Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

ВЫБОР ПРЕПАРАТОВ

Лечение больных со стабильной и нестабильной стенокардией имеет свои особенности.

Стабильная стенокардия. Эффективность лечения больных стабильной стенокардией определяется правильностью выбора лекарственного средства или сочетания препаратов, подбором эффективных для данного больного доз, адекватным режимом и длительностью их приема. Существуют различные подходы к выбору антиангинальных средств и объективной оценке их эффективности и безопасности. Согласно одному подходу, назначение антиангинальных средств должно основываться на особенностях течения и клиники стенокардии, в частности с учетом функционального класса больного. Это предполагает у больных второго функционального класса использовать монотерапию одним из препаратов (нитратов, b-адреноблокаторов, антагонистов кальция), а при более тяжелой форме — сочетанное применение лекарств с различным механизмом действия: нитраты и b-адреноблокаторы, нитраты и антагонисты кальция, нитраты в сочетании с b-адреноблокаторами и антагонистами кальция.

Обязательно учитываются переносимость больным лекарств, наличие аллергических заболеваний, отсутствующей патологии. Учитывается и предшествующий опыт лечения конкретного больного отдельными препаратами.

Другой подход основан на четких фармакодинамических критериях оценки эффективности препарата, его дозы, продолжительности действия и т.д. В особых случаях у некоторых больных проводятся фармакокинетические исследования, позволяющие выявить индивидуальные особенности всасывания и распределения препарата в организме.

В настоящее время единственным методом, позволяющим объективно оценить эффективность антиангинальных средств у больных стабильной стенокардией напряжения, является тест с дозированной физической нагрузкой на велоэргометре. Наиболее чувствительным и специфичным признаком ишемии миокарда считается появление горизонтальной или косонисходящей (превышающей 1 мм на расстоянии 0,08 c от точки j) депрессии сегмента ST на ЭКГ, нередко сочетающейся с приступом стенокардии.

Повышение толерантности при пробах с дозированной физической нагрузкой на фоне лечения тем или иным препаратом или сочетанием их свидетельствует об эффективности избранного лечения.

В клинико-фармакологических исследованиях наиболее зарекомендовал себя метод парных велоэргометрий (ВЭМ) (В.И. Метелица, 1988) со ступенеобразным (каждые 3 мин) повышением мощности нагрузки на 30 Вт, регистрацией ЭКГ и оценкой состояния больного. Суть его в том, что сначала проводят велоэргометрию до приема препарата. Повторно тест проводят на высоте ожидаемого максимума действия исследуемого лекарственного препарата: для нитратов — через 1 ч, для b-адреноблокаторов и антагонистов кальция — через 2 ч после приема разовой дозы. Затем сравнивают продолжительность двух велоэргометрий до достижения идентичных изменений ЭКГ (депрессия сегмента ST, например, на 1 или 1,5 мм), либо до появления приступа стенокардии. Величина прироста продолжительности нагрузки после приема препарата (DT), равная или превышающая 2 мин, является критерием выраженного антиангинального действия исследуемого препарата (рис. 13, 14).

Аналогичный подход к оценке антиангинальных препаратов положен в основу проведения проб с физической нагрузкой на тредмиле.

При отсутствии возможности провести велоэргометрические пробы эффективность препарата можно оценить по увеличению способности больного выполнять привычную физическую нагрузку, которая вне приема препарата вызывает приступ стенокардии. Например, на максимуме действия препарата больной стал подниматься на 1-2 лестничных пролета больше, чем это наблюдалось до приема лекарства, без появления стенокардии.

Критерием эффективности лечения может быть также урежение или исчезновение приступов стенокардии на фоне лечения тем или иным препаратом или сочетанием препаратов.

Исследования ЭКГ с помощью суточного мониторирования с записью на магнитную ленту и последующей компьютерной обработкой данных позволяют выявлять у ряда больных безболевые эпизоды ишемии миокарда: депрессия сегмента ST более 1 мм различной продолжительности, выявленная при суточном мониторировании на фоне приема препарата, может служить признаком эффективности подбираемого антиангинального средства.

Кратность приема лекарственного препарата обычно определяется периодом его полувыведения. Так, при периоде полувыведения, равном 2-3 ч, препарат необходимо назначать каждые 4-6 ч, т.е. 4-6 раз в день. Однако регулярный прием лекарственного средства в течение суток не всегда обязателен. Так, у больного со стенокардией I функционального класса можно ограничиться купированием эпизодически возникающих приступов сублингвальным приемом нитроглицерина или профилактическим приемом пролонгированных нитратов “по потребности”, т.е. за 1 ч до предстоящей длительной физической нагрузки.

Лечение больных со стабильной стенокардией II и III функциональных классов следует проводить регулярным приемом одного или нескольких антиангинальных препаратов. Необходимо учитывать особенности гемодинамических показателей конкретного больного, сопутствующие заболевания и индивидуальную переносимость препарата. Например, больному с исходной брадикардией показаны нитраты; при сопутствующем повышении АД может быть назначен нифедипин; при выявлении нарушений ритма сердечных сокращений целесообразно назначать верапамил. При наличии у больного тахикардии, не обусловленной недостаточностью кровообращения, и артериальной гипертонии показаны b-адреноблокаторы.

Длительность лекарственной терапии в значительной степени определяется тяжестью проявления стенокардии. Так, при наступлении ремиссии у больных стенокардией I и II функциональных классов отпадает необходимость в приеме лекарств. У больных стенокардией III и IV функциональных классов редко удается добиться полного прекращения приступов, поэтому их лечение проводится длительно, практически постоянно, с уменьшением доз препаратов и переходом на монотерапию в периоды ремиссии, с увеличением доз и присоединением других антиангинальных средств при обострениях болезни.

Нестабильная стенокардия. Лечение нестабильной стенокардии, хотя и проводится теми же препаратами, но имеет свои особенности, которые определяются различиями в патогенетических механизмах и более неблагоприятным прогнозом в связи с возможным развитием инфаркта миокарда. Это в первую очередь касается тех случаев, когда нестабильность выражается в появлении стенокардии покоя или учащении ее приступов. Необходимым условием успешного лечения при нестабильной стенокардии является устранение всех факторов, способствующих повышению потребности миокарда в кислороде — исключение или резкое ограничение физических и психоэмоциональных нагрузок, коррекция АД при артериальной гипертонии.

Если нестабильность проявляется прогрессированием приступов стенокардии напряжения с редкими болями в покое, обычно вполне достаточно перорального комбинированного лечения нитратами, b-адреноблокаторами и антагонистами кальция в больших дозах. Причем в этих случаях дозы препаратов без особого риска можно повышать быстро, в течение 24-48 ч. При подозрении на наличие сердечной недостаточности необходимо назначать нитраты или нифедипин, избегая применения b-адреноблокаторов и верапамила, оказывающих отрицательное инотропное действие.

При возникновении приступа стенокардии больные обязательно должны принимать нитроглицерин или нитросорбид, поскольку они устраняют спазм коронарной артерии, являющийся основным патогенетическим механизмом при стенокардии покоя. Для предупреждения приступов используют нитраты длительного действия, постоянное введение нитроглицерина в виде мазевой аппликации на кожу или пластыря или внутривенной инфузии.

Более сложная ситуация складывается при затяжных или частых приступах стенокардии покоя. Во-первых, велика вероятность развития инфаркта миокарда и, во-вторых, для поиска максимальных доз препаратов для приема внутрь нет времени. В таких случаях внутривенное введение нитроглицерина является одним из важнейших антиангинальных мероприятий, которое, предупреждая спастические реакции, может предотвратить и появление прогностически опасных ишемических сердечных аритмий. Как и во всех случаях применения нитратов, доза внутривенно вводимого нитроглицерина зависит от уровня АД и необходима большая осторожность при тенденции к артериальной гипотонии.

Для предупреждения спазма коронарных артерий более эффективны препараты группы антагонистов кальция, особенно нифедипин. Согласно современным взглядам, повышенному вазомоторному тонусу приписывают решающую роль в происхождении стенокардии покоя, особенно если она сопровождается смещением сегмента ST вверх от изоэлектрической линии, т.е. является вазоспастической формой стенокардии (стенокардия Принцметала). Для монотерапии при нестабильной стенокардии, а также выраженных нарушениях ритма сердца предпочтительно назначать верапамил.

b-Адреноблокаторы позволяют быстрее снизить потребность миокарда в кислороде путем устранения тахикардии и нормализации АД. При нестабильной стенокардии приходится отступать от правильной в других случаях тактики — начинать лечение с малых доз b-адреноблокаторов для определения индивидуальной чувствительности к ним. Доза b-адреноблокаторов должна быть такой, чтобы ЧСС, измеренная на максимуме действия препарата (через 2 ч после приема), не превышала 60 уд/мин. Для быстрого достижения желаемого эффекта возможно медленное внутривенное введение 5-10 мг пропранолола. При синусовой брадикардии предпочтительно использовать b-адреноблокаторы, обладающие симпатомиметической активностью (ацетобуталол, аптин, пиндолол, тразикор).

Очень часто при нестабильной стенокардии монотерапия оказывается малоэффективной и приходится прибегать к сочетанию препаратов различного механизма действия.

Серьезной задачей при нестабильной стенокардии является предупреждение развития инфаркта миокарда. Попытки использовать гепарин и непрямые антикоагулянты с целью воздействия на процесс тромбообразования не дали достаточно убедительных результатов. Основываясь на современных представлениях о ведущей роли тромбоцитов в происхождении артериального тромбоза, можно рассчитывать на профилактическое действие препаратов, влияющих на функциональное состояние кровяных пластинок, — так называемых дезагрегантов (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол). Однако эти препараты не оказывают непосредственного антиангинального эффекта.

Исходя из теоретических предпосылок, а также из сведений о положительном влиянии малых доз ацетилсалициловой кислоты (0,125-0,3 г/сут) — уменьшении числа возникающих инфарктов миокарда, можно рекомендовать включать прием аспирина в комплекс терапевтических мероприятий при нестабильной стенокардии. Необходимо отметить, что некоторые антиангинальные средства оказывают собственное антиагрегационное действие (b-адреноблокаторы, верапамил).

В настоящее время проходят испытания и другие, возможно перспективные, методы лечения при нестабильной стенокардии. Они направлены как на процесс доставки кислорода к миокарду (новые дезагреганты с разным механизмом действия; средства, в которых сочетается дезагрегирующий эффект с противоспазматическим, — препараты простагландинов; новые тромболитические агенты), так и на повышение устойчивости сердечной мышцы к ишемии (различные метаболические воздействия, новые антагонисты кальция и т.д.).

Не следует забывать о существовании инвазивных методов лечения (ангиопластика, аорто-коронарное шунтирование и т.д.).

Нередко при лечении больных стенокардией III, IV функциональных классов последние привыкают к препаратам метаболического действия (в частности, анаболическим гормонам). Оценить эффективность этих препаратов практически невозможно и целесообразность их применения подвергается сомнению.

Рисунок 15

Рисунок 16

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

ВЫБОР ПРЕПАРАТОВ

Лечение больных со стабильной и нестабильной стенокардией имеет свои особенности.

Стабильная стенокардия. Эффективность лечения больных стабильной стенокардией определяется правильностью выбора лекарственного средства или сочетания препаратов, подбором эффективных для данного больного доз, адекватным режимом и длительностью их приема. Существуют различные подходы к выбору антиангинальных средств и объективной оценке их эффективности и безопасности. Согласно одному подходу, назначение антиангинальных средств должно основываться на особенностях течения и клиники стенокардии, в частности с учетом функционального класса больного. Это предполагает у больных второго функционального класса использовать монотерапию одним из препаратов (нитратов, b-адреноблокаторов, антагонистов кальция), а при более тяжелой форме — сочетанное применение лекарств с различным механизмом действия: нитраты и b-адреноблокаторы, нитраты и антагонисты кальция, нитраты в сочетании с b-адреноблокаторами и антагонистами кальция.

Обязательно учитываются переносимость больным лекарств, наличие аллергических заболеваний, отсутствующей патологии. Учитывается и предшествующий опыт лечения конкретного больного отдельными препаратами.

Другой подход основан на четких фармакодинамических критериях оценки эффективности препарата, его дозы, продолжительности действия и т.д. В особых случаях у некоторых больных проводятся фармакокинетические исследования, позволяющие выявить индивидуальные особенности всасывания и распределения препарата в организме.

В настоящее время единственным методом, позволяющим объективно оценить эффективность антиангинальных средств у больных стабильной стенокардией напряжения, является тест с дозированной физической нагрузкой на велоэргометре. Наиболее чувствительным и специфичным признаком ишемии миокарда считается появление горизонтальной или косонисходящей (превышающей 1 мм на расстоянии 0,08 c от точки j) депрессии сегмента ST на ЭКГ, нередко сочетающейся с приступом стенокардии.

Повышение толерантности при пробах с дозированной физической нагрузкой на фоне лечения тем или иным препаратом или сочетанием их свидетельствует об эффективности избранного лечения.

В клинико-фармакологических исследованиях наиболее зарекомендовал себя метод парных велоэргометрий (ВЭМ) (В.И. Метелица, 1988) со ступенеобразным (каждые 3 мин) повышением мощности нагрузки на 30 Вт, регистрацией ЭКГ и оценкой состояния больного. Суть его в том, что сначала проводят велоэргометрию до приема препарата. Повторно тест проводят на высоте ожидаемого максимума действия исследуемого лекарственного препарата: для нитратов — через 1 ч, для b-адреноблокаторов и антагонистов кальция — через 2 ч после приема разовой дозы. Затем сравнивают продолжительность двух велоэргометрий до достижения идентичных изменений ЭКГ (депрессия сегмента ST, например, на 1 или 1,5 мм), либо до появления приступа стенокардии. Величина прироста продолжительности нагрузки после приема препарата (DT), равная или превышающая 2 мин, является критерием выраженного антиангинального действия исследуемого препарата (рис. 13, 14).

Аналогичный подход к оценке антиангинальных препаратов положен в основу проведения проб с физической нагрузкой на тредмиле.

При отсутствии возможности провести велоэргометрические пробы эффективность препарата можно оценить по увеличению способности больного выполнять привычную физическую нагрузку, которая вне приема препарата вызывает приступ стенокардии. Например, на максимуме действия препарата больной стал подниматься на 1-2 лестничных пролета больше, чем это наблюдалось до приема лекарства, без появления стенокардии.

Критерием эффективности лечения может быть также урежение или исчезновение приступов стенокардии на фоне лечения тем или иным препаратом или сочетанием препаратов.

Исследования ЭКГ с помощью суточного мониторирования с записью на магнитную ленту и последующей компьютерной обработкой данных позволяют выявлять у ряда больных безболевые эпизоды ишемии миокарда: депрессия сегмента ST более 1 мм различной продолжительности, выявленная при суточном мониторировании на фоне приема препарата, может служить признаком эффективности подбираемого антиангинального средства.

Кратность приема лекарственного препарата обычно определяется периодом его полувыведения. Так, при периоде полувыведения, равном 2-3 ч, препарат необходимо назначать каждые 4-6 ч, т.е. 4-6 раз в день. Однако регулярный прием лекарственного средства в течение суток не всегда обязателен. Так, у больного со стенокардией I функционального класса можно ограничиться купированием эпизодически возникающих приступов сублингвальным приемом нитроглицерина или профилактическим приемом пролонгированных нитратов “по потребности”, т.е. за 1 ч до предстоящей длительной физической нагрузки.

Лечение больных со стабильной стенокардией II и III функциональных классов следует проводить регулярным приемом одного или нескольких антиангинальных препаратов. Необходимо учитывать особенности гемодинамических показателей конкретного больного, сопутствующие заболевания и индивидуальную переносимость препарата. Например, больному с исходной брадикардией показаны нитраты; при сопутствующем повышении АД может быть назначен нифедипин; при выявлении нарушений ритма сердечных сокращений целесообразно назначать верапамил. При наличии у больного тахикардии, не обусловленной недостаточностью кровообращения, и артериальной гипертонии показаны b-адреноблокаторы.

Длительность лекарственной терапии в значительной степени определяется тяжестью проявления стенокардии. Так, при наступлении ремиссии у больных стенокардией I и II функциональных классов отпадает необходимость в приеме лекарств. У больных стенокардией III и IV функциональных классов редко удается добиться полного прекращения приступов, поэтому их лечение проводится длительно, практически постоянно, с уменьшением доз препаратов и переходом на монотерапию в периоды ремиссии, с увеличением доз и присоединением других антиангинальных средств при обострениях болезни.

Нестабильная стенокардия. Лечение нестабильной стенокардии, хотя и проводится теми же препаратами, но имеет свои особенности, которые определяются различиями в патогенетических механизмах и более неблагоприятным прогнозом в связи с возможным развитием инфаркта миокарда. Это в первую очередь касается тех случаев, когда нестабильность выражается в появлении стенокардии покоя или учащении ее приступов. Необходимым условием успешного лечения при нестабильной стенокардии является устранение всех факторов, способствующих повышению потребности миокарда в кислороде — исключение или резкое ограничение физических и психоэмоциональных нагрузок, коррекция АД при артериальной гипертонии.

Если нестабильность проявляется прогрессированием приступов стенокардии напряжения с редкими болями в покое, обычно вполне достаточно перорального комбинированного лечения нитратами, b-адреноблокаторами и антагонистами кальция в больших дозах. Причем в этих случаях дозы препаратов без особого риска можно повышать быстро, в течение 24-48 ч. При подозрении на наличие сердечной недостаточности необходимо назначать нитраты или нифедипин, избегая применения b-адреноблокаторов и верапамила, оказывающих отрицательное инотропное действие.

При возникновении приступа стенокардии больные обязательно должны принимать нитроглицерин или нитросорбид, поскольку они устраняют спазм коронарной артерии, являющийся основным патогенетическим механизмом при стенокардии покоя. Для предупреждения приступов используют нитраты длительного действия, постоянное введение нитроглицерина в виде мазевой аппликации на кожу или пластыря или внутривенной инфузии.

Более сложная ситуация складывается при затяжных или частых приступах стенокардии покоя. Во-первых, велика вероятность развития инфаркта миокарда и, во-вторых, для поиска максимальных доз препаратов для приема внутрь нет времени. В таких случаях внутривенное введение нитроглицерина является одним из важнейших антиангинальных мероприятий, которое, предупреждая спастические реакции, может предотвратить и появление прогностически опасных ишемических сердечных аритмий. Как и во всех случаях применения нитратов, доза внутривенно вводимого нитроглицерина зависит от уровня АД и необходима большая осторожность при тенденции к артериальной гипотонии.

Для предупреждения спазма коронарных артерий более эффективны препараты группы антагонистов кальция, особенно нифедипин. Согласно современным взглядам, повышенному вазомоторному тонусу приписывают решающую роль в происхождении стенокардии покоя, особенно если она сопровождается смещением сегмента ST вверх от изоэлектрической линии, т.е. является вазоспастической формой стенокардии (стенокардия Принцметала). Для монотерапии при нестабильной стенокардии, а также выраженных нарушениях ритма сердца предпочтительно назначать верапамил.

b-Адреноблокаторы позволяют быстрее снизить потребность миокарда в кислороде путем устранения тахикардии и нормализации АД. При нестабильной стенокардии приходится отступать от правильной в других случаях тактики — начинать лечение с малых доз b-адреноблокаторов для определения индивидуальной чувствительности к ним. Доза b-адреноблокаторов должна быть такой, чтобы ЧСС, измеренная на максимуме действия препарата (через 2 ч после приема), не превышала 60 уд/мин. Для быстрого достижения желаемого эффекта возможно медленное внутривенное введение 5-10 мг пропранолола. При синусовой брадикардии предпочтительно использовать b-адреноблокаторы, обладающие симпатомиметической активностью (ацетобуталол, аптин, пиндолол, тразикор).

Очень часто при нестабильной стенокардии монотерапия оказывается малоэффективной и приходится прибегать к сочетанию препаратов различного механизма действия.

Серьезной задачей при нестабильной стенокардии является предупреждение развития инфаркта миокарда. Попытки использовать гепарин и непрямые антикоагулянты с целью воздействия на процесс тромбообразования не дали достаточно убедительных результатов. Основываясь на современных представлениях о ведущей роли тромбоцитов в происхождении артериального тромбоза, можно рассчитывать на профилактическое действие препаратов, влияющих на функциональное состояние кровяных пластинок, — так называемых дезагрегантов (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол). Однако эти препараты не оказывают непосредственного антиангинального эффекта.

Исходя из теоретических предпосылок, а также из сведений о положительном влиянии малых доз ацетилсалициловой кислоты (0,125-0,3 г/сут) — уменьшении числа возникающих инфарктов миокарда, можно рекомендовать включать прием аспирина в комплекс терапевтических мероприятий при нестабильной стенокардии. Необходимо отметить, что некоторые антиангинальные средства оказывают собственное антиагрегационное действие (b-адреноблокаторы, верапамил).

В настоящее время проходят испытания и другие, возможно перспективные, методы лечения при нестабильной стенокардии. Они направлены как на процесс доставки кислорода к миокарду (новые дезагреганты с разным механизмом действия; средства, в которых сочетается дезагрегирующий эффект с противоспазматическим, — препараты простагландинов; новые тромболитические агенты), так и на повышение устойчивости сердечной мышцы к ишемии (различные метаболические воздействия, новые антагонисты кальция и т.д.).

Не следует забывать о существовании инвазивных методов лечения (ангиопластика, аорто-коронарное шунтирование и т.д.).

Нередко при лечении больных стенокардией III, IV функциональных классов последние привыкают к препаратам метаболического действия (в частности, анаболическим гормонам). Оценить эффективность этих препаратов практически невозможно и целесообразность их применения подвергается сомнению.

Рисунок 15

Рисунок 16