Проблемы диагностики гиперпролактинемических состояний

Т.И. Романцова, Г.А. Мельниченко, В.А. Черноголов

Кафедра эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова (зав. каф. - акад. И.И. Дедов)

URL

Изучение свойств пролактина стало возможным с начала 70-х годов, с момента разработки чувствительного радиоиммунологического метода его определения. К настоящему времени сделан вывод, что пролактин обладает самым широким спектром биологического действия среди гипофизарных гормонов, а гиперпролактинемический гипогонадизм (ГГ) стал известен как одно из наиболее часто встречающихся гипоталамо-гипофизарных заболеваний. Стойкая гиперпролактинемия выявляется при ряде других эндокринных и соматических расстройств.

Уже стала бесспорной необходимость исследования содержания гормона в крови у женщин, страдающих бесплодием или различными нарушениями менструального цикла. Тем не менее, по мере накопления сведений о клинических вариантах синдрома, уточнение генеза заболевания и трактовка данных гормонального исследования порой вызывают серьезные трудности.

Рис. 1 Регуляция секреции пролактина

Регуляция гипофизарной секреции пролактина (рис. 1) уникальна тем, что она представлена преимущественно ингибирующим контролем. Главным ингибирующим фактором является дофамин, который воздействует на специфические рецепторы, располагающиеся на пролактотрофах гипофиза, приводя к подавлению активности аденилатциклазы с последующим снижением уровня цАМФ, нарушению метаболизма фосфоинозитида, уменьшению транспорта кальция через кальциевые каналы. Эстрогены оказывают стимулирующее влияние на секрецию как путем прямого воздействия на ген, ответственный за синтез пролактина, так и, вероятно, вследствие уменьшения количества рецепторов к дофамину на пролактотрофах. В качестве пролактин-рилизинг-факторов обсуждается роль вазоактивного интестинального полипептида и его предшественника пептид-гистидин-метионина, которые могут усиливать синтез гормона, стимулировать активность аденилатциклазы и увеличивать содержание внутриклеточного кальция.

Повышение уровня пролактина во время грудного вскармливания блокируется антагонистами серотонина, что может свидетельствовать о влиянии серотонина на секрецию пролактина. Хорошо известны стимулирующие свойства тиролиберина, хотя для физиологических условий значение этого эффекта остается не ясным. Содержание пролактина повышается также под воздействием опиоидных пептидов, гонадолиберина, в условиях стресса, гипогликемии и при физических нагрузках.

Различные формы патологической гиперпролактинемии встречаются у женщин с частотой 1:2000. Впервые выявленные случаи приходятся преимущественно на возраст 25-40 лет. С точки зрения учета патогенетических особенностей и удобства практического применения, на наш взгляд, наиболее приемлема следующая классификация ГГ.

Гиперпролактинемический гипогонадизм

А. Самостоятельное заболевание

1. Идиопатические гипоталамические нарушения.
2. Аденомы гипофиза:
а) микро- и макропролактиномы;
б) пролактиномы в сочетании с аденомами в других эндокринных железах.

Б. В сочетании с другими гипоталамо-гипофизарными заболеваниями

1. Акромегалия.
2. Болезнь Кушинга, синдром Нельсона.
3. Синдром “изолированного гипофиза”.
4. Лимфоцитарный гипофизит.
5. На фоне хронической внутричерепной гипертензии и синдрома “пустого” турецкого седла.

В. Симптоматический ГГ

1. При поражении периферических эндокринных желез:
а) первичный гипотиреоз;
б) эстроген-продуцирующие опухоли;
в) синдром поликистозных яичников;
г) врожденная дисфункция коры надпочечников.
2. Прием медикаментов или ВМК.
3. Нейрогенные нарушения.
4. Печеночная и почечная недостаточность.
5. Внегипофизарная продукция ПРЛ:
а) апудомами;
б) эндометрием;
в) лимфоцитами.

Г. Смешанные формы

ГГ как самостоятельное заболевание включает в себя две основные формы: пролактиномы и идиопатическую гиперпролактинемию. Пролактиномы - в подавляющем большинстве случаев доброкачественные образования. У мужчин чаще находят макропролактиномы, у женщин - микроаденомы. У 95-97% пациентов микроаденомы не увеличиваются даже при отсутствии терапии.

По определению, генез идиопатической формы заболевания не ясен; предположительно, имеют место нарушения контроля продукции гормона на гипоталамическом уровне.

Основными в диагностике ГГ являются следующие этапы:

1. Оценка клинического симптомокомплекса.
2. Подтверждение и оценка выраженности гиперпролактинемии.
3. Установление генеза гиперпролактинемии.
4. Выявление эндокринно-обменных нарушений.

Избыточное содержание пролактина у женщин, как правило, сопровождается нарушениями менструального цикла, бесплодием, выделением молокоподобной жидкости из молочных желез, головными болями. Бесплодие является основной причиной обращения к врачу. Практически треть всех случаев бесплодия обусловлена гиперпролактинемией. Нарушения менструального цикла проявляются первичной либо вторичной аменореей, ановуляцией, опсоменореей, олигоменореей, недостаточностью функции желтого тела. Как правило, прослеживается прямая зависимость между концентрацией пролактина и выраженностью нарушений менструального цикла. Выделения из молочных желез редко бывают первым симптомом заболевания (не более чем у 20% больных) и еще реже - основной жалобой. Иногда, даже при значительном повышении содержания пролактина, галакторея может отсутствовать. Степень галактореи колеблется от обильной спонтанной до единичных капель при сильном надавливании на молочные железы. Выраженность галактореи оценивают по следующей шкале: единичные капли при сильном надавливании (+), обильные капли при сильном надавливании (++), спонтанное отделение молока (+++). Головные боли при пролактиномах предположительно обусловлены растяжением диафрагмы турецкого седла, однако они нередко встречаются и при отсутствии опухоли. У 60% больных имеется избыточная масса тела. Роль пролактина в регуляции жирового обмена остается не ясной, однако ее можно считать бесспорной с учетом тенденции к нормализации массы тела на фоне медикаментозной нормопролактинемии. При объективном обследовании может обращать на себя внимание легкий гирсутизм, обусловленный гиперпродукцией надпочечниками дегидроэпиандростерона-сульфата под влиянием избытка пролактина. Патология со стороны молочных желез (инволютивные изменения, фиброзно-кистозная мастопатия) связана как с гипоэстрогенией, так и с прогестерон-дефицитным состоянием. Несмотря на это, в дебюте заболевания в подавляющем большинстве отмечается гипоплазия матки у пациенток, продолжительное время получавших терапию дофаминергическими препаратами, могут развиваться гиперпластические процессы в эндометрии, вероятной причиной которых является длительно сохраняющаяся даже при нормальном содержании пролактина ановуляция либо недостаточность лютеиновой фазы.

У мужчин гиперпролактинемия сопровождается снижением либидо и потенции, а также бесплодием; гинекомастия и галакторея встречаются эпизодично.

При экстраселлярном росте опухоли сдавление перекреста зрительных нервов приводит к дефекту полей зрения по типу битемпоральной гемианопсии. Субъективно признаки нарушения функции зрительных нервов проявляются редко.

Характерный для избыточной концентрации пролактина дефицит эстрогенов может явиться причиной остеопороза. Согласно данным последних исследований, гиперпролактинемия непосредственно также может приводить к снижению содержания костной массы.

Наиболее полные клинические формы заболевания - выделение молокоподобной жидкости из молочных желез, аменорея и бесплодие - встречаются чаще у женщин с пролактиномами. При ином генезе заболевания имеют место нарушения менструального цикла преимущественно по типу опсоменореи, либо отмечается неполноценность лютеиновой фазы; обращает внимание обилие жалоб вегетативного характера.

Именно при аденомах отмечается и наиболее высокое содержание пролактина. Максимальная вероятность опухолевого генеза гиперпролактинемии существует при значениях гормона, превышающих 150 - 200 мкг/л. Нередко клиницисты могут быть озадачены ситуацией, когда при проведении ряда повторных гормональных исследований у пациентов в течение небольшого временного периода наблюдаются существенные колебания показателей. Но, как показывают математические расчеты, при выраженной гиперпролактинемии (свыше 100 - 150 мкг/л) хотя и встречаются большие амплитуды колебаний, ими можно пренебречь, т.е. вполне допустимо однократное определение уровня гормона. При небольших отклонениях от нормы (“пограничная”, “мягкая” гиперпролактинемия), напротив, целесообразно проведение трех - пятикратных исследований во избежание ошибочных заключений, поскольку уже сама манипуляция по забору крови достаточно часто является причиной умеренной гиперпролактинемии. Расчет среднего квадратичного отклонения по формуле q = 0,2 П + 8, где П - однократно исследованный уровень пролактинемии, дает возможность прогнозировать колебания гормона в случае проведения многократных исследований.

Рис. 2 Молекулярный полиморфизм пролактина

Результаты функциональных проб, которые предлагаются для определения генеза заболевания, как правило, неспецифичны и непостоянны. Хотя в целом снижение или отсутствие реакции на введение тиролиберина и метоклопрамида характерно для больных с пролактиномами, аналогичные показатели могут наблюдаться и при гипоталамической дисфункции, и при любом ином генезе гиперпролактинемии. С другой стороны, нормальная реакция на стимуляцию встречается у 10 - 15% больных с пролактиномами.

Таблица 1. Источники внегипофизарной продукции пролактина

До недавнего времени у специалистов вызывало недоумение наблюдающееся у ряда больных несоответствие между достаточно высокими показателями пролактина в сыворотке крови и крайне скудно представленной клинической симптоматикой ГГ, в сочетании с резистентностью к проводимой терапии агонистами дофамина. Работы последних лет, направленные на изучение изоформ пролактина, позволили найти ответ на этот вопрос. Как выяснилось, общий пул иммунореактивного пролактина включает в себя формы с различной молекулярной массой (рис. 2). У больных с классической симптоматикой ГГ при исследовании сыворотки крови с помощью гель-фильтрации обнаруживается пролактин с молекулярной массой 23 кДа, в то время как у женщин без типичного симптомокомплекса персистирующей галактореи-аменореи преобладающей формой (80 - 90% от общего пула) является пролактин с молекулярной массой более 100 кДа (big-big-пролактин), который обладает низкой биологической активностью (феномен макропролактинемии). Предполагается, что происхождение высокомолекулярного пролактина гетерогенно. Такая форма гормона может являться результатом агрегации мономерного пролактина либо связи его с другими белками, например, иммуноглобулином. Не исключено, что big-big-пролактин может непосредственно представлять собой специфический иммуноглобулин, проявляющий в иммунохимических системах анализа способность имитировать присутствие пролактина. Макропролактинемия составляет до 20% всех случаев гиперпролактинемии.

В небольших количествах в крови и различных тканях также присутствуют гликозилированная, фосфорилированная и низкомолекулярные (16 кДА, 23 кДА) формы гормона, которые предположительно осуществляют аутокринную и паракринную регуляцию.

Основными методами, позволяющими проводить визуализацию гипоталамо-гипофизарной области, в том числе судить о наличии объемного образования (макро-или-микроаденомы), являются МР-томография либо компьютерная томография (КТ). МР-томографическое исследование имеет ряд важных преимуществ по сравнению с КТ. Так, получение изображения в трех и более плоскостях дает большие возможности в изучении локализации, размеров, структуры опухолевого процесса, его взаимоотношений с окружающими органами. Отсутствие ионизирующих излучений позволяет проводить многократные динамические обследования на фоне терапии. Однако даже при применении самых современных МР-томографов с использованием контрастных препаратов (гадолиний) достоверная визуализация микроаденом от 3 мм и менее пока далеко не всегда представляется возможной.

С точки зрения уточнения генеза ГГ, наиболее простой, на первый взгляд, представляется ситуация при наличии объемного образования. Однако диагноз “пролактинома” в подобных случаях правомерен лишь с определенной степенью допущения. Гиперпролактинемия может быть обусловлена и гормонально-неактивной аденомой гипофиза. К лабораторным маркерам гормонально-неактивных аденом относится повышенный уровень в крови a- и b-субъединиц гликопротеиновых гормонов (ЛГ, ФСГ, ТТГ и ХГЧ). Соматотропиномы, кортикотропиномы и гонадотропиномы нередко обладают способностью секретировать пролактин, такие аденомы называют смешанными.

Повышение содержания гормона встречается при таких супра- и интраселлярных патологиях, как краниофарингиомы, пинеаломы, менингиомы, глиомы, хордомы, метастазы, кисты, гранулемы, а также туберкулез, саркоидоз, гистиоцитоз, что объясняется сдавливанием гипоталамуса или ножки гипофиза с последующим нарушением транспорта дофамина. Сходство генеза заболевания при указанной гипоталамо-гипофизарной патологии, а также при хирургических травмах гипофизарной ножки, лучевых воздействиях позволяет объединить перечисленные состояния понятием “синдром изолированного гипофиза”.

Гиперпролактинемия наблюдается практически у половины женщин с лимфоцитарным гипофизитом - лимфоцитарной инфильтрацией гипофиза, сопровождающейся клинической симптоматикой гипопититаризма и хиазмальным синдромом. Избыточная концентрация гормона как результат чрезмерного давления ликвора на гипофиз отмечается у 10 - 15% больных с синдромом “пустого” турецкого седла.

Нередко гиперпролактинемия является следствием поражения периферических желез. Так, при первичном гипотиреозе, возможно, повышается чувствительность пролактотрофов к эндогенному тиролиберину, хотя не исключено и нарушение дофаминергического контроля секреции пролактина и тиреотропного гормона.

Симптоматические формы гиперпролактинемии могут быть обусловлены приемом ряда фармакологических средств (трициклических антидепрессантов, нейролептиков, сульпирида, резерпина и др.). Эти соединения вызывают истощение запасов дофамина в центральной нервной системе. Стимулирующий эффект на секрецию пролактина оказывает гиперэстрогения (в частности, при эстрогенпродуцирующих опухолях), а также прием пероральных контрацептивов. К аналогичным последствиям приводит накопление предшественников синтеза андрогенов, как это имеет место при врожденной гиперплазии коры надпочечников, поликистозе яичников. Вовлечением нервно-рефлекторных механизмов объясняется патологическая лактация при операциях на грудной клетке, позвоночнике, области шеи и таза, herpes zoster. Гиперпролактинемию при заболеваниях печени связывают с нарушением метаболизма эстрогенов и биогенных аминов, при хронической почечной недостаточности - с развитием толерантности лактотропных клеток к дофамину и снижением клиренса гормона.

До недавнего времени предполагалось, что пролактин синтезируется исключительно в гипофизе. Однако иммуногистохимические методы исследования позволили обнаружить наличие пролактина в тканях злокачественных опухолей, слизистой оболочке кишечника, эндометрии, децидуальной оболочке, клетках гранулезы, проксимальных канальцах почек, простате, надпочечниках.

В 1991 г. Nagy и Berczi обнаружили, что у крыс после гипофизэктомии сохранялась по сравнению с контролем 10 - 20-процентная активность сыворотки крови, которая спустя некоторое время повышалась до 50%. Последующая иммунонейтрализация пролактина приводила к существенному снижению лактогенной активности, что сопровождалось развитием иммунодефицитных состояний и гибели животных. Эти данные послужили доказательством того, что пролактин играет важную роль в обеспечении жизненно важных функций организма, а внегипофизарная его продукция может частично компенсировать недостаточность выработки гормона гипофизом (рис. 3).

Установлено, что децидуальные клетки эндометрия продуцируют пролактин, который по своим химическим, иммунологическим и биологическим свойствам идентичен гипофизарному. Такой локальный синтез пролактина определяется с инициации процесса децидуализации, нарастает после имплантации оплодотворенной яйцеклетки, достигает пика к 20 - 25-й неделе беременности и снижается непосредственно перед родами. Главным стимулирующим фактором децидуальной секреции является прогестерон, классические регуляторы гипофизарного пролактина - дофамин, ВИП, тиролиберин - в данном случае реального влияния не оказывают.

Практически все молекулярные формы пролактина обнаруживаются в амниотической жидкости, источником его синтеза является децидуальная ткань. Гипотетически, децидуальный пролактин предотвращает отторжение бластоциты при имплантации, подавляет сократительную активность матки во время беременности, способствует развитию иммунной системы и образованию сурфактанта у плода, участвует в осморегуляции.

Значение продукции пролактина клетками миометрия (как основной, так и гликозилированной формы) остается не ясным. Особый интерес вызывает тот факт, что прогестерон оказывает ингибирующий эффект на пролактин-секретирующую активность клеток мышечного слоя.

Пролактин обнаружен в грудном молоке человека и ряда млекопитающих животных. Накопление гормона в секрете грудных желез обусловлено как транспортом его из окружающих альвеолярные клетки капилляров, так и локальным синтезом. В настоящее время убедительной корреляции между уровнем циркулирующего пролактина и заболеваемостью раком грудных желез не выявлено, однако наличие местной продукции гормона не позволяет полностью исключить его роль в развитии этих опухолей.

Наличие пролактина выявлено в ликворе, причем стабильная концентрация гормона сохраняется и после гипофизэктомии, что указывает на возможность продукции пролактина нейронами головного мозга. Предполагается, что в головном мозге гормон может выполнять множество функций, включая обеспечение постоянства состава ликвора, митогенное воздействие на астроциты, контроль за выработкой различных рилизинговых и ингибирующих факторов, регуляцию смены циклов сна и бодрствования, модификацию пищевого поведения.

Установлен факт продукции пролактина кожей и связанными с ней экзокринными железами; потенциальным источником местного синтеза являются фибробласты соединительной ткани. В данном случае исследователи полагают, что пролактин может регулировать концентрацию соли в потовой и слезной жидкости, стимулировать пролиферацию эпителиальных клеток, усиливать рост волос.

Установлено, что тимоциты и лимфоциты человека синтезируют и секретируют пролактин. Практически все иммунокомпетентные клетки экспрессируют рецептор пролактина. Гиперпролактинемией нередко сопровождается такие аутоиммунные заболевания, как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, аутоиммунный тиреоидит, диффузный токсический зоб, рассеянный склероз. Уровень гормона превышает норму и у большинства больных с острым миелолейкозом. Эти данные позволяют предполагать, что пролактину свойственны иммуномодуляторные свойства.

Гиперпролактинемия, вероятно, внегипофизарного генеза, часто присутствует при ряде онкологических заболеваний, в том числе раке прямой кишки, языка, шейки матки, легких.

В целом физиологическая значимость эктопической продукции пролактина пока не ясна. Предположительно, внегипофизарный пролактин может действовать как цитокин, и его паракринное и аутокринное действие не менее важно для обеспечения жизнедеятельности организма, чем хорошо изученные эндокринные эффекты.

Традиционно, в случаях выявления повышенного содержания гормона, после исключения опухолевого поражения головного мозга, распространенных эндокринопатий либо медикаментозного воздействия, как правило, выносится заключение о наличии идиопатической формы ГГ. Можно предположить, что в будущем проведение новых исследований по изучению биологических эффектов, механизмов синтеза и секреции пролактина, а также внедрение новейших методов исследования в клиническую практику поставит под вопрос саму возможность существования идиопатической гиперпролактинемии.

Многообразие вероятных причин гиперпролактинемии диктует необходимость выполнения тщательного клинико-лабораторного обследования таких пациентов для определения конкретной формы заболевания и, соответственно, выбора оптимальной тактики терапии.

Литература:

1. Булатов А.А., Макаровская Е.Е., Марова Е.И. Связывание пролактина в сыворотке крови при различных формах гиперпролактинемии//Пробл. эндокринол. 1998; 44(2): 32-5.
2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Персистирующая галакторея-аменорея. М., Медицина 1985.
3. Extra-pituitary Prolactin: Distribtion, Regulation, Functions, And Clinical Aspects- Ben-Jonathan N et al//Endocrine Reviews 1996: 17(6): 639-60.
4. Романцова Т.И. Клинико-лабораторные критерии и компьютерный анализ в дифференциальной диагностике различных форм первичного гиперпролактинемического гипогонадизма. - Автореферат дис....... канд. мед. наук. М.1989.
5. Nagy E., Berczi I. Hypophysectomized rats depend on residual prolactin for survivai.//Endocrinology 1991; 128: 2776-84.