3 недели с поддержкой Г-КСФ является 160 мг/м². В настоящем исследовании делается попытка оценить эффективность и переносимость Таксотера в дозе 160 мг/м² каждые 3 недели и Г-КСФ 5 мкг/кг со 2 дня до момента достижения абсолютного числа нейтрофилов более 1000 в 1 мм³ при лечении 25 больных метастатическим раком молочной железы в качестве химиотерапии первой линии [11]. Частота объективного эффекта составила 43%. Частота нейтропении 3-4 степени составила 50%, астении-35%, задержка жидкости-20%, диарея-15%, нейропатия-10%. Авторы делают вывод, что Таксотер в дозе 160 мг/м² может быть безопасно использован при совместном назначении с Г-КСФ. Однако повышение дозы Таксотера не приводит к увеличению противоопухолевой активности препарата.

Вторая линия химиотерапии метастатического рака молочной железы.

Таксотер один из наиболее эффективных препаратов для проведения второй линии химиотерапии, особенно у больных ранее получавших антрациклины. В последнее время интерес вызывает еженедельное введение Таксотера, которое позволяет избежать серьезной токсичности, провести лечение в запланированных дозах (36 мг/м² в неделю или 108 мг/м² за месяц), при этом эффект наблюдается даже у больных, ранее леченных таксанами.

Доктор Sparano et al.[12] использовал Таксотер в дозе 36 мг/м² еженедельно отдельно или в сочетании с еженедельным введением Герцептином у больных с экспрессией HER2/neu. Лечение получили 22 больных, из которых у 9 (41%) отмечен объективный эффект. Эффект отмечен у 4 (25%) из 16 больных, получивших только Таксотер, у 5 из 6 леченных комбинацией Таксотера и Герцептина. В среднем каждая больная получила 8 введений Таксотера. Основными проявлениями токсичности 1-2 степени были слабость, изменения ногтей, задержка жидкости. Среди серьезных осложнений (3-4 ст.) отмечались гипергликемия (4 больных) и нейтропения (4). Полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности и умеренной токсичности еженедельного введения Таксотера. Особенно интересны результаты совместного применения Таксотера и Герцептина.

В другом исследовании еженедельное введение Таксотера в дозе 36 мг/м² в течение 6 недель с последующим 2 недельным перерывом было использовано для лечения 47 больных в качестве химиотерапии 2-3 линии, ранее получавших антрациклины [13]. Частота объективного эффекта составила 36%. Обращают на себя прекрасные отдаленные результаты: время до прогрессирования составило 246 дней, общая продолжительность жизни 282 дня). Основными проявлениями токсичности была астения, тошнота и рвота, изменения ногтей. Авторы рекомендуют применение еженедельного введения Таксотера для лечения больных раком молочной железы, ранее получавших лечение антрациклинами.

Подобные данные были получены в другом исследовании, где еженедельное введение Таксотера в дозе 36 мг/м² получили 31 больная с прогрессированием на фоне антрациклинов [14]. Частота объективного эффекта составила 41% при умеренной токсичности.

Таким образом, для проведения химиотерапии второй линии кроме введения Таксотера один раз в три недели может быть использовано еженедельное назначение препарата в дозе 36 мг/м² в течение 6 недель с последующим перерывом в 2 недели.

Литература.

1. Fisher B, Bryant J, Wolmark N, et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol. 1988;16:2672-2685.

2. Chollet P, Amat S, Penault-Llorca F, et al. High pathological response rate induced by primary docetaxel monotherapy in operable breast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 251. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:68.

3. Limentani S, Erban J, Sprague K, et al. Phase II study of doxorubicin and docetaxel as neoadjuvant therapy for women with stage IIB or III breast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 252. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:68.

4. Valero V, Esteva FJ, Booser DJ, et al. Phase II trial of neoadjuvant chemotherapy with docetaxel and doxorubicin, surgery, adjuvant CMF, and radiotherapy +/- tamoxifen in locally advanced breast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 253. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:69.

5. Baltali E, Altundag MK, Abbasoglu O, et al. Neoadjuvant chemotherapy with Taxotere-epribucin-5-fluorouracil in locoregionally advanced breast cancer: preliminary report. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 254. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:69.

6. Tolnai E, Cooper B, Silverman P, et al. Dose-dense preoperative chemotherapy with sequential doxorubicin and docetaxel for operable and inoperable stage II-IIIB breast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 256. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:69.

7. Von Minckowitz G., Sinn H.P., Raab G. et al. Evaluation of predictive factors in a randomized trial of preoperative dose-intensified adriamycin-docetaxel +/- tamoxifene in primary operable breast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 303. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:69.

8. Steger G.G., Wenzel C., Schmidinger M.P. et al. HER2 status predicts complete pathological response in primary operable breast cancer treated with neoadjuvant epirubicin/docetaxel + G-CSF. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 23. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:69.

9. Morales S., Castellanos J., Lorenzo A. et al. Epirubicin-docetaxel administered simultaneously as first-line chemotherapy in metastatic breast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 337. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:69.

10. Quiben R., Mendez M., Lopez P. et al. Advaanced inflammatory breast cancer: combination chemotherapy with doxorubicin and weekly docetaxel treatment. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 339. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:69.

11. Mitchell P., Basser R., Harris M. et al. A phase II trial of escalated dose docetaxel with G-CSF support in patients with advanced breast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 349. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:69.

12. Sparano A.J., Malik U., Manalo J. et al. Phase II trial of weekly docetaxel (Taxotere) alone or in combination with trastuzumab (Herceptin) in patients with metastatic breast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 317. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:69.

13. Gonzales la Puente C.C., Morales S., Mendez M. et al. Weekly docetaxel in advanced breast cancer with progression after treatment with anthracyclines. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 326. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:69.

14. Ramos M., Gonzales A., Amenedo M. et al. Weekly docetaxel in advanced anthracycline-resistant breast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 340. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:69.