Принципы заместительной гормонотерапии урогенитальных расстройств

В.Е. Балан

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (дир. - акад. РАМН, проф. В.И. Кулаков), Москва

URL

Эстрогенный дефицит - установленная и доказанная многочисленными исследованиями причина развития урогенитальных расстройств (УГР) у женщин в климактерии [1, 2].
   Проблема лечения УГР является дискутабельной. Обсуждается в основном вопрос о том, какой вид терапии можно считать оптимальным - системное или локальное введение эстрогенов [1, 3-5]. Существует несколько причин имеющихся до настоящего времени разногласий. Основная заключается в том, что врачи и ряд ученых рассматривают УГР как исключительно локальную проблему у женщин в постменопаузе, возникающую, когда уровень образуемых эндогенно эстрогенов не станет ниже эстрогенной активности, необходимой для стимуляции пролиферации эндометрия, что составляет около 50 нг/мл [1, 3, 5]. Кроме того, длительное время считалось, что в отличие от эстрадиола, входящего в состав препаратов для заместительной гормонотерапии, специфическим вагинотропным свойством обладает только эстриол. E. Bergnik и соавт. [6] было выявлено специфическое связывание эстриола в тканях влагалища женщин в постменопаузе, не обнаруженное в матке. Это и сделало его предпочтительным препаратом для лечения УГР. Исследованиями последних лет было доказано, что эстриол и эстрадиол связываются с одним и тем же специфическим рецептором, так как не было найдено никаких различий в физико-химических свойствах рецептора эстрогена во влагалище и матке [7].
   Несмотря на многолетний опыт использования, интерес клиницистов к эстриолу не только не увядает, но и увеличивается с тех пор, как были продемонстрированы его эффективность в отношении урогенитальной атрофии и снижениe в несколько раз потребления антибиотиков у пациентов старческого возраста с развивающимися рецидивирующими инфекциями мочеполового тракта [8, 9].
   Наиболее широко применяемыми в Европе эстрогенными компонентами в составе препаратов, используемых для заместительной гормонотерапии (ЗГТ), являются 17b-эстрадиол и его предшественник - эстрадиола валерат. При оральном применении последнего большая часть его быстро всасывается и метаболизируется в слизистой оболочке кишечника и печеночными факторами при прохождении через печень [10, 11]. Так как после приема внутрь эстрадиола валерата быстро гидролизируется, его доза эквивалентна дозе эстрадиола, а фармакокинетика и эффекты обоих препаратов идентичны. Биологическая активность орального эстрадиола, по данным тех же авторов, составляет 5%.
   При сочетанном использовании эстрадиола и эстриола последний не дает сколько-нибудь значимого биологического эффекта, он не усиливает и не подавляет действие эстрадиола [10, 11], что дает возможность применять их совместно при УГР, сочетающихся с другими климактерическими расстройствами.
   Местное применение эстрогенов при УГР считается оптимальным в лечении атрофических урогенитальных изменений в структурах урогенитального тракта. Эффект эстрогенов, вводимых местно, достигается двумя способами: локальной диффузией или вагинальной абсорбцией [5]. При локальной диффузии эстрогены способны диффундировать из влагалища в структуры нижней трети урологического тракта, достигать там адекватных концентраций, взаимодействовать с рецепторами и вызывать закономерную ответную реакцию в этих структурах. Однако этот механизм ставится под сомнение, возможно, и в связи с нарушением кровообращения в структурах урогенитального тракта [12]. Вместе с тем выраженная вагинальная абсорбция эстрогенов позволяет предполагать, что локально примененные эстрогены абсорбируются и достигают структур урогенитального тракта через общий кровоток [5].
   Локально применяются и низкие дозы эстрадиола (8 мкг в день) [13]. Выраженная эффективность столь низких доз вагинально применяемых эстрогенов недостаточно ясна [14]. Однако многочисленными исследованиями установлено, что для клинического снижения интенсивности симптомов УГР достаточно всего 10-15% от принятой оральной дозировки [15]. Столь низкий уровень вводимого эстрадиола или эстриола не требует назначения гестагенов. Кроме того, для вагинально вводимых низкодозированных эстрогенных препаратов не существует ни абсолютных, ни относительных противопоказаний [4, 14]. Однако отсутствие их системного воздействия делает неэффективным применение этих соединений при климактерическом синдроме и профилактике остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний [14].
   С 1991 г. низкодозированные эстрогены для влагалищного применения были объявлены в Швеции лекарственными препаратами, отпускаемыми без рецепта и не требующими медицинского мониторного наблюдения. В многочисленных исследованиях была продемонстрирована эффективность лечения низкими дозами эстрогенов атрофического вагинита, атрофического цистоуретрита и недержания мочи [8, 14].
   Некоторые авторы полагают, что локальное применение эстрогенов эффективно только для лечения атрофического вагинита и цистоуретрита, а препараты с системным воздействием предпочтительны при истинном недержании мочи при напряжении и неотложном неудержании мочи, мнения об эффективности заместительной гормонотерапии (ЗГТ) при истинном недержании мочи при напряжении неоднозначны. Однако анализ данных литературы показал, что до сих пор отсутствуют крупные плацебо-контролируемые исследования. Единственное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование J.Fante и соавт. [16] продемонстрировало отсутствие объективного улучшения у 83 женщин в постменопаузе с истинным недержанием мочи при напряжении после 3 мес системной ЗГТ, что, по нашему мнению, явно недостаточно, так как объективное увеличение МУД отмечено нами только через 6 мес от начала лечения.
   Значение метаболизма эстрогенов во влагалище и участие в нем специфических энзимов продолжают исследоваться.
   Для лечения УГР одинаково эффективными считают системные и локальные препараты для ЗГТ [3, 5], а по мнению C.Sultana (1994), важными для лечения являются тип и доза эстрогена, а не путь его введения.
   Однако если роль эстрогенов в лечении симптомов постменопаузальной урогенитальной атрофии на сегодняшний день не вызывает сомнений [3, 17], то роль прогестерона и андрогенов в терапии этих состояний считается изученной недостаточно [5].
   Установлена избирательная редукция прогестероном рецепторов эстрогенов только в матке, а не во влагалище или уретре, что ограничивает применение гестагенов без сочетания с эстрогенами в лечении УГР.
   Роль андрогенов в ЗГТ при климактерических расстройствах до настоящего времени окончательно не изучена. Мнения клиницистов по этому поводу весьма разноречивы: часть авторов считают, что добавление андрогенов в препараты для ЗГТ не представляет интереса, тогда как другие [18] полагают, что андрогены у женщин являются “ключом” в поддержании жизненной энергии, когнитивной (познавательной) функции и либидо.
   Андрогены в постменопаузе продуцируются клетками theca interna стромы и надпочечниками. Андрогены являются основным источником эстрогенов у женщин этой возрастной группы. Существуют три клинически значимые группы андрогенов:
   - предшественники - дегидроэпиандростерон (ДГЭА), дегидро-эпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С), андростендион;
   - тестостерон - классический андроген;
   - многочисленные метаболиты тестостерона, к которым относится андростендион.
   Андростендион, тестостерон и ДГЭА у женщин секретируются и надпочечниками, и яичниками, а ДГЭА-С - исключительно надпочечниками. Помимо яичников и надпочечников третьим местом продукции андрогенов является жировая ткань [18].
   Метаболизм андрогенов происходит в основном в печени. На тканевом уровне тестостерон может метаболизироваться в эстрадиол или, подвергаясь воздействию 5a-редуктазы, конвертироваться в ДГЭА. Тестостерон, принимаемый орально, быстро метаболизируется и инактивируется в печени. Период полураспада его составляет 10-20 мин. Экскреция андрогенов осуществляется почками [18]. В связи с этим используют его масляные формы или медленно высвобождающие препарат капсулы.
   Однако половина тестостерона плазмы образуется в результате превращения андростендиона и ДГЭА в периферических тканях. В клетках-мишенях тестостерон трансформируется в 5a-дегидротестостерон, являющийся активным метаболитом.
   В плазме только 1% тестостерона является свободным, 20% связано с альбумином, а 80% - с ПССГ, обладающим ограниченной связывающей способностью, но высокой аффинностью к тестостерону. Биологически активным является только свободный тестостерон.
   С возрастом уровень андростендиона снижается незначительно, а уровень ДГЭА-С уменьшается со скоростью 2% в год и к 80 годам составляет только 20% от такового у молодых женщин.
   Исключительным является влияние андрогенов на когнитивные функции, ухудшающиеся с возрастом. В особенности это касается короткой и длительной памяти, а также способности к логическим рассуждениям.
   Однако спорным остается вопрос, является ли это прямым действием андрогенов или результатом их конверсии в эстрогены. Полагают, что у женщин в постменопаузе с развивающимися депрессивными симптомами именно андрогены, модулируя синтез и обмен b-эндорфинов, способствуют улучшению настроения и уменьшению признаков депрессии.
   С обнаружением рецепторов к андрогенам на остеобластах связывают их положительное влияние на костный метаболизм, ремоделирование и формирование костной ткани.
   Имеется достаточное количество работ, в которых показано, что под влиянием андрогенов [19] улучшаются трофические свойства структур урогенитального тракта, симптомы атрофического вагинита и цистоуретрита становятся менее выраженными.
   У части женщин, несмотря на адекватную ЗГТ, контролируемую снижением индекса Куппермана, дискомфорт в урогенитальном тракте не купируется [2]. В этой ситуации, как показали исследования с применением двойного слепого метода, добавление андрогенов положительно влияет на симптомы поллакиурии, никтурии, диспареунии и сухости во влагалище, а также на психологические проблемы, сопряженные с урогенитальной атрофией.
   У женщин, несмотря на положительное влияние андрогенов, при климактерических расстройствах существуют и побочные эффекты терапии андрогенами (метаболические, косметические и психологические). Больше всего опасений вызывает возможное неблагоприятное воздействие андрогенов на профиль липидов, вазодилатацию и атерогенез коронарных артерий.
   Данные литературы, посвященной этому вопросу, весьма разноречивы. Hichkok и соавт. (1993) отметили отрицательное действие комбинации метилтестостерона и эстрогенов на метаболизм липопротеинов - снижение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности и аполипопротеина-1. Позднее Barrett-Connor и соавт. (1996) сравнили профили липидов и липопротеинов у женщин в постменопаузе, получавших сочетание эстрогенов и метилтестостерона, с таковыми у женщин, получавших только конъюгированные эстрогены.
   Сочетание андрогенов с эстрогенами снижало концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности практически на 18%, в то время как конъюгированные эстрогены увеличивали эти концентрации приблизительно на те же 18%.
   Однако сочетание эстрогенов с андрогенами не влияет на другие антисклеротические эффекты эстрогенов, не связанные с метаболизмом липопротеинов плазмы, к которым относится подавление утилизации липопротеинов низкой плотности в коронарных артериях и поддержание нормальной сосудистой резистентности [21, 22].
   Исследованиями последних лет было показано, что неблагоприятное воздействие андрогенов на липидный профиль крови у женщин в постменопаузе связано исключительно с оральным приемом метилтестостерона. Парентеральные формы андрогенов не оказывают неблагоприятного действия на уровень липидов в плазме [23].
   При сравнении соотношений липидов в плазме женщин в постменопаузе, получавших парентерально только эстрогены и эстрогены в сочетании с андрогенами в течение 2 лет, не было выявлено различий в уровнях общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов высокой и низкой плотности.
   В настоящее время большой интерес проявляется к использованию парентеральных форм, содержащих сочетание естественных эстрогенов и дегидроэпиандростендиона или его сульфата [24], оказывающих минимальное отрицательное воздействие на липидный спектр крови, выраженное положительное воздействие на формирование костной ткани, депрессивные состояния, ментальные функции и трофику структур урогенитального тракта. Это благоприятное сочетание позволяет широко использовать парентеральные формы андрогенов при урогенитальных расстройствах, сочетающихся с другими климактерическими расстройствами.
   Нами установлено, что у женщин урогенитальная атрофия сочетается с климактерическим синдромом (79,4%), дислипопротеинемией (86,25%) и остеопорозом (56,2%). При выборе типа препарата для ЗГТ эти факторы необходимо учитывать.
   Если урогенитальные расстройства развиваются у женщины в климактерии изолированно, вопрос может решаться в пользу локального применения эстрогенов. В случае сочетания симптомов урогенитальной атрофии с климактерическим синдромом, необходимости проведения профилактики или лечения сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза вопрос решается в пользу применения системной ЗГТ.
   По данным M.Notelovitz [3], D. Barlow и соавт. [25, 26] и G. Bachman [1], у 40-55% женщин с атрофическим вагинитом и цистоуретритом, получающих системную ЗГТ, отмечали неполное исчезновение симптомов. В этих случаях используется сочетание системной и местной ЗГТ, причем благоприятным является назначение препаратов, содержащих эстрадиол в качестве составляющих препарата для системного воздействия, и эстриола - локально, так как при сочетанном использовании их биологический эффект не усиливается [11].
   Назначение системной ЗГТ должно соответствовать общепринятым правилам с учетом абсолютных и относительных противопоказаний.
   Обобщая данные литературы и результаты собственных исследований, механизмы действия эстрогенов на структуры урогенитального тракта можно представить следующим образом:
   - пролиферация влагалищного эпителия, увеличение синтеза гликогена, восстановление популяции лактобацилл во влагалищном биотопе, а также восстановление кислого рН влагалищного содержимого;
   - улучшение кровоснабжения влагалищной стенки, восстановление транссудации и ее эластичности, что приводит к исчезновению сухости, диспареунии, повышению сексуальной активности;
   - улучшение кровоснабжения всех слоев уретры, восстановление ее мышечного тонуса, качества коллагеновых структур, пролиферация уротелия, увеличение количества слизи. Опосредованный эффект эстрогенов проявляется увеличением внутриуретрального давления и уменьшением симптомов истинного недержания мочи при напряжении;
   - нормализация сократительной активности детрузора путем улучшения трофики и развития адренорецепторов, что повышает способность мочевого пузыря отвечать на эндогенную - адренергическую стимуляцию. Обладая свойствами ингибиторов кальциевых каналов, эстрогены способствуют снижению симптомов гиперактивности мочевого пузыря;
   - улучшение кровообращения, трофики и сократительной активности мышц тазового дна, коллагеновых структур, входящих в состав связочного аппарата малого таза, что также способствует удержанию мочи и препятствует опущению стенок влагалища и развитию цистоцеле;
   - эстрогены влияют на активность эффективных компонентов Т-клеточного звена локального иммунитета, что может являться одним из факторов, препятствующих развитию восходящей урологической инфекции.
   ЗГТ урогенитальных расстройств может осуществляться препаратами как с системным, так и с местным действием. К первым относятся все препараты, содержащие эстрадиол, эстрадиола валерат или конъюгированные эстрогены, андрогены, ко вторым - препараты, содержащие эстриол - эстроген, обладающий избирательной активностью в отношении урогенитального тракта. Выбор системной или местной ЗГТ для лечения УГР является строго индивидуальным и зависит от возраста пациентки, длительности постменопаузы, ведущих жалоб, а также необходимости профилактики или лечения системных изменений: климактерического синдрома, дислипопротеинемии и остеопороза. Выбор терапии зависит также от степени тяжести УГР.
   Подбор препаратов для системной терапии осуществляется следующим образом:
   - у женщин после гистерэктомии системное воздействие осуществляется применением монотерапии натуральными эстрогенами в циклическом или непрерывном режиме орально или трансдермально (эстрофем, прогинова, климара, дивигель);
   - при наличии интактной матки применяется комбинированная терапия препаратами, содержащими эстрогены и гестагены - двухфазные (дивина, фемостон, климонорм, климен, циклопрогинова), трехфазные - трисеквенс либо непрерывная комбинированная терапия (гинодиан-депо, ливиал, клиогест);
   В связи с тем, что применение как двух-, так и трехфазных препаратов для ЗГТ вызывает закономерную менструальноподобную реакцию, в большинстве случаев они применяются либо в перименопаузе, либо до тех пор, пока женщина психологически готова отвечать менструальноподобной реакцией на проведение терапии.
   Непрерывная комбинированная терапия проводится препаратами, содержащими в каждой таблетке и эстрогенный, и гестагенный компоненты, либо препаратами, оказывающими одновременно эстрогенное, гестагенное и андрогенное действие. Учитывая наличие в структурах урогенитального тракта рецепторов не только к эстрогенам, но и к прогестерону и андрогенам, препаратами выбора для лечения урогенитальных расстройств в постменопаузе являются ливиал (тиболон) и гинодиандепо, особая эффективность последнего связана также с его андрогенным компонентом - прастероном энантатом или ДГЭА.
   Местная терапия проводится в следующих случаях:
   - при наличии изолированных УГР;
   - при наличии абсолютных противопоказаний к назначению системной ЗГТ;
   - когда при применении системной терапии симптомы атрофического вагинита и цистоуретрита купируются не полностью, возможно сочетание как системной, так и местной терапии;
   - при нежелании пациентки принимать системную ЗГТ;
   - при первом обращении к гинекологу-эндокринологу по поводу УГР в возрасте старше 65 лет.
   При местном применении эстриола и соблюдении правил и интервалов лечения побочные действия практически отсутствуют.
   Наиболее часто для местного применения используются эстриол - “овестин”, свечи. У некоторых пациенток с выраженными атрофическими изменениями кожи наружных половых органов целесообразно использование крема “овестин” с дополнительным увлажняющим эффектом. В некоторых случаях в начале местного применения эстриола (свечи, крем) могут усилиться зуд и дискомфорт во влагалище. В такой ситуации лучше использовать эстриол в таблетированной форме - “овестин” (2 мг). У пожилых (старше 65 лет) и тучных женщин местное использование соответствующих форм может быть затруднено, поэтому возможно уменьшение дозировки вдвое - до 1 мг. При использовании любой формы эстриола препарат назначается 1 раз в сутки. Сочетание различных форм “овестина” системного и местного применения недопустимо.
   По нашему мнению, ЗГТ при УГР назначается длительно, практически пожизненно. Однако вид терапии и способ введения препарата могут меняться в течение жизни.
   Эффективность лечения УГР тем выше, чем раньше оно начато. Раннее назначение ЗГТ при УГР является профилактикой развития тяжелых форм УГР. В назначении терапии при средней и тяжелой степени УГР должен принимать участие уролог. Выбор селективных модуляторов негормональных рецепторов мочевого тракта должен основываться на результатах комплексного уродинамического исследования.   
   Литература:
   1. Bachman G. Maturitas. 1995; 22(Suppl.): 1-5.
   2. Samsioe G. Int J Fertil 1996; 41(2): 136-41.
   3. Notelovitz M. Maturitas 1995; 22: 31-3.
   4. Ulmsten U. Maturitas 1995; 21: 163-9.
   5. Alsina CJ. Maturitas 1996; 33: 51-7.
   6. Bergnik EW, Kloosterboer HS, Van Der Vies H. J Steroid Biochem 1997; 20: 1057-60.
   7. Payne DW, Katzenellenbogen JA. Endocrinology 1980; 166: 1345-52.
   8. Heimer GM, Eglund DE. Maturitas 1992; 14: 171-9.
   9. Raz R., Stamm W. N Engl J Med 1993; 329: 753-6.
   10. Kaufman JM. Gur Menopause J 1997; 4: 14-22.
   11. Kuhl H. Maturitas 1990; 12: 171-97.
   12. Van Der Rest M, Garrone R. FASEB J 1991; 5: 2814-23.
   13. Nilsson K. Ed. By Moprlis Notelovitz Proceeding of the first international workshop on estring 1993; 11-7.
   14. Samsioe G. Menopause Review 1998; 3(1): 9-17.
   15. Smith P, Heimer G, Norgren A, Ulmsten U. Gynecol Obstet Invest 1990; 30: 127-30.
   16. Fante JA, Kaschak DK et al. Clinical practice guideline number 2, update, Rocville, Maryland: Us Department of Health and Human Services, Publie Health Service, Agency for health Car Policy and Research, 1996.
   17. Smith P. Acta Obstet Gynecol Scand 1993; 157: 1-26.
   18. Planffe L, Cohen DP. New York. - Springer-Verlag 1994.
   19. Coope J. Maturitas 1996; 23: 159-68.
   20. Grodstein F, Stampfer MJ, Manson JE. N Engl JMed 1996; 335: 453-61.
   21. Wagner JD, Clarkson TB, St. Clair RW, Schwenke DC, Shively CA, Adams MR. JClin Invest 1991; 88: 1995-2002.
   22. Williams JK, Adams MR, Klopfenstein HS. Arterioscler ThrombVasc 1996; 16: 1473-80.
   23. Gambrell RD. Am Fam Physician 1992; 4(Suppl 5): 87-96.
   24. Mortola JF, Yeu SS. J Clin Endocrinol Metabol 1990; 71: 696-704.
   25. Barlow DH, Brockie JA, Rees CM. Br Med J 1991; Feb 2: 274-6.
   26. Barlow DH, Samsioe G, Geelen MS. Maturitas 1997; 27.