МЕНОПАУЗА Перспективы применения левоноргестрел-рилизинг системы в пременопаузе

В.Н. Прилепская, Л.И. Острейкова

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (дир. - акад. РАМН, проф. В.И. Кулаков), Москва

www.consilium-medicum.com/media/gynecology/00_02/54.shtml

Многолетний опыт практической гинекологии показывает, что предменструальный синдром (ПМС) чаще является следствием нарушения функции высших регулирующих механизмов.
   Известно, что 55% женщин в пременопаузе, у которых основные гормональные параметры менструального цикла еще не изменены, страдают ПМС.
   Многие авторы выделяют следующие формы клинической картины ПМС:
   • нервно-психическую, характеризующуюся преобладанием нервно-психических симптомов (раздражительность, депрессия, слабость, плаксивость, иногда агрессивность);
   • отечную, при которой наблюдаются выраженные отеки, мастодиния, потливость, вздутие живота и др.;
   • цефалгическую, основными симптомами которой являются головные боли типа мигрени, ощущение "выпирания глазного яблока", отечность глаз;
   • кризовую, характеризующуюся появлением симпатико-адреналовых кризов.
   В зависимости от количества симптомов, длительности и интенсивности их проявления различают легкую и тяжелую формы ПМС и выделяют три стадии ПМС:
   • компенсированную, при которой симптомы с годами не прогрессируют, появляются во II фазе менструального цикла и с наступлением менструации исчезают;
   • субкомпенсированную, при которой тяжесть заболевания с годами усугубляется, симптомы ПМС исчезают только после менструации;
   • декомпенсированную, при которой симптомы наблюдаются еще в течение нескольких дней после прекращения менструации, а периоды между прекращением и появлением симптомов постепенно сокращаются.
   Как известно, у женщин в пременопаузе преобладает нервно-психическая (38,5%) форма ПМС [1].
   У женщин с ПМС выявлены некоторые особенности гипоталамо-гипофизарно-яичниково-надпочечниковой системы. В частности, авторы отмечают абсолютную или относительную гиперэстрогению, связанную с повышением уровня эстрогенов и снижением уровня прогестерона, а также соотношением эстроген/прогестерон [2, 3].
   В 1931 г. A.Frank впервые доказал, что ПМС обусловлен избыточным уровнем эстрогенов, которые способны задерживать натрий, что приводит к задержке жидкости в межклеточном пространстве и возникновению отеков.
   Повышенное содержание серотонина, альдостерона, гистамина, кортизола, пролактина наряду с гиперфункцией коры надпочечников отмечается во II фазе менструального цикла.
   Повышение глюкокортикоидной и минералкортикоидной функции коры надпочечников у пациенток с ПМС переходного возраста при достоверно сниженной концентрации АКТГ в крови свидетельствует о глубоком нарушении адаптационных механизмов с истощением секреции АКТГ гипофизом.
   У 1/3 пациенток, страдающих в пременопаузе ПМС, в дальнейшем отмечаются тяжелые формы климактерического синдрома, характеризующегося у каждой третьей из них атипичным течением [1].
   Особенно нуждаются в лечении пациентки с атипичным течением ПМС и климактерического синдрома. Рано начатая адекватная терапия является условием профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, гиперпластических процессов эндометрия и молочных желез и других патологических состояний репродуктивной системы. Имеются данные о том, что нарушение функции репродуктивной системы у женщин в пременопаузе ассоциируется с повышением риска возникновения рака молочных желез вследствие отсутствия прогестероновой защиты и увеличения риска пролиферации ткани молочной железы.
   Женщины в пременопаузе чаще страдают дисфункциональными маточными кровотечениями (ДМК), которые также возникают вследствие абсолютного или относительного дефицита прогестерона. В этом периоде возрастает частота нарушений менструальной функции по типу меноррагии, чаще диагностируются миома матки, гиперпластические процессы эндометрия и молочных желез, климактерические расстройства, причем все эти нарушения наиболее часто возникают у пациенток, ранее страдавших ПМС.
   Таким образом, особую значимость приобретает тактика лечения пациенток с вышеуказанной патологией.
   Для лечения ПМС в последние годы используются агонисты рилизинг-гормонов, фармакологическое действие которых основано на полной блокаде гонадотропной функции гипофиза, что приводит к возникновению так называемой временной "фармакологической" менопаузы.
   Однако при использовании агонистов рилизинг-гормонов возможны побочные реакции: снижение либидо, лабильность, депрессии, приливы, незначительная деминерализация костей.
   Имеются данные об эффективном лечении больных ПМС в пременопаузе антигонадотропином даназолом в дозе 400 мг/сут. Даназол подавляет продукцию гипофизом гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ). Однако возможность возникновения побочных реакций при использовании данного препарата (задержка жидкости в организме, незначительный гирсутизм, приливы, гипергидроз, уменьшение размера молочных желез, тошнота, головокружение, эмоциональная лабильность, головная боль, выпадение волос), его высокая стоимость, а также нередко наличие у женщин после 45 лет системных изменений побуждают продолжать поиски других методов лечения.
   По мнению J.Barrington [4], с целью профилактики остеопороза, который может развиться при длительном их использовании, помимо антигонадотропинов или агонистов ЛГ-РГ необходимо назначать препараты для заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Его опыт применения имплантанта, содержащего 100 мг эстрадиола и левоноргестрел-рилизинг-системы (ЛРС), у пациенток с симптомами ПМС свидетельствует о высокой эффективности предложенного метода. Известно, что имплантант эстрадиола подавляет функцию яичников и тем самым купирует симптомы ПМС, но возникает опасность развития гиперпластических процессов эндометрия и молочных желез [5].
   Прогестерон-терапия натуральными или синтетическими препаратами широко используется при лечении ПМС. Имеются клинические данные о совместном применении эстрадиола с прогестероном. При этом у женщин в пременопаузе предпочтительнее использовать низкие дозы в течение длительного времени.
   K.Andersson и соавт. [3] показали высокую эффективность совместного использования ЛРС и имплантанта эстрадиола.
   ЛРС предотвращает возможность развития гиперпластических процессов эндометрия и одновременно обеспечивает эффективную контрацепцию, что является чрезвычайно важным в этом возрастном периоде.
   ЛРС представляет собой Т-образное внутриматочное средство (ВМС), содержащее 52 мг левоноргестрела, который расположен вокруг вертикального плеча в виде муфты длиной 19 мм. Резервуар покрыт полидиметилсилоксановой мембраной, которая регулирует скорость выделения ЛНГ до 20 мкг/сут, через 5 лет - 14 мкг/сут. Общий размер ЛРС 32 мм. Рекомендуемый срок использования - 5 лет, после чего ВМС должна быть удалена или заменена новой. Впервые результаты 5-летнего изучения эффективности и приемлемости ЛРС опубликованы в 1986 г. T.Luukkainen и соавт. [6].
   По данным J.Sivin и соавт. (1991), ЛРС можно использовать в течение 7 лет, т.к. в течение этого периода эффективность и безопасность системы сохраняются. Сывороточная концентрация левоноргестрела в течение 7 лет поддерживается на среднем уровне и мало отличается от таковой в первые 2 года применения ЛРС. Подсчитано, что при выделении 20 мкг левоноргестрела в сутки уровень гормона в крови и органах-мишенях ниже, чем при использовании любого другого гестогенного метода (мини-пили, норплант, депо-провера).
   Левоноргестрел - наиболее сильнодействующий из 19-норстероидов, быстро и избирательно связывается с рецепторами прогестерона и проявляет биологическую активность без предварительных превращений. Он обладает более длительным периодом полураспада, что обеспечивает его 100% биологическую активность.
   Рецепторы к прогестерону имеются во многих тканях организма: в матке, клетках слизистой цервикального канала, мочевом пузыре, костной системе, в сосудистой стенке, в головном мозге и т.д. Доказано, что прогестагены обладают способностью влиять на нейрогормоны и нейропептиды, содержащиеся в мозге, путем связывания с прогестероновыми рецепторами в ЦНС.
   N.J.MacLusky в 1980 г. доказал, что левоноргестрел оказывает также гипотонический эффект, который может быть использован для лечения ПМС, особенно его нервно-психической формы.
   Левоноргестрел оказывает специфическое действие на эндометрий, тормозя его секреторные преобразования. Локальное выделение левоноргестрела обеспечивает его высокие концентрации в эндометрии. Уровни гормона в миометрии и маточных трубах очень низкие и не зависят от продолжительности использования ЛРС. Результаты клинического исследования показали, что на фоне применения ЛРС железы эндометрия становятся атрофичными, эпителиальные клетки неактивными, в строме происходит децидуальная реакция, эндометрий теряет чувствительность к эстрадиолу яичников. Сосудистые изменения в эндометрии заключаются в утолщении стенки артерий, уменьшении числа спиральных артериол и тромбозе капилляров. Кроме того, в эндометрии отмечается асептическая воспалительная реакция, которая характеризуется повышенным количеством нейтрофилов, лимфоцитов, плазматических клеток и макрофагов.
   Все эти изменения эндометрия наблюдаются в течение трех циклов после введения ЛРС и в дальнейшем остаются стабильными, и только после прекращения использования системы состояние эндометрия в течение 1-го месяца нормализуется.
   Pekonen с соавт. (1992 г.) показали, что на фоне применения ЛРС в эндометрии повышается продукция протеина, связывающего инсулиноподобный фактор роста-I, который является ингибитором митотического влияния эстрогенов на эндометрий.
   Кроме того, левоноргестрел ингибирует секрецию гонадотропных гормонов (особенно лютеинизирующего) гипофиза и, как следствие этого, предотвращает овуляцию. Результаты многоцентровых исследований показали, что у некоторых женщин, применявших ЛРС, наблюдается ановуляция. (Sivin J. et al., 1994).
   В плазме левоноргестрел связывается главным образом с белком, связывающим половые стероиды. Повышенные уровни этого глобулина и левоноргестрела обнаружены у женщин с ановуляторными циклами, что может служить объяснением подавления функции яичников при его применении.
   Левоноргестрел связывается с рецепторами гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), которая является естественным медиатором мозговой ткани и оказывает психотропное действие на организм женщины, что нашло свое применение при лечении некоторых форм предменструального синдрома, проявляющихся в депрессии, агрессии и мигрени. (Huber J., 1998)
   Таким образом, ЛРС является перспективным методом лечения ПМС у женщин в пременопаузе, т.к. действует непрерывно и, что особенно важно, обеспечивает низкие дозировки гормона, дающие не только лечебный, но и контрацептивный эффект.
   Клинические данные показали, что у 56% пациенток на фоне применения ЛРС исчезли симптомы ПМС [4].
   Имеются данные об успешных результатах лечения железодефицитной анемии у женщин с обильными и длительными менструациями, которые часто встречаются в пременопаузе. Уменьшение объема и длительности менструальной кровопотери на фоне применения ЛРС приводит к увеличению уровня гемоглобина в крови и содержания железа в организме. Данные Andersson и Rybo, 1990 свидетельствуют, что после 3 мес использования ЛРС происходит уменьшение объема кровопотери на 86%, а через 12 мес использования на 97%. После 1 года применения ЛРС концентрация ферритина в сыворотке значительно повышается (до 13,5 мкг/л). I.Milsom и соавт. [7] провели сравнительную оценку ЛРС с флурбипрофеном и трансаминовой кислотой. Результаты этого исследования показали, что при использовании ЛРС достигалось более значительное уменьшение объема и длительности менструальной кровопотери, чем при использовании флурбипрофена в дозе 100 мг в день, на протяжении 5 дней и трансаминовой кислоты в дозе 1,5 г в течение трех дней и 1 г в день в течение 4-5 дней.
   В многоцентровом семилетнем исследовании было продемонстрировано, что у женщин с миомой матки выявлен лечебный эффект при использовании ЛРС. Весьма важно, что, по данным ряда исследователей, на фоне использования ЛРС происходит значительное уменьшение риска развития миомы матки.
   Существуют экспериментальные данные, показывающие связь изменения концентрации инсулиноподобного фактора роста-I, влияющего на регресс миомы матки, с применением ЛРС.
   ЛРС используется для защиты эндометрия при проведении заместительной гормонотерапии эстрогенами. Главным преимуществом этого средства перед другими видами гестогенов является минимальная кровопотеря, а также отсутствие системных побочных влияний, что очень важно для женщин в пременопаузе.
   Следует также отметить, что риск остеопороза при использовании ЛРС снижается вследствие повышения абсорбции кальция костью и укрепления костной ткани за счет повышения усвояемости кальция, что очень важно для женщин переходного возраста.
   Таким образом, ЛРС является новым методом, особенно перспективным у женщин в пременопаузе ввиду высокой контрацептивной эффективности и относительно низкого числа побочных реакций. Кроме того, ЛРС обладает лечебными свойствами при лечении меноррагии, дисменореи, миоме матки, рецидивирующей гиперплазии эндометрия и анемии.
   Все вышеизложенное открывает новые возможности как профилактики, так и лечения патологических состояний в пременопаузе.    
   Литература:
   1. Комарова Ю.А. Предменструальный синдром у женщин переходного возраста. Автореф. дисс. … докт. мед. наук. М., 1987.
   2. Barrington J.W. and Bowen-Simpkins P. (1997). The levonorgestrel intrauterine system in the management of menorrhagia. Br J Obst Gyn, 1997; 104: 614-6.
   3. Andersson K., Mattsson L.A., Rybo G., Stadberg E. Intrauterine release of levonorgestrel-a new way of adding progestogen in hormone replacement therapy. Obst. Gyn, 1999; 79: 963-7.
   4. Barrington J.W., O'Leary and P. Bowen-Simpkins (1997). Management of refractory pre-menstrual syndrome using subcutaneous oestradiol implants and levonorgestrel intrauterine systems. Ibid 1997; 17(4): 416-7.
   5. Magos A.L., Brincat M. and Studd J.W.W. (1986). Treatment of premenstrual syndrome by subcutaneous oestradiol implants and cyclical oral norethisterone: placebo controlled study. Br Med J 1986; 292: 1629-33.
   6. Luukkainen T., Allonen H., Haukkamaa M. et al. Five years experience with levonorgestrel-releasing IUDs. Contraception 1986; 33: 139-48.
   7. Milsom I., Andersson K., Rybo G. A comparison of flurbiprofen, tranexamic acid and a levonorgestrel-releasing intrauterine contraceptive device in the treatment of idiopathic menorrhagia. Am J Obstet Gynecol 1991; 164: 879-83.