Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Лекарственные средства при Гиперлипоротеидемии

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

В 1976 г. был открыт новый класс антибиотиков – монокалины, которые специфически подавляют активность фермента 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзим А (ГМГ КоА) редуктазы, катализирующего раннюю реакцию биосинтеза ХС. К препаратам этой группы относится ловастатин (мевакор), представляющий собой химическую модификацию продукта, образующегося в процессе ферментации грибкового микроорганизма Аspergillus terreus. С 1987 г препарат используется более чем в 50 странах мира.

Основная часть ХС, транспортируемая ЛП плазмы, поступает не из внешних источников, а синтезируется внутри организма, в основном в печени. Блокируя синтез ХС, мевакор снижает содержание ХС в клетках печени, вследствие чего увеличивается захват липопротеидов гепатоцитами из плазмы крови. Лечение мевакором ведет к снижению уровня общего ХС и ХС ЛПНП на 20-45% в зависимости от чувствительности больных и суточной дозы. При этом наблюдается также значительное снижение содержания аполипопротеинов В и Е в плазме (на 15-25%). Отмечается падение уровня ХС ЛПОНП, триглицеридов плазмы (на 10-20%) и повышение ЛПВП (на 6-15%). Такой важный показатель атерогенности плазмы крови, как отношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП снижается почти на 50%. Выраженный терапевтический эффект в виде снижения ХС ЛПНП (<20%) можно получить у 90% больных с ГЛП II А типа. Мевакор помогает больным, безуспешно лечившимся холестирамином, колестиполом, никотиновой кислотой, пробуколом. Общий ХС плазмы крови возвращается к исходному уровню через 1 месяц после отмены максимальной дозы мевакора 80 мг. Терапевтический эффект мевакора довольно стабилен, явлений тахифилаксии при длительном лечении не наблюдается.

Фармакокинетика. Препарат быстро всасывается в желудочно-кишечном такте. В плазме крови на 95% связан с белками, в печени подвергается метаболизму с образованием активных метаболитов. Выделяется на 90% с фекалиями и на 10% с мочой. Т1/2 равен 3 ч.

Применение. Ловастатин высоко эффективен у больных с наследственной гетерозиготной формой гиперхолестеринемии и у больных с ненаследственной (полигенной) формой первичной гиперхолестеринемии. При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии статины не показаны, так как у этих больных отсутствуют ЛНП-рецепторы в клетках печени, осуществляющие клиренс ЛНП в ответ на снижение эндогенного пула ХС. Хорошие результаты получены при коррекции вторичной ГЛП у больных с сахарным диабетом и нефротическим синдромом.

Мевакор назначают в дозе от 20 до 80 мг в сутки, однократно вечером во время еды или в два приема (утром и вечером). В последнем случае эффективность лечения несколько повышается. Начальная доза в 20 мг увеличивается на 20 мг через каждые 4 недели, если не достигнут желаемый уровень общего ХС плазмы крови. Доза мевакора должна быть уменьшена при снижении общего ХС ниже 140 мг%. Поддерживающее лечение мевакором должно проводиться в течение всей жизни.

Противопоказанием к назначению мевакора являются активный гепатит и цирроз печени, гипертрансаминаземия, индивидуальная непереносимость препарата, беременность и кормление младенца.

Взаимодействие. Имеются данные об увеличении протромбинового времени и риска кровотечений у больных, принимающих антикоагулянты непрямого действия на фоне лечения мевакором. В таких случаях рекомендуется более частый контроль показателей свертываемости крови.

Побочные эффекты отмечаются в 1-2% случаев (метеоризм, диарея, запоры, тошнота, боли в животе, сухость во рту, расстройства вкуса). Реже (0,1-1,0%) наблюдаются кожная сыпь, зуд, головокружение, бессонница. При лечении мевакором, чаще в начальном периоде, возможно повышение уровня активности аланиновой и аспарагиновой трансаминаз в сыворотке крови. Если эти показатели не более чем в 3 раза превышают верхнюю границу нормы и не сопровождаются появлением каких-либо клинических симптомов, отмены мевакора не требуется. Редко наблюдается повышение уровня щелочной фосфатазы, билирубина и креатинфосфокиназы. Последнее может сопровождаться симптомами миопатии (диффузные миалгии, размягчение мышц, многократное увеличение уровня креатинфосфокиназы), что требует отмены препарата. Большинство случаев миопатий наблюдалось у больных, получавших циклоспорин после трансплантации органов или такие гиполипидемические препараты, как гемфиброзил или никотиновая кислота. Частота миопатий на фоне монотерапии мевакором не превышает 0,1%. Лечение мевакором рекомендуется временно прекращать при развитии тяжелого состояния, включая острые инфекции, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические нарушения.

Для обеспечения безопасности лечения необходим биохимический контроль до назначения мевакора, а также ежемесячно в период подбора дозы (первые 2-3 месяца лечения), в последующий период поддерживающей терапии биохимические анализы можно делать 1 раз в квартал. Более тщательный контроль необходим у больных, употребляющих значительное количество алкоголя. Все побочные эффекты проходят при уменьшении дозы или отмене препарата. Описанные нежелательные эффекты свойствененны и другим препаратам этой группы

Правастатин (правахол) по механизму действия близок к ловастатину.

Фармакокинетика. Всасывается на З4%, бидоступность из-за эффекта первого прохождения через печень низкая - 18%. В крови на 50 % связан с белками. Правастатин применяется в качестве активной формы, его метаболиты, образующиеся в печени, либо неактивны, либо обладают слабой фармакологической активностью. Т1/2 составляет 1,3-2,7 ч, максимальная концентрация в крови достигается через 1 ч, элиминируется из организма путем билиарной секреции соединениями, которые не всасываются в кишечнике (до 70%), и с мочой (до 20%)

Применяют по 5-10 мг в сутки, а затем дозу при недостаточном гипохолестериемическом эффекте увеличивают до 20-40 мг/сут.

По данным одного 3-летнего исследования применение правастатина у больных с ИБС и атеросклеротическим поражением сонных артерий привело к уменьшению скорости развития атеросклероза, а у части больных к регрессии бляшек в сонных артериях.

Побочные эффекты те же, что и у препаратов этой группы.

Симвастатин (зокор) представляет собой гипохолестеринемический препарат, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus, является неактивным лактоном. После приема внутрь подвергается гидролизу с образованием b-гидроксикислотного производного, который является основным метаболитом, оказывающим ингибирующее воздействие на 3-гидрокси-З-метилглютарил-коэнзим А (HMG-CoA)-редуктазу, фермент, катализирующий начальную, ограничивающую скорость, стадию биосинтеза холестерина, реакцию образования мевалоната из HMG-CoA. Поскольку конверсия HMG-СоА в мевалонат представляет собой ранний этап биосинтеза холестерина, считают, что применение симвастатина не должно вызывать накопления в организме потенциально токсичных стеролов. Кроме того, HMG-CoA также легко метаболизируется до ацетил-СоА, который участвует во многих процессах биосинтеза в организме.

В экспериментальных исследованиях на животных после введения препарата внутрь симвастатин с высокой избирательностью накапливается в печени, где его концентрация существенно превышает концентрацию в других тканях. Симвастатин быстро экстрагируется из крови при первом прохождении через печень - основное место его действия, и затем выводится с желчью. Концентрация активной формы симвастатина в системной циркуляции человека составляет менее 5% от принятой внутрь дозы, 95% от этого количества находится в связанном с белками состоянии.

В многочисленных плацебоконтролируемых исследованиях было показано, что терапия симвастатином приводит к снижению уровня ХС на 20-30%, ХС ЛПНП - на 20-45%, аполипопротеина В - на 25-30%. Отмечено также более умеренное снижение уровня ХС ЛПОНП и повышение уровня ХС ЛПВП.

В нескольких контролируемых исследованиях было показано, что терапия дислипидемии может замедлить прогрессирование коронарного атеросклероза, хотя число больных, у которых отмечался регресс атеросклеротических изменений, был небольшим. Влияние симвастатина на течение атеросклероза было изучено в многоцентровом исследовании MAAS у 381 больного с ишемической болезнью сердца. Симвастатин применяли в дозе 20 мг один раз в день вечером после еды. Больные контрольной группы получали плацебо. Длительность терапии составляла 4 года. Исходно, через 2 и 4 года больным проводили коронарографию и рассчитывали степень стеноза коронарных артерий. Критериями включения в исследование было наличие атеросклеротических изменений, по крайней мере, в двух сегментах коронарных артерий (но без полной окклюзии), а также повышение уровня ХС сыворотки крови до 5,5-8 ммоль/л при уровне триглицеридов менее 4 ммоль/л. В результате лечения симвастатином отмечено снижение уровня ХС на 23%, ХС ЛПНП - на 31%, аполипопротеина В - на 28% и повышение уровня ХС ЛПВП на 9%. В контрольной группе выявили увеличение степени стеноза коронарных артерий в среднем на 3,6%, в то время как в основной группе она достоверно уменьшилась на 2,6%. При лечении зокором прогрессирование коронарных поражений наблюдалось реже (23 против 32%), а регресс – чаще (19 против 12%), чем при приеме плацебо. Кроме того, у больных контрольной группы чаще отмечали появление новых поражений и полной окклюзии коронарных артерий. Клиническое течение в двух группах существенно не отличалось, однако больным, получавшим симвастатин, реже требовалось проведение ангиопластики коронарных артерий или аорто-коронарного шунтирования.

В другом исследование 4S (the Scandinavian Sirnvastatin Survival Study - Скандинавское исследование выживаемости при применении симвастатина), целью которого было изучить влияние зокора на выживаемость 4444 больных (в возрасте 35-70 лет) со стенокардией и -или инфарктом миокарда, у которых уровень ХС на фоне гиполипидемической диеты оставался повышенным до 5,5-8 ммоль/л (212-309 мг/дл). Исследование проводили двойным слепым методом, зокор назначали в дозе 20 мг/сут, при отсутствии достаточного эффекта ее увеличивали до 40 мг/сут. Длительность терапии составляла в среднем 5,4 года (от 4,9 до 6,3 лет). В результате лечения уровень ХС снизился в среднем на 25%, ХС ЛПНП - на 35%, а уровень ХС ЛПВП повысился на 8%. Наиболее важным результатом исследования 4S стало высоко достоверное снижение общей смертности (на 30%) и коронарной смертности (42%, р=0,0003) под влиянием зокора. Смертность от других причин, помимо сердечно-сосудистых заболеваний, при применении зокора и плацебо не отличалась. Лечение зокором привело также к снижению на 32% (р<0,00001) частоты развития различных осложнений ИБС (нефатальный инфаркт миокарда, скрытый инфаркт миокарда, остановка сердца с последующей успешной реанимацией). Больным, получавшим зокор, значительно реже требовалось проведение аорто-коронарного шунтирования или ангиопластики коронарных артерий (на37%; р<0,00001). Экономический эффект от лечения определялся также значительным снижением частоты госпитализаций по поводу ИБС у больных основной группы по сравнению с контролем.

Переносимость зокора при длительном применении была очень хорошей. Частота прекращения лечения из-за побочных эффектов (а они не отличались по характеру от других статинов) была одинаковой (6%) в группах больных, получавших симвастатин и плацебо. Рабдомиолиз, который считают наиболее опасным побочным эффектом статинов, наблюдался только в 1 случае. После отмены симвастатина признаки его быстро уменьшались. Таким образом, в исследовании 4S была впервые показана возможность реального улучшения прогноза у больных ИБС под влиянием холестеринснижающей терапии. Благоприятный эффект лечения отмечен не только у мужчин среднего возраста, но и у женщин и пожилых людей (старше 60 лет). Полученные данные позволяют рекомендовать применение зокора у больных, страдающих стенокардией и (или) перенесших инфаркт миокарда, у которых уровень ХС в крови превышает 5 ммоль/л, несмотря на соблюдение гиполипидемической диеты.

Флувастатин (лескол) относится к первому полусинтетическому ингибитору ГМГ-КоА-редуктазы, структурно близок к грибковым метаболитам и их аналогам.

Фармакокинетика. При приеме внутрь быстро всасывается. Т1/2 составляет 30 мин. Интенсивно метаболизируется при эффекте первого прохождения через печень с образованием активных метаболитов, которые не проникают через гемато-энцефалический барьер. Низкая системная экспозиция определяет незначительное по сравнению с другими статинами число побочных эффектов (миозитов,расстройств со стороны ЦНС), связанных с фармакокинетическим взаимодействием. Фармакокинетика при сочетанном применении с ниацином,холестирамином, пропранололом, дигоксином не меняется Обильня пища снижает биодоступность флувастатина У больных циррозом печени снижен тотальный клиренс и увеличивается концентрация препарата в крови, хотя Т1/2 не меняется.

Применяют по 20-40 мг в сутки. Прием препарата в течение многих недель снижает уровень ХС ЛПНП на 22,2% при дозе 20 мг и на 25,6% при дозе 40 мг/сут.

Эквивалентные дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы приводят примерно к равному снижению уровня холестерина крови.

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Лекарственные средства при Гиперлипоротеидемии

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

В 1976 г. был открыт новый класс антибиотиков – монокалины, которые специфически подавляют активность фермента 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзим А (ГМГ КоА) редуктазы, катализирующего раннюю реакцию биосинтеза ХС. К препаратам этой группы относится ловастатин (мевакор), представляющий собой химическую модификацию продукта, образующегося в процессе ферментации грибкового микроорганизма Аspergillus terreus. С 1987 г препарат используется более чем в 50 странах мира.

Основная часть ХС, транспортируемая ЛП плазмы, поступает не из внешних источников, а синтезируется внутри организма, в основном в печени. Блокируя синтез ХС, мевакор снижает содержание ХС в клетках печени, вследствие чего увеличивается захват липопротеидов гепатоцитами из плазмы крови. Лечение мевакором ведет к снижению уровня общего ХС и ХС ЛПНП на 20-45% в зависимости от чувствительности больных и суточной дозы. При этом наблюдается также значительное снижение содержания аполипопротеинов В и Е в плазме (на 15-25%). Отмечается падение уровня ХС ЛПОНП, триглицеридов плазмы (на 10-20%) и повышение ЛПВП (на 6-15%). Такой важный показатель атерогенности плазмы крови, как отношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП снижается почти на 50%. Выраженный терапевтический эффект в виде снижения ХС ЛПНП (<20%) можно получить у 90% больных с ГЛП II А типа. Мевакор помогает больным, безуспешно лечившимся холестирамином, колестиполом, никотиновой кислотой, пробуколом. Общий ХС плазмы крови возвращается к исходному уровню через 1 месяц после отмены максимальной дозы мевакора 80 мг. Терапевтический эффект мевакора довольно стабилен, явлений тахифилаксии при длительном лечении не наблюдается.

Фармакокинетика. Препарат быстро всасывается в желудочно-кишечном такте. В плазме крови на 95% связан с белками, в печени подвергается метаболизму с образованием активных метаболитов. Выделяется на 90% с фекалиями и на 10% с мочой. Т1/2 равен 3 ч.

Применение. Ловастатин высоко эффективен у больных с наследственной гетерозиготной формой гиперхолестеринемии и у больных с ненаследственной (полигенной) формой первичной гиперхолестеринемии. При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии статины не показаны, так как у этих больных отсутствуют ЛНП-рецепторы в клетках печени, осуществляющие клиренс ЛНП в ответ на снижение эндогенного пула ХС. Хорошие результаты получены при коррекции вторичной ГЛП у больных с сахарным диабетом и нефротическим синдромом.

Мевакор назначают в дозе от 20 до 80 мг в сутки, однократно вечером во время еды или в два приема (утром и вечером). В последнем случае эффективность лечения несколько повышается. Начальная доза в 20 мг увеличивается на 20 мг через каждые 4 недели, если не достигнут желаемый уровень общего ХС плазмы крови. Доза мевакора должна быть уменьшена при снижении общего ХС ниже 140 мг%. Поддерживающее лечение мевакором должно проводиться в течение всей жизни.

Противопоказанием к назначению мевакора являются активный гепатит и цирроз печени, гипертрансаминаземия, индивидуальная непереносимость препарата, беременность и кормление младенца.

Взаимодействие. Имеются данные об увеличении протромбинового времени и риска кровотечений у больных, принимающих антикоагулянты непрямого действия на фоне лечения мевакором. В таких случаях рекомендуется более частый контроль показателей свертываемости крови.

Побочные эффекты отмечаются в 1-2% случаев (метеоризм, диарея, запоры, тошнота, боли в животе, сухость во рту, расстройства вкуса). Реже (0,1-1,0%) наблюдаются кожная сыпь, зуд, головокружение, бессонница. При лечении мевакором, чаще в начальном периоде, возможно повышение уровня активности аланиновой и аспарагиновой трансаминаз в сыворотке крови. Если эти показатели не более чем в 3 раза превышают верхнюю границу нормы и не сопровождаются появлением каких-либо клинических симптомов, отмены мевакора не требуется. Редко наблюдается повышение уровня щелочной фосфатазы, билирубина и креатинфосфокиназы. Последнее может сопровождаться симптомами миопатии (диффузные миалгии, размягчение мышц, многократное увеличение уровня креатинфосфокиназы), что требует отмены препарата. Большинство случаев миопатий наблюдалось у больных, получавших циклоспорин после трансплантации органов или такие гиполипидемические препараты, как гемфиброзил или никотиновая кислота. Частота миопатий на фоне монотерапии мевакором не превышает 0,1%. Лечение мевакором рекомендуется временно прекращать при развитии тяжелого состояния, включая острые инфекции, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические нарушения.

Для обеспечения безопасности лечения необходим биохимический контроль до назначения мевакора, а также ежемесячно в период подбора дозы (первые 2-3 месяца лечения), в последующий период поддерживающей терапии биохимические анализы можно делать 1 раз в квартал. Более тщательный контроль необходим у больных, употребляющих значительное количество алкоголя. Все побочные эффекты проходят при уменьшении дозы или отмене препарата. Описанные нежелательные эффекты свойствененны и другим препаратам этой группы

Правастатин (правахол) по механизму действия близок к ловастатину.

Фармакокинетика. Всасывается на З4%, бидоступность из-за эффекта первого прохождения через печень низкая - 18%. В крови на 50 % связан с белками. Правастатин применяется в качестве активной формы, его метаболиты, образующиеся в печени, либо неактивны, либо обладают слабой фармакологической активностью. Т1/2 составляет 1,3-2,7 ч, максимальная концентрация в крови достигается через 1 ч, элиминируется из организма путем билиарной секреции соединениями, которые не всасываются в кишечнике (до 70%), и с мочой (до 20%)

Применяют по 5-10 мг в сутки, а затем дозу при недостаточном гипохолестериемическом эффекте увеличивают до 20-40 мг/сут.

По данным одного 3-летнего исследования применение правастатина у больных с ИБС и атеросклеротическим поражением сонных артерий привело к уменьшению скорости развития атеросклероза, а у части больных к регрессии бляшек в сонных артериях.

Побочные эффекты те же, что и у препаратов этой группы.

Симвастатин (зокор) представляет собой гипохолестеринемический препарат, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus, является неактивным лактоном. После приема внутрь подвергается гидролизу с образованием b-гидроксикислотного производного, который является основным метаболитом, оказывающим ингибирующее воздействие на 3-гидрокси-З-метилглютарил-коэнзим А (HMG-CoA)-редуктазу, фермент, катализирующий начальную, ограничивающую скорость, стадию биосинтеза холестерина, реакцию образования мевалоната из HMG-CoA. Поскольку конверсия HMG-СоА в мевалонат представляет собой ранний этап биосинтеза холестерина, считают, что применение симвастатина не должно вызывать накопления в организме потенциально токсичных стеролов. Кроме того, HMG-CoA также легко метаболизируется до ацетил-СоА, который участвует во многих процессах биосинтеза в организме.

В экспериментальных исследованиях на животных после введения препарата внутрь симвастатин с высокой избирательностью накапливается в печени, где его концентрация существенно превышает концентрацию в других тканях. Симвастатин быстро экстрагируется из крови при первом прохождении через печень - основное место его действия, и затем выводится с желчью. Концентрация активной формы симвастатина в системной циркуляции человека составляет менее 5% от принятой внутрь дозы, 95% от этого количества находится в связанном с белками состоянии.

В многочисленных плацебоконтролируемых исследованиях было показано, что терапия симвастатином приводит к снижению уровня ХС на 20-30%, ХС ЛПНП - на 20-45%, аполипопротеина В - на 25-30%. Отмечено также более умеренное снижение уровня ХС ЛПОНП и повышение уровня ХС ЛПВП.

В нескольких контролируемых исследованиях было показано, что терапия дислипидемии может замедлить прогрессирование коронарного атеросклероза, хотя число больных, у которых отмечался регресс атеросклеротических изменений, был небольшим. Влияние симвастатина на течение атеросклероза было изучено в многоцентровом исследовании MAAS у 381 больного с ишемической болезнью сердца. Симвастатин применяли в дозе 20 мг один раз в день вечером после еды. Больные контрольной группы получали плацебо. Длительность терапии составляла 4 года. Исходно, через 2 и 4 года больным проводили коронарографию и рассчитывали степень стеноза коронарных артерий. Критериями включения в исследование было наличие атеросклеротических изменений, по крайней мере, в двух сегментах коронарных артерий (но без полной окклюзии), а также повышение уровня ХС сыворотки крови до 5,5-8 ммоль/л при уровне триглицеридов менее 4 ммоль/л. В результате лечения симвастатином отмечено снижение уровня ХС на 23%, ХС ЛПНП - на 31%, аполипопротеина В - на 28% и повышение уровня ХС ЛПВП на 9%. В контрольной группе выявили увеличение степени стеноза коронарных артерий в среднем на 3,6%, в то время как в основной группе она достоверно уменьшилась на 2,6%. При лечении зокором прогрессирование коронарных поражений наблюдалось реже (23 против 32%), а регресс – чаще (19 против 12%), чем при приеме плацебо. Кроме того, у больных контрольной группы чаще отмечали появление новых поражений и полной окклюзии коронарных артерий. Клиническое течение в двух группах существенно не отличалось, однако больным, получавшим симвастатин, реже требовалось проведение ангиопластики коронарных артерий или аорто-коронарного шунтирования.

В другом исследование 4S (the Scandinavian Sirnvastatin Survival Study - Скандинавское исследование выживаемости при применении симвастатина), целью которого было изучить влияние зокора на выживаемость 4444 больных (в возрасте 35-70 лет) со стенокардией и -или инфарктом миокарда, у которых уровень ХС на фоне гиполипидемической диеты оставался повышенным до 5,5-8 ммоль/л (212-309 мг/дл). Исследование проводили двойным слепым методом, зокор назначали в дозе 20 мг/сут, при отсутствии достаточного эффекта ее увеличивали до 40 мг/сут. Длительность терапии составляла в среднем 5,4 года (от 4,9 до 6,3 лет). В результате лечения уровень ХС снизился в среднем на 25%, ХС ЛПНП - на 35%, а уровень ХС ЛПВП повысился на 8%. Наиболее важным результатом исследования 4S стало высоко достоверное снижение общей смертности (на 30%) и коронарной смертности (42%, р=0,0003) под влиянием зокора. Смертность от других причин, помимо сердечно-сосудистых заболеваний, при применении зокора и плацебо не отличалась. Лечение зокором привело также к снижению на 32% (р<0,00001) частоты развития различных осложнений ИБС (нефатальный инфаркт миокарда, скрытый инфаркт миокарда, остановка сердца с последующей успешной реанимацией). Больным, получавшим зокор, значительно реже требовалось проведение аорто-коронарного шунтирования или ангиопластики коронарных артерий (на37%; р<0,00001). Экономический эффект от лечения определялся также значительным снижением частоты госпитализаций по поводу ИБС у больных основной группы по сравнению с контролем.

Переносимость зокора при длительном применении была очень хорошей. Частота прекращения лечения из-за побочных эффектов (а они не отличались по характеру от других статинов) была одинаковой (6%) в группах больных, получавших симвастатин и плацебо. Рабдомиолиз, который считают наиболее опасным побочным эффектом статинов, наблюдался только в 1 случае. После отмены симвастатина признаки его быстро уменьшались. Таким образом, в исследовании 4S была впервые показана возможность реального улучшения прогноза у больных ИБС под влиянием холестеринснижающей терапии. Благоприятный эффект лечения отмечен не только у мужчин среднего возраста, но и у женщин и пожилых людей (старше 60 лет). Полученные данные позволяют рекомендовать применение зокора у больных, страдающих стенокардией и (или) перенесших инфаркт миокарда, у которых уровень ХС в крови превышает 5 ммоль/л, несмотря на соблюдение гиполипидемической диеты.

Флувастатин (лескол) относится к первому полусинтетическому ингибитору ГМГ-КоА-редуктазы, структурно близок к грибковым метаболитам и их аналогам.

Фармакокинетика. При приеме внутрь быстро всасывается. Т1/2 составляет 30 мин. Интенсивно метаболизируется при эффекте первого прохождения через печень с образованием активных метаболитов, которые не проникают через гемато-энцефалический барьер. Низкая системная экспозиция определяет незначительное по сравнению с другими статинами число побочных эффектов (миозитов,расстройств со стороны ЦНС), связанных с фармакокинетическим взаимодействием. Фармакокинетика при сочетанном применении с ниацином,холестирамином, пропранололом, дигоксином не меняется Обильня пища снижает биодоступность флувастатина У больных циррозом печени снижен тотальный клиренс и увеличивается концентрация препарата в крови, хотя Т1/2 не меняется.

Применяют по 20-40 мг в сутки. Прием препарата в течение многих недель снижает уровень ХС ЛПНП на 22,2% при дозе 20 мг и на 25,6% при дозе 40 мг/сут.

Эквивалентные дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы приводят примерно к равному снижению уровня холестерина крови.