Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Фенобарбитал

Фенобарбитал, принимаемый перорально, абсорбируется в тонкой кишке. Хотя исследования по биодоступности не проводились у новорожденных, относительно понятен процесс абсорбации. Присутствие пищи удлиняет время всасывания, но не влияет на степень последнего.

Распределяется фенобарбитал у детей быстро и в большом объеме, что обусловлено скорее всего его липофильными свойствами. Описанный объем распределения составляет 0,6-1,2 л/кг, большинство авторов приводят 0,9-1,0 л/кг. Корреляции между гестационным возрастом и объемом распределения нет. Объем распределения, установившийся у младенцев к 4 мес, существенно не отличается от такового у новорожденных, но объем распределения с 4 до 12 мес составляет 0,57 л/кг, в то время как у детей старше 12 мес — 0,67 л/кг (0,6-0,75 л/кг у взрослых).

Период полураспределения фенобарбитала у младенцев составляет приблизительно 1,3 ч после внутривенного введения. Концентрация в тканях мозга находится в линейной зависимости от концентрации в сыворотке: соотношение концентраций фенобарбитала в мозгу и плазме равно 0,71±0,21, что примерно одинаково и у младенцев, и у взрослых. Соотношение несколько повышается с повышением гестационного возраста, но здесь возможны варианты. Описаны одинаковые концентрации фенобарбитала в сером и белом веществе мозга.

У младенцев в возрасте от 1 до 8 дней фенобарбитал связывается с белком на 10-30% (у взрослых — на 45-50%). Как результат в мозгу новорожденного оказываются более высокие концентрации свободного фенобарбитала по сравнению с мозгом взрослого. Соотношение концентраций общего фенобарбитала в тканях мозга и в плазме крови равно 0,67±0,2, тогда как соотношение концентраций свободной фракции фенобарбитала в тех же средах равно 0,82±0,002, это показывает, что основная масса свободного фенобарбитала у младенцев проникает через гематоэнцефалический барьер.

Фенобарбитал гидроксилируется микросомальной системой Р-450 до неактивного метаболита p-гидроксифенобарбитала. У новорожденных и взрослых 16-17% дозы экскретируется в неизмененном виде и 9-10% в виде p-гидроксиметаболита. Однако существенные различия все же имеются. Так, у взрослых с мочой экскретировалось 15% конъюгированного с глюкуронидами метаболита, а у новорожденных отмечается недостаточная способность к гидроксилированию фенобарбитала. Экскреция с мочой неизмененного фенобарбитала зависит от pH и может повышаться в щелочной моче, экскретируемой новорожденными.

У недоношенных новорожденных значение клиренса фенобарбитала и его периода полувыведения равно соответственно 4,7 мл/кг.ч и 141 ч. Эти параметры не зависят от гестационного возраста. Отмечена обратная зависимость T1/2 от постнатального возраста. T1/2 равен 115 ч у детей в возрасте 1 нед и 67 ч у младенцев в возрасте 4 нед. Это соответствует данным Heimann, Gladtre (1977), которые приводят значение 188 ч у новорожденных по сравнению с 63 и 68 ч у 2-3-месячных младенцев и младенцев старше 12 мес.

У новорожденных с асфиксией период полувыведения может быть удлинен до 148±55 ч.

Сывороточная концентрация фенобарбитала, эффективная для лечения приступа, колеблется в пределах 15-40 мг/л. Обычно сывороточная концентрация 12-30 мг/л достаточна для предотвращения приступа. Так как токсическое действие фенобарбитала редко проявляется при сывороточной концентрации ниже 30 мг/л, вполне резонно поддерживать сывороточную концентрацию на уровне 15-30 мг/л. Однако, если дозы не позволяют достичь эффекта, перед тем как сменить препарат или ввести дополнительные антиконвульсанты, необходимо дать такую дозу фенобарбитала, которая создает сывороточную концентрацию выше 30 мг/л. Эти рекомендации основываются на том, что высокие концентрации фенобарбитала могут давать хороший терапевтический эффект, не вызывая токсических явлений. Такой вариант возможен, если имеется постоянный мониторный контроль за сывороточной концентрацией, так как дозы, создающие сывороточные концентрации свыше 40 мг/л, могут вызывать глубокую летаргию. Нагрузочная доза 20 мг/кг безопасна для новорожденных. Учитывая объем распределения, равный примерно 1 л/кг, пик сывороточной концентрации после распределения достигает 20 мг/л. Так как аккумуляция фенобарбитала может наблюдаться в течение первой недели жизни при поддерживающей дозе 5 мг/кг.сут, но никогда не отмечается при поддерживающей дозе 2,5-4,0 мг/кг.сут, можно рекомендовать поддерживающую дозу 3-5 мг/кг.сут с первым приемом через 12-24 ч после нагрузочной дозы, введение может осуществляться внутривенно или внутримышечно.

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Фенобарбитал

Фенобарбитал, принимаемый перорально, абсорбируется в тонкой кишке. Хотя исследования по биодоступности не проводились у новорожденных, относительно понятен процесс абсорбации. Присутствие пищи удлиняет время всасывания, но не влияет на степень последнего.

Распределяется фенобарбитал у детей быстро и в большом объеме, что обусловлено скорее всего его липофильными свойствами. Описанный объем распределения составляет 0,6-1,2 л/кг, большинство авторов приводят 0,9-1,0 л/кг. Корреляции между гестационным возрастом и объемом распределения нет. Объем распределения, установившийся у младенцев к 4 мес, существенно не отличается от такового у новорожденных, но объем распределения с 4 до 12 мес составляет 0,57 л/кг, в то время как у детей старше 12 мес — 0,67 л/кг (0,6-0,75 л/кг у взрослых).

Период полураспределения фенобарбитала у младенцев составляет приблизительно 1,3 ч после внутривенного введения. Концентрация в тканях мозга находится в линейной зависимости от концентрации в сыворотке: соотношение концентраций фенобарбитала в мозгу и плазме равно 0,71±0,21, что примерно одинаково и у младенцев, и у взрослых. Соотношение несколько повышается с повышением гестационного возраста, но здесь возможны варианты. Описаны одинаковые концентрации фенобарбитала в сером и белом веществе мозга.

У младенцев в возрасте от 1 до 8 дней фенобарбитал связывается с белком на 10-30% (у взрослых — на 45-50%). Как результат в мозгу новорожденного оказываются более высокие концентрации свободного фенобарбитала по сравнению с мозгом взрослого. Соотношение концентраций общего фенобарбитала в тканях мозга и в плазме крови равно 0,67±0,2, тогда как соотношение концентраций свободной фракции фенобарбитала в тех же средах равно 0,82±0,002, это показывает, что основная масса свободного фенобарбитала у младенцев проникает через гематоэнцефалический барьер.

Фенобарбитал гидроксилируется микросомальной системой Р-450 до неактивного метаболита p-гидроксифенобарбитала. У новорожденных и взрослых 16-17% дозы экскретируется в неизмененном виде и 9-10% в виде p-гидроксиметаболита. Однако существенные различия все же имеются. Так, у взрослых с мочой экскретировалось 15% конъюгированного с глюкуронидами метаболита, а у новорожденных отмечается недостаточная способность к гидроксилированию фенобарбитала. Экскреция с мочой неизмененного фенобарбитала зависит от pH и может повышаться в щелочной моче, экскретируемой новорожденными.

У недоношенных новорожденных значение клиренса фенобарбитала и его периода полувыведения равно соответственно 4,7 мл/кг.ч и 141 ч. Эти параметры не зависят от гестационного возраста. Отмечена обратная зависимость T1/2 от постнатального возраста. T1/2 равен 115 ч у детей в возрасте 1 нед и 67 ч у младенцев в возрасте 4 нед. Это соответствует данным Heimann, Gladtre (1977), которые приводят значение 188 ч у новорожденных по сравнению с 63 и 68 ч у 2-3-месячных младенцев и младенцев старше 12 мес.

У новорожденных с асфиксией период полувыведения может быть удлинен до 148±55 ч.

Сывороточная концентрация фенобарбитала, эффективная для лечения приступа, колеблется в пределах 15-40 мг/л. Обычно сывороточная концентрация 12-30 мг/л достаточна для предотвращения приступа. Так как токсическое действие фенобарбитала редко проявляется при сывороточной концентрации ниже 30 мг/л, вполне резонно поддерживать сывороточную концентрацию на уровне 15-30 мг/л. Однако, если дозы не позволяют достичь эффекта, перед тем как сменить препарат или ввести дополнительные антиконвульсанты, необходимо дать такую дозу фенобарбитала, которая создает сывороточную концентрацию выше 30 мг/л. Эти рекомендации основываются на том, что высокие концентрации фенобарбитала могут давать хороший терапевтический эффект, не вызывая токсических явлений. Такой вариант возможен, если имеется постоянный мониторный контроль за сывороточной концентрацией, так как дозы, создающие сывороточные концентрации свыше 40 мг/л, могут вызывать глубокую летаргию. Нагрузочная доза 20 мг/кг безопасна для новорожденных. Учитывая объем распределения, равный примерно 1 л/кг, пик сывороточной концентрации после распределения достигает 20 мг/л. Так как аккумуляция фенобарбитала может наблюдаться в течение первой недели жизни при поддерживающей дозе 5 мг/кг.сут, но никогда не отмечается при поддерживающей дозе 2,5-4,0 мг/кг.сут, можно рекомендовать поддерживающую дозу 3-5 мг/кг.сут с первым приемом через 12-24 ч после нагрузочной дозы, введение может осуществляться внутривенно или внутримышечно.