Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Витамин В12 — цианкобаламин

Витамин В12 относится к группе кобаламинов, веществ, содержащих в своей структуре кобальт. Витамин В12 существует по крайней мере в 2 метаболически неактивных формах: в виде цианкобаламина, содержания которого в организме чрезвычайно мало, и в виде гидроксикобаламина. Обе формы должы превратиться в организме в активные соединения — метилкобаламин и аденозилкобаламин.

Пищевыми источниками витамина В12 являются мясо, печень, почки, устрицы, рыба и яичный желток. Молочные продукты содержат небольшие количества витамина. Женское молоко содержит витамин В12 в виде метилкобаламина — основной форме, в которой витамин находится в плазме человека. Коровье молоко содержит значительно больше витамина В12 в виде аденозилкобаламина и гидроксикобаламина. Он почти полностью отсутствует в продуктах растительного происхождения. Витамин В12 синтезируется микрофлорой почвы, воды в кишечнике человека и жвачных животных. Однако синтезируемый у человека витамин В12 не является достаточным его источником, поскольку он плохо абсорбируется.

Фармакокинетика. При назначении в микродозах, т.е. в количестве, в котором он содержится в пищевых продуктах, витамин В12 может всасываться только в присутствии гликопротеида – внутреннего фактора, вырабатываемого париетальными клетками слизистой оболочки желудка. Внутренний фактор служит переносчиком витамина В12 к месту его всасывания, т.е. к подвздошной кишке и облегчает этот процесс. Для следующего этапа всасывания — связывания комплексированого витамина В12 с рецепторами тощей кишки — необходим ионизированный кальций. При низком значении pН, что наблюдается при хроническом панкреатите, может нарушаться его всасывание. Активный транспорт через слизистые кишечника, осуществляемый с помощью внутреннего фактора, обеспечивает поступление 90% введенного внутрь витамина. Большие дозы витамина, измеряемые миллиграммами, могут всасываться и без участия внутреннего фактора путем простой диффузии. Однако такой тип всасывания малоэффективен, так как обеспечивает поступление лишь 1,5% от принятой дозы витамина. После приема физиологической дозы максимальное всасывание происходит через 8-12 ч и не зависит от концентрации его в крови.

При подкожном или внутримышечном введении цианкобаламин всасывается быстро. Максимальное содержание в крови при этом наблюдается через 1 ч. Оксикобаламин всасывается медленнее. Степень связывания его с белками выше, чем цианкобаламина. В плазме крови витамин В12 в виде метилкобаламина на 1-10% связан с g-глобулином-транскобаламином-2.

Витамин В12 проникает через плацентарный барьер и уровень его в крови пупочной вены новорожденного значительно выше, чем в крови матери.

Основным местом депонирования витамина В12 является печень. Большое количество его поглощается селезенкой и почками, несколько меньше — мышцами. Общие запасы кобаламина в организме взрослого человека составляют около 2-5 мг. Метаболизм витамина происходит очень медленно. Период полужизни цианкобаламина в печени составляет около 12 месяцев.

Экскретируется он желчью в количестве 0,2-0,3% за сутки от общего его содержания в организме. В кишечнике основная часть его реабсорбируется, т.е. ему свойственна энтерогепатическая циркуляция. Свободная фракция витамина экскретируется c мочой до 0,25 мкг в сутки. Оксикобаламин как лекарственная форма обладает некоторыми преимуществами. Он элиминируется еще медленнее, чем цианкобаламин, и поэтому в течение длительного периода в крови поддерживается более высокий уровень его.

Таким образом, благодаря сохранению кобаламинов в организме с помощью энтерогепатической циркуляции и медленной экскреции для развития дефицита витамина при сниженном поступлении его в организм требуется длительной время: около 5-6 лет.

Физиологические функции. Метилкобаламин осуществляет метилирование гомоцистеина в метионин, который необходим для превращения фолиевой кислоты в фолиновую. Последняя, в свою очередь, необходима для осуществления нормобластического типа кроветворения в костном мозге и нормальной функции желудочно-кишечного тракта.

Аденозилкобаламин служит коэнзимом для превращения метилмалоновой кислоты в сукциниловую кислоту. Значительное ингибирование этой реакции ведет к развитию опасного для жизни состояния — метилмалоновой ацидурии.

Витамин В12 имеет значение в депонировании фолатов в эритроцитах. Возможно, коэнзим А витамина В12 участвует в связывании жиров и метаболизме углеводов. Он необходиим для синтеза протеидов, нуклеопротеидов, где бы он ни происходил, и гемопозза.

Витамин В12 обеспечивает образование фермента, необходимого для продукции липопротеида в миелиновой ткани. Дефицит этого фермента, возможно, приводит к развитию таких неврологических осложнений, как периферические невриты, атрофия зрительного нерва и подострые комплексные изменения дегенеративного характера в спинном мозге. Однако прямых доказательств, подтверждающих взаимосвязь этих изменений в организме человека, пока не имеется.

Витамин В12 участвует в поддержании восстановленного состояния сульфгидрильных групп, главным образом глутатиона в эритроцитах и печени.

Минимальная суточная потребность в витамине В12 для взрослого человека точно не установлена, но считают, что она невысока – около 1 мкг в сутки. Принимая во внимание неполное всасывание витамина В12, рекомендуют принимать его в дозе 2 мкг в день, в период беременности и лактации — 3 мкг в день, детям грудного возраста — 0,3 мкг/день.

Дефицит витамина В12 приводит к синтезу дефектной ДНК, которая присутствует в каждой клетке. Наиболее выраженные изменения развиваются в пролиферирующих клетках, например, в клетках костного мозга, полости рта, языка и желудочно-кишечного тракта, что ведет к развитию мегалобластического типа кроветворения, глоссита, стоматита и кишечной мальабсорбции. Патологическая митотическая активность выявляется в предшественниках лейкоцитов и тромбоцитов, поэтому макроцитарная анемия часто сопровождается появлением в периферической крови гигантских тромбоцитов и полиморфноядерных лейкоцитов с гиперсегментированными ядрами. Мегалобласты отличаются более коротким жизненным циклом и рано подвергаются гемолизу, что иногда сопровождается желтухой. Короткий жизненный цикл характерен и для других мегалобластических измененных клеток, например, клеток желудочно-кишечного тракта.

При дефиците витамина В12 происходят дегенеративные процессы в миелиновой оболочке периферических нервов, спинном и головном мозге. У части больных возможны изменения психики: беспокойство, дезориентация, депрессия, психозы.

Можно выделить несколько причин развития авитаминоза В12: 1) недостаточное поступление витамина с пищей; 2) нарушение всасывания кобаламинов и 3) врожденные нарушения метаболизма кобаламинов.

Недостаточное поступление витамина В12 с пищей редко приводит к клиническим проявлениям дефицита. Низкое содержание витамина в женском молоке может быть причиной развития мегалобластической анемии у младенцев.

Нарушение всасывания может быть связано с такими заболеваниями, как хронический панкреатит, болезнь Крона, резекция желудка или большой части тонкой кишки, опухоль желудка. Мегалобластная анемия вследствие этих причин чаще наблюдается у взрослых. У детей чаще встречаются врожденная недостаточность или функциональная неполноценность внутреннего фактора.

Среди других причин мальабсорбции витамина В12, встречающихся как у детей, так и у взрослых, можно назвать инвазию широким лентецом и тропическую болезнь спру. При целиакии чаще бывает гипохромная микроцитарная анемия, но из-за нарушения всасывания витамина В12 и фолатов может развиваться и мегалобластная анемия.

Дефицит витамина В12 выявляется и при муковисцидозе, хотя анемия при этом возникает редко.

Нарушения метаболизма витамина В12 наблюдаются у младенцев, страдающих генетически обусловленным дефектом ферментов, необходимых для превращения витамина В12 в кофермент, или низким уровнем плазменного белка-переносчика. Развивающаяся при этом мегалобластная анемия проявляется уже в первые недели или месяцы жизни и характеризуется нормальным или чуть сниженным уровнем витамина В12 в крови при значительной диспропорции в концентрации индивидуальных форм кобаламинов. В отличие от нее при анемии, развивающейся в результате нарушений всасывания, всегда выявляется низкий уровень витамина В12.

Еще одним достаточно редким проявлением генетического нарушения метаболизма витамина В12 у детей является метилмалоновая ацидурия. Клинически это состояние проявляется значительным отставанием ребенка в весе, сниженной толерантностью к белкам с эпизодами кетоацидоза, интермиттирующей гипогликемией, гипераммониемией и гиперглицинемией, высоким содержанием метилмалоновой кислоты в моче. Заболевание не сопровождается развитием мегалобластной анемии.

Применение. Цианкобаламин применяют для лечения мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом витамина В12. Его вводят в дозе 200-1000 мкг внутримышечно в течение 1-2 недель, чтобы пополнить депо. Затем продолжают вводить в той же дозе один раз в месяц. Ретикулоцитарная реакция наблюдается на 3-4-й день и достинает максимума на 5-8-й день введения. У больных пернициозной анемией и при неизлечимых заболеваниях желудочно-кишечного тракта лечение продолжают в течение всей жизни. Чаще прибегают к внутримышечному введению, учитывая недостаточное всасывание препаратов после приема внутрь. Назначением малых доз витамина В12 (1 мкг в день в течение 10 дней) можно отдифференцировать фолиевую недостаточность при мегалобластной анемии. При фолиевой недостаточности не наблюдается обычный при В12-дефицитной анемии ретикулоцитоз и повышения гематокрита. Эту пробу надо проводить при отсутствии фолатов в пище. Большие дозы витамина В12 и фолиевой кислоты воздействуют на кровь независимо от истинного дефицита того или другого витамина.

При генетических нарушениях метаболизма витамина В12 его препараты вводят в очень больших дозах — 1000-2000 мкг в день даже детям первых месяцев жизни.

Клиническое улучшение от введения витамина В12 отмечено при нейропатиях, обусловленных дефицитом кобаламинов, при отсутствии выраженных проявлений мегалобластной анемии. Такие нейропатии могут протекать как тропическая нейропатия, подострая комбинированная дегенерация спинного мозга, табачная и тропическая амблиопия.

Витамин В12 в больших дозах рекомендован при многих патологических состояниях, не связанных с его недостатком в организме, например, при инфекционном гепатите, псориазе, рассеянном склерозе, Herpes zoster, токсической амблиопии и невралгии тройничного нерва. Однако данных, научно подтверждающих, что он действительно имеет какую бы то ни было клиническую ценность при этих состояниях, нет. Не существует также убедительных данных об эффективности этого препарата у больных с нарушениями психики.

Побочные эффекты. Аллергические реакции встречаются редко. Введение цианкобаламина может сопровождаться болью в сердце, тахикардией, повышением тромбообразования, эритро- и лейкоцитозом.

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Витамин В12 — цианкобаламин

Витамин В12 относится к группе кобаламинов, веществ, содержащих в своей структуре кобальт. Витамин В12 существует по крайней мере в 2 метаболически неактивных формах: в виде цианкобаламина, содержания которого в организме чрезвычайно мало, и в виде гидроксикобаламина. Обе формы должы превратиться в организме в активные соединения — метилкобаламин и аденозилкобаламин.

Пищевыми источниками витамина В12 являются мясо, печень, почки, устрицы, рыба и яичный желток. Молочные продукты содержат небольшие количества витамина. Женское молоко содержит витамин В12 в виде метилкобаламина — основной форме, в которой витамин находится в плазме человека. Коровье молоко содержит значительно больше витамина В12 в виде аденозилкобаламина и гидроксикобаламина. Он почти полностью отсутствует в продуктах растительного происхождения. Витамин В12 синтезируется микрофлорой почвы, воды в кишечнике человека и жвачных животных. Однако синтезируемый у человека витамин В12 не является достаточным его источником, поскольку он плохо абсорбируется.

Фармакокинетика. При назначении в микродозах, т.е. в количестве, в котором он содержится в пищевых продуктах, витамин В12 может всасываться только в присутствии гликопротеида – внутреннего фактора, вырабатываемого париетальными клетками слизистой оболочки желудка. Внутренний фактор служит переносчиком витамина В12 к месту его всасывания, т.е. к подвздошной кишке и облегчает этот процесс. Для следующего этапа всасывания — связывания комплексированого витамина В12 с рецепторами тощей кишки — необходим ионизированный кальций. При низком значении pН, что наблюдается при хроническом панкреатите, может нарушаться его всасывание. Активный транспорт через слизистые кишечника, осуществляемый с помощью внутреннего фактора, обеспечивает поступление 90% введенного внутрь витамина. Большие дозы витамина, измеряемые миллиграммами, могут всасываться и без участия внутреннего фактора путем простой диффузии. Однако такой тип всасывания малоэффективен, так как обеспечивает поступление лишь 1,5% от принятой дозы витамина. После приема физиологической дозы максимальное всасывание происходит через 8-12 ч и не зависит от концентрации его в крови.

При подкожном или внутримышечном введении цианкобаламин всасывается быстро. Максимальное содержание в крови при этом наблюдается через 1 ч. Оксикобаламин всасывается медленнее. Степень связывания его с белками выше, чем цианкобаламина. В плазме крови витамин В12 в виде метилкобаламина на 1-10% связан с g-глобулином-транскобаламином-2.

Витамин В12 проникает через плацентарный барьер и уровень его в крови пупочной вены новорожденного значительно выше, чем в крови матери.

Основным местом депонирования витамина В12 является печень. Большое количество его поглощается селезенкой и почками, несколько меньше — мышцами. Общие запасы кобаламина в организме взрослого человека составляют около 2-5 мг. Метаболизм витамина происходит очень медленно. Период полужизни цианкобаламина в печени составляет около 12 месяцев.

Экскретируется он желчью в количестве 0,2-0,3% за сутки от общего его содержания в организме. В кишечнике основная часть его реабсорбируется, т.е. ему свойственна энтерогепатическая циркуляция. Свободная фракция витамина экскретируется c мочой до 0,25 мкг в сутки. Оксикобаламин как лекарственная форма обладает некоторыми преимуществами. Он элиминируется еще медленнее, чем цианкобаламин, и поэтому в течение длительного периода в крови поддерживается более высокий уровень его.

Таким образом, благодаря сохранению кобаламинов в организме с помощью энтерогепатической циркуляции и медленной экскреции для развития дефицита витамина при сниженном поступлении его в организм требуется длительной время: около 5-6 лет.

Физиологические функции. Метилкобаламин осуществляет метилирование гомоцистеина в метионин, который необходим для превращения фолиевой кислоты в фолиновую. Последняя, в свою очередь, необходима для осуществления нормобластического типа кроветворения в костном мозге и нормальной функции желудочно-кишечного тракта.

Аденозилкобаламин служит коэнзимом для превращения метилмалоновой кислоты в сукциниловую кислоту. Значительное ингибирование этой реакции ведет к развитию опасного для жизни состояния — метилмалоновой ацидурии.

Витамин В12 имеет значение в депонировании фолатов в эритроцитах. Возможно, коэнзим А витамина В12 участвует в связывании жиров и метаболизме углеводов. Он необходиим для синтеза протеидов, нуклеопротеидов, где бы он ни происходил, и гемопозза.

Витамин В12 обеспечивает образование фермента, необходимого для продукции липопротеида в миелиновой ткани. Дефицит этого фермента, возможно, приводит к развитию таких неврологических осложнений, как периферические невриты, атрофия зрительного нерва и подострые комплексные изменения дегенеративного характера в спинном мозге. Однако прямых доказательств, подтверждающих взаимосвязь этих изменений в организме человека, пока не имеется.

Витамин В12 участвует в поддержании восстановленного состояния сульфгидрильных групп, главным образом глутатиона в эритроцитах и печени.

Минимальная суточная потребность в витамине В12 для взрослого человека точно не установлена, но считают, что она невысока – около 1 мкг в сутки. Принимая во внимание неполное всасывание витамина В12, рекомендуют принимать его в дозе 2 мкг в день, в период беременности и лактации — 3 мкг в день, детям грудного возраста — 0,3 мкг/день.

Дефицит витамина В12 приводит к синтезу дефектной ДНК, которая присутствует в каждой клетке. Наиболее выраженные изменения развиваются в пролиферирующих клетках, например, в клетках костного мозга, полости рта, языка и желудочно-кишечного тракта, что ведет к развитию мегалобластического типа кроветворения, глоссита, стоматита и кишечной мальабсорбции. Патологическая митотическая активность выявляется в предшественниках лейкоцитов и тромбоцитов, поэтому макроцитарная анемия часто сопровождается появлением в периферической крови гигантских тромбоцитов и полиморфноядерных лейкоцитов с гиперсегментированными ядрами. Мегалобласты отличаются более коротким жизненным циклом и рано подвергаются гемолизу, что иногда сопровождается желтухой. Короткий жизненный цикл характерен и для других мегалобластических измененных клеток, например, клеток желудочно-кишечного тракта.

При дефиците витамина В12 происходят дегенеративные процессы в миелиновой оболочке периферических нервов, спинном и головном мозге. У части больных возможны изменения психики: беспокойство, дезориентация, депрессия, психозы.

Можно выделить несколько причин развития авитаминоза В12: 1) недостаточное поступление витамина с пищей; 2) нарушение всасывания кобаламинов и 3) врожденные нарушения метаболизма кобаламинов.

Недостаточное поступление витамина В12 с пищей редко приводит к клиническим проявлениям дефицита. Низкое содержание витамина в женском молоке может быть причиной развития мегалобластической анемии у младенцев.

Нарушение всасывания может быть связано с такими заболеваниями, как хронический панкреатит, болезнь Крона, резекция желудка или большой части тонкой кишки, опухоль желудка. Мегалобластная анемия вследствие этих причин чаще наблюдается у взрослых. У детей чаще встречаются врожденная недостаточность или функциональная неполноценность внутреннего фактора.

Среди других причин мальабсорбции витамина В12, встречающихся как у детей, так и у взрослых, можно назвать инвазию широким лентецом и тропическую болезнь спру. При целиакии чаще бывает гипохромная микроцитарная анемия, но из-за нарушения всасывания витамина В12 и фолатов может развиваться и мегалобластная анемия.

Дефицит витамина В12 выявляется и при муковисцидозе, хотя анемия при этом возникает редко.

Нарушения метаболизма витамина В12 наблюдаются у младенцев, страдающих генетически обусловленным дефектом ферментов, необходимых для превращения витамина В12 в кофермент, или низким уровнем плазменного белка-переносчика. Развивающаяся при этом мегалобластная анемия проявляется уже в первые недели или месяцы жизни и характеризуется нормальным или чуть сниженным уровнем витамина В12 в крови при значительной диспропорции в концентрации индивидуальных форм кобаламинов. В отличие от нее при анемии, развивающейся в результате нарушений всасывания, всегда выявляется низкий уровень витамина В12.

Еще одним достаточно редким проявлением генетического нарушения метаболизма витамина В12 у детей является метилмалоновая ацидурия. Клинически это состояние проявляется значительным отставанием ребенка в весе, сниженной толерантностью к белкам с эпизодами кетоацидоза, интермиттирующей гипогликемией, гипераммониемией и гиперглицинемией, высоким содержанием метилмалоновой кислоты в моче. Заболевание не сопровождается развитием мегалобластной анемии.

Применение. Цианкобаламин применяют для лечения мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом витамина В12. Его вводят в дозе 200-1000 мкг внутримышечно в течение 1-2 недель, чтобы пополнить депо. Затем продолжают вводить в той же дозе один раз в месяц. Ретикулоцитарная реакция наблюдается на 3-4-й день и достинает максимума на 5-8-й день введения. У больных пернициозной анемией и при неизлечимых заболеваниях желудочно-кишечного тракта лечение продолжают в течение всей жизни. Чаще прибегают к внутримышечному введению, учитывая недостаточное всасывание препаратов после приема внутрь. Назначением малых доз витамина В12 (1 мкг в день в течение 10 дней) можно отдифференцировать фолиевую недостаточность при мегалобластной анемии. При фолиевой недостаточности не наблюдается обычный при В12-дефицитной анемии ретикулоцитоз и повышения гематокрита. Эту пробу надо проводить при отсутствии фолатов в пище. Большие дозы витамина В12 и фолиевой кислоты воздействуют на кровь независимо от истинного дефицита того или другого витамина.

При генетических нарушениях метаболизма витамина В12 его препараты вводят в очень больших дозах — 1000-2000 мкг в день даже детям первых месяцев жизни.

Клиническое улучшение от введения витамина В12 отмечено при нейропатиях, обусловленных дефицитом кобаламинов, при отсутствии выраженных проявлений мегалобластной анемии. Такие нейропатии могут протекать как тропическая нейропатия, подострая комбинированная дегенерация спинного мозга, табачная и тропическая амблиопия.

Витамин В12 в больших дозах рекомендован при многих патологических состояниях, не связанных с его недостатком в организме, например, при инфекционном гепатите, псориазе, рассеянном склерозе, Herpes zoster, токсической амблиопии и невралгии тройничного нерва. Однако данных, научно подтверждающих, что он действительно имеет какую бы то ни было клиническую ценность при этих состояниях, нет. Не существует также убедительных данных об эффективности этого препарата у больных с нарушениями психики.

Побочные эффекты. Аллергические реакции встречаются редко. Введение цианкобаламина может сопровождаться болью в сердце, тахикардией, повышением тромбообразования, эритро- и лейкоцитозом.