Андрогены в физиологии и патофизиологии женского организма

Т.В. Овсянникова, Н.В. Сперанская, О.И. Глазкова

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (дир. - акад. РАМН, проф. В.И. Кулаков), Москва

URL

Андрогены - часть нормальной физиологии женщины, хотя их роль в организме женщины не так хорошо определена, как у мужчин. Основными андрогенами, синтезируемыми в организме взрослой женщины, являются дегидроэпиандростендиона сульфат (ДГА-С), дегидроэпиандростендион (ДГА), андростендион (Ан), андростендиол (Ал), тестостерон (Т) и дигидротестостерон. Средняя их концентрация в плазме крови здоровых женщин репродуктивного возраста приведена в табл. 1 (данные C.Longcope, 1993) [1].
   Яичники, надпочечники и периферические ткани вносят различный вклад в продукцию андрогенов (рис. 1). Так, у здоровой женщины 25% суточного количества Т секретируется яичниками, 25% надпочечниками и примерно 50% образуется путем конверсии из Ан в периферических тканях. Приблизительно половину дневной продукции Ан осуществляют надпочечники, другую половину - яичники [2]. Ан играет важную роль в физиологии женского организма, так как является прегормоном и подвергается конверсии в Т или эстрон в периферических тканях [1]. В надпочечниках синтезируются 90% ДГА и практически 100% ДГА-С [2]. Продукция андрогенов яичниками и надпочечниками варьирует в ходе менструального цикла. Если в ранней фолликулиновой фазе дневная продукция андрогенов надпочечниками превышает таковую яичников, то по мере созревания фолликула Ан и Т в большем количестве секретируются яичниками [3].
Таблица 1. Средняя концентрация основных андрогенов в плазме крови здоровых женщин репродуктивного возраста (Longcope C. Androgen Metabolism In "Gynecology and Obstetrics" ed. by J.J.Sciarra, NY, 1993; 5(2): 2)

   Стероидпродуцирующие железы, к которым относятся половые железы и надпочечники, имеют общее эмбиональное происхождение, формируясь из урогенитального гребешка. В результате сложного процесса дифференцировки каждая железа специализируется на доминирующем синтезе андрогенов, эстрогенов или кортикостероидов. Характер стероидогенеза в них детерминирован набором различных ферментов. Определяющим моментом в биосинтезе является строгая последовательность реакции гидроксилирования. Цитохром Р450 несет одну и ту же функцию во всех реакциях гидроксилирования, но его ферментная часть строго специфична для каждого субстрата и обозначается соответственно Р45017a, Р45011b, Р450С21 и Р450С18 (рис. 2). В связи с тем, что образование каждого фермента контролируется отдельным геном, качественные различия в образовании стероидов в семенниках, яичниках и надпочечниках проявляются на стадии дифференцировки желез, когда в них начинает синтезироваться в определенном соотношении весь набор ферментов цитохрома Р450 [4].
Рис.1. Вклад яичников и коры надпочечников в суточную продукцию андрогенов (Speroff L., Glass R.H., Kase N.G. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 5th ed., Williams & Wilkins, 1994; 487)

   В яичнике андрогены секретируются главным образом стромальной тканью, произошедшей из тека-клеток. При избыточном накоплении стромальной ткани или при наличии андрогенпродуцирующей опухоли Т начинает секретироваться в значительном количестве. Иногда гормонально неактивная опухоль может вызывать пролиферацию стромы и увеличивать продукцию андрогенов. Данные исследователей показывают, что в отличие от здоровых женщин у пациенток с гирсутизмом главным источником повышенного количества Т и Ан являются яичники [2].
Рис. 2. Схема биосинтеза андрогенов (с изменениями из Speroff L., Glass R.H., Kase N.G. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 5th ed., Williams & Wilkins, 1994; 333)

   Половые стероиды надпочечника представляют собой промежуточный продукт синтеза глюкокортикоидов и минералокортикоидов, и избыточная продукция половых гормонов наблюдается только при появлении опухолевых клеток или недостаточности определенных ферментных систем. Секреция кортизола (К), Ан и ДГА надпочечниками находится под общим контролем адренокортикотропного гормона (АКТГ) и, следовательно, зависит от стрессорных воздействий (психическая и физическая нагрузка, гипотермия, гипогликемия и др.) [5]. Вопрос о том, стимулирует ли АКТГ секрецию ДГА-С, остается не выясненным. Существуют физиологические состояния, при которых секреция ДГА-С и К расходится. Так, с возрастом, несмотря на постоянную концентрацию К, уровень ДГА-С плазмы крови заметно снижается [6]. Во время пубертата, напротив, отмечается значительное повышение секреции ДГА-С при неизменном содержании АКТГ и К в плазме крови. Предполагается существование некоего андрогенстимулирующего полипептида в гипофизе, который осуществляет данное воздействие на надпочечники [1].
Рис. 3. Система 2 клеток - 2 гонадотропинов (Speroff L., Glass R.H., Kase N.G. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 5th ed., Williams & Wilkins, 1994; 188)

   Интересные данные о синтезе андрогенов получены R.Haning и соавт. (1991). Они продемонстрировали, что стромальная ткань и желтое тело нормальных яичников, поликистозных яичников и яичниковых опухолей способны превращать ДГА-С в ДГА, Ан и Т. Внутривенное введение радиоактивных ДГА-С и Т показало, что внутрияичниковый Т происходит путем интрафолликулярного синтеза из ДГА-С, а не захватом и концентрацией циркулирующего в крови Т [7]. Факт, что ДГА-С может выступать в качестве прегормона для синтеза многих стероидов in vivo, может объяснить клинические наблюдения высокой частоты смешанных форм гиперандрогении.
   В норме около 80% Т циркулирует в связанном с секс-стероидсвязывающим глобулином (СССГ) виде. Примерно 19% свободно связано с альбумином, и только 1% циркулирует в свободном виде. Свободный и связанный с альбумином Т является биологически активным [8]. Продукция СССГ уменьшается при повышении концентрации андрогенов и инсулина и снижении концентрации эстрогенов и гормонов щитовидной железы [2].
   ДГА, ДГА-С и Ан практически не связаны с протеинами, и, следовательно, обычные иммунологические методы отражают их биологическую активность. Однократного исследования ДГА-С достаточно для обследования женщин с гиперандрогенией вследствие относительно постоянной высокой концентрации гормона и его длительного периода полужизни [5].
   Метаболические превращения андрогенов происходят главным образом в печени, а продукты их деградации выводятся с мочой в виде соединений серной или глюкуроновой кислоты. Метаболиты Т имеют значительно меньшую андрогенную активность или совсем лишены ее. В тканях-мишенях Т превращается в активные метаболиты-дигидротестостерон и эстрадиол [4].
   Врачей, занимающихся проблемами репродукции, особенно интересует вопрос о влиянии андрогенов на процесс фолликулогенеза. Согласно теории 2 клеток - 2 гонадотропинов синтез стероидных гормонов яичника функционально разобщен внутри фолликула (рис. 3). Хотя и тека-, и гранулезные клетки сохраняют способность секретировать прогестины, андрогены и эстрогены, активность ароматазы гранулезных клеток значительно выше, чем в тека-клетках. В преантральных и антральных фолликулах человека рецепторы лютеинизирующего гормона (ЛГ) присутствуют только на тека-клетках, а рецепторы фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) только на гранулезных клетках. В ответ на действие ЛГ тека-клетки продуцируют андрогены, которые подвергаются ФСГ-стимулированной ароматизации в эстрогены в гранулезных клетках [2, 9].
   Возрастающая продукция эстрадиола доминантным фолликулом по механизму отрицательной обратной связи приводит к уменьшению синтеза ФСГ гипофизом. В то же время повышение эстрадиола приводит как к количественному, так и к качественному (биоактивность) повышению продукции ЛГ. Возрастающее количество ЛГ стимулирует продукцию андрогенов тека-клетками, а уникальная чувствительность доминантного фолликула к ФСГ позволяет использовать эти андрогены как субстрат для дальнейшего увеличения продукции эстрогенов [2].
   В недоминантных фолликулах повышение концентрации андрогенов приводит к их превращению в более сильные 5a-редуцированные андрогены, которые не могут быть преобразованы в эстрогены и, кроме того, подавляют ароматазную активность. Такое увеличение локальной концентрации андрогенов выше критического уровня ведет к фолликулярной атрезии [2]. В нормальном цикле этот феномен важен для созревания и овуляции единственного фолликула, а повышенная концентрация андрогенов (не важно, из какого источника) может приводить к нарушению нормального циклического процесса и вызывать хроническую ановуляцию.
   Гиперандрогения - одна из наиболее частых причин хронической ановуляции (35%) [8]. В настоящее время описан ряд состояний, при которых наблюдается хроническая ановуляция и гиперандрогения:
   1. Функциональная яичниковая гиперандрогения (синдром поликистозных яичников - СПКЯ):
   а) центрального генеза - дисфункция гипоталамо-гипофизарной системы;
   б) яичникового генеза - нарушение ферментных систем яичника.
   2. Гипертекоз яичников.
   3. Андрогенпродуцирующие опухоли яичников или надпочечников.
   4. Врожденная гиперплазия коры надпочечников (адрено-генитальный синдром - АГС): классическая и стертая формы.
   5. Болезнь, синдром Кушинга.
   6. Нарушение жирового обмена, инсулинорезистентность.
   7. Гиперпролактинемия.
   8. Дисфункция щитовидной железы (гипертиреоз, гипотиреоз).
   9. Прием препаратов, обладающих андрогенным действием.
   Наиболее сложным остается вопрос о возможных механизмах патогенеза гиперандрогенных состояний, особенно в случаях “смешанных” форм гиперандрогении. Несколько гипотез было предложено для объяснения эндокринных взаимоотношений между яичниками и надпочечниками.
   С одной стороны, широко известно, что СПКЯ может развиваться вторично при гиперандрогенных процессах надпочечников, таких как АГС или андрогенпродуцирующие опухоли. Многие исследователи высказывали предположения, что СПКЯ развивается вследствие неадекватной коррекции АГС глюкокортикоидами. Надпочечниковая гиперандрогения сама по себе может приводить к полной атрезии фолликулярного аппарата, а периферическая конверсия в эстрогены может повышать чувствительность гипофиза к ГРНГ, что приводит к повышению уровня ЛГ и яичниковой гиперандрогении [10, 11]. Однако данные R.Barnes и соавт. (1996) показывают, что гиперсекреция ЛГ и яичниковая гиперандрогения наблюдаются даже при тщательно скорригированном АГС. В связи с чем возникло предположение, что пренатальное влияние андрогенов на гипоталамо-гипофизарную область может необратимо повреждать нейроэндокринную функцию в целом [12, 13].
   С другой стороны, первичный СПКЯ часто (в 50-60% случаев) ассоциируется с повышенной секрецией андрогенов надпочечниками [14, 15]. В 1988 г. Vermesh наблюдал, что очень высокая концентрация Т может приводить к незначительному подавлению 21- и 11b-гидроксилазной активности надпочечников. Это позволило автору сделать вывод о возможном влиянии яичниковой гиперандрогении на повышение синтеза андрогенов в надпочечниках [3]. Однако данное предположение не было подтверждено дальнейшими исследованиями. Не обнаружено изменений в стероидогенезе надпочечников у female-to-male транссексуалов и женщин после тотальной овариоэктомии при длительной терапии Т [16].
   Вызывает интерес гипотеза о влиянии относительной гиперэстрогении, характерной для хронической ановуляции, на активность ферментных систем надпочечников [2]. Подтверждением этого являются наблюдения, что применение агонистов ГНРГ в течение 3-6 мес приводит к снижению исходно повышенного уровня ДГА-С [3, 17, 18].
   Имеются сообщения, что у пациенток с СПКЯ повышен метаболизм К. При этом тенденция к снижению К плазмы компенсируется возрастанием продукции АКТГ, что приводит концентрацию К к физиологической норме, но сопровождается повышением уровня андрогенов [19].
   Лишь у малого числа женщин с гиперандрогенией может быть обнаружена специфическая причина данного состояния. В исследовании R.Barbieri (1990) у 3% женщин была выявлена недостаточность 21-гидроксилазы надпочечников, 4% имели опухоли яичников или надпочечников, болезнь Кушинга, гиперпролактиемию и прием лекарств - андрогенов. Таким образом, более чем у 90% пациенток причина гиперандрогении не была установлена [20]. В большинстве медицинских учреждений им устанавливается диагноз СПКЯ, что не всегда обосновано.
   L.Speroff и соавт. (1994) предлагают избегать термина “синдром или болезнь поликистозных яичников”, а рассматривать проблему как хроническую ановуляцию со спектром этиологических и клинических проявлений. Они считают, что поликистозные яичники - это результат “порочного круга”, который может начинаться в любой из множества исходных точек - гипоталамо-гипофизарная область, яичники, надпочечники, щитовидная железа, метаболические нарушения (ожирение, инсулинорезистентность). Повреждение на любом уровне ведет к единому проявлению функциональной дезорганизации - хронической ановуляции и формированию поликистозных яичников [2].
   Это мнение поддерживают R.Lobo и соавт. (1995). Учитывая отсутствие единых критериев при постановке диагноза СПКЯ, крайне разнообразные проявления заболевания и нерешенные проблемы патогенеза, они предлагают отказаться от данного термина и заменить его определением - синдром хронической ановуляции и гиперандрогении [21]. Выделение этой группы пациенток, с нашей точки зрения, обосновано, так как именно эти две проблемы - ановуляция и гиперандрогения - и их последствия (нерегулярный менструальный цикл, бесплодие, гирсутизм, акне) приводят женщин в клинику. Кроме того, эта группа больных представляет значительные трудности при восстановлении репродуктивной функции. Так, эффективность стимуляции овуляции препаратами человеческого менопаузального гонадотропина у женщин с ановуляцией, олигоменореей и гиперандрогенией почти в 2 раза ниже, чем у пациенток без гиперандрогении [22].
   Кроме этого, введение термина “хроническая ановуляция и гиперандрогения” поможет устранить трудности в интерпретации результатов исследований по проблемам СПКЯ, так как в каждой работе рассматривается только определенная подгруппа из гетерогенной популяции пациенток, отобранная на основании различных критериев.
   Следует признать, что на сегодняшний день не существует единого мнения о необходимом объеме обследования и этапах терапии пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией. Не решен вопрос о необходимости коррекции гиперандрогении перед началом стимуляции овуляции, не определены критерии возможной эффективности длительной терапии глюкокортикоидами. Известно, что сам по себе повышенный уровень ДГА-С и повышенная чувствительность андрогенов надпочечника к стимулирующему воздействию АКТГ не выявляют тех пациенток, которые дадут хороший клинический ответ на супрессию надпочечников [21].
   Внимание исследователей всего мира сейчас сосредоточено на поиске новых механизмов развития гиперандрогении и ановуляции, возможном участии в этих процессах инсулина и факторов роста. Хочется надеяться, что эти усилия приведут к открытию новых терапевтических возможностей в лечении бесплодия у пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией.   

Литература:
   1. Longcope C., Androgen Metabolism In "Gynecology and Obstetrics" ed. by J.J.Sciarra, NY, 1993; 5(2): 1-13.
   2. Speroff L., Glass R.H., Kase N.G. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 5th ed., Williams & Wilkins, 1994.
   3. Fruzzetti F. et al., Adrenal androgen secretion in PCOS. Fert Ster 1995; 63(4): 734-41.
   4. Гончаров Н.П. Андрогены. Пробл. эндокринол. 1996; 42(4): 28-31.
   5. Scherzer W., Adashi E., Physiology and test of adrenal cortical function. In "Gynecology and Obstetrics" ed. by J.J.Sciarra et al, NY, 1994; 5(36): 1-15.
   6. Casson P. et al, Ovarian hyperstimulation enhances adrenal DHEAS secretion. Fert Ster. 1996; 65(5): 950-4.
   7. Hanning R. et al., Role of DHAS as an ovarian prehormone. J Clin Endocrinol Metab. 1991; 72(5): 1088-95.
   8. Hyperandrogenic Chronic Anovulation. Technical Bulletin ACOG N202, February, 1995; 1-7.
   9. Kettel LM, Erickson GF., Basic and clinical concepts in ovulation induction. In "Advances in Obstetrics and Gynecology", ed. by Rock J, Faro S. et al., St. Louis. 1994; 1: 211-29.
   10. Сметник В.П., Тумилович Л.Г., Неоперативная гинекология. М. 1995; 161-5.
   11. New M., Nonclassical 21-hydroxylase deficiency. In "Polycystic Ovary Syndrom" ed. by Dunaif A., Givens J. et al., Mosby-Year Book, 1992; 145-62.
   12. Barnes RB et al. Ovarian hyperandrogenism as a result of congenital adrenal virilizing disorders: the evidence for perinatal masculinisation of neuroendocrine function in women. J Clin Endocrinol Metab, 1994; 79: 1328-33.
   13. Dumesic D., Neuroendocrine abnormalities in PCO. In "Advances in Polycystic Ovary Disease", Mayo Clinic, Rochester, April 1996.
   14. Гаспаров А.С., Кулаков В.И., Богданова Е.А. Особенности клинического течения и эффективность лечения болезни поликистозных яичников в подростковом и репродуктивном возрасте. Пробл. репродукции. 1995; 4: 19-21.
   15. Flamigni C. Defining PCOS. In "The Ovary: regulation, dysfunction and treatment" ed. by Filicori M. and Flamigni C., 1996, Elsevier Science B.V., 337-50.
   16. Escobar-Morreale H. et al., Adrenal androgens in ovarian hirsutism. Fert Ster. 1997; 67(4): 654-62.
   17. Cheung A., Chang J. et al.,PCOS., Clin Obstet Gynec, 1990; 33(3); 655-67.
   18. Gonzalez F. et al., Heterogeneous adrenal dysfunction in PCOS. Fert Ster 1996; 66(3): 354-61.
   19. McKenna., Cunningham S., Testing for adrenal abnormalities in PCOS. In "The Ovary: regulation, dysfunction and tratment" ed. by Filicori M., Flamigni C., 1996, Elvsevier Science B.V., 295-301.
   20. Barbieri R.I. Hyperandrogenic disorders. Clin Obstet Gynec., 1990; 33(3): 640-54.
   21. Lobo RA. A disorder without indentity: PCO. Fert. Ster. 1995; 65(6): 1158-9.
   22. Fluker M,. hMG and Ovulatory Disorders, Obstet and Gynecol, 1994; 83(2): 189-92.