Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Антагонисти кальция II поколения

Недостатком антагонистов кальция I поколения – верапамила, нифедипина и дилтиазема – является короткая продолжительность действия (Т1/2 не более 3 ч), что требует 3-4 кратного приема в течение суток. Прием антагонистов кальция короткого действия сопровождается большим размахом терапевтической концентрации препаратов в плазме, вызывающим “пики” и “спады”, и неустойчивостью вазодилатирующего эффекта. Известно, что все побочные эффекты антагонистов кальция дозозависимы и проявляются на максимуме концентрации. При таком режиме дозирования они плохо переносятся и зачастую больные прекращают их прием, особенно препаратов группы дигидропиридинов.

Для решения этих проблем создаются препараты антагонистов кальция II поколения, к которым относятся наряду с новыми лекарственными формами препаратов – производных первых антагонистов кальция, и новые производные дигидропиридинов, бензотиазепина, фенилалкиламинов.

Это новые лекарственные формы с замедленным высвобождением лекарственного вещества, обусловливающим пролонгированность действия, с одной стороны, и постоянство терапевтической концентрации, с другой.

Новые лекарственные формы представляют собой:

1) лекарственные формы с замедленным высвобождением препарата – retard или slow-relese – в виде таблеток и капсул.

2) лекарственные формы с 2-х фазным высвобождением препарата – rapid – retard.

3) лекарственные терапевтические системы 24-часового действия.

Ретардированные таблетки обычно представляют собой микрогранулы, содержащие препарат, окруженные матриксной биополимерной основой. Сформированные по принципу “бутерброда”, в них послойно растворяются основа или микрогранула, высвобождая очередную дозу препарата. Это обеспечивает пролонгированность действия.

Лекарственная форма может быть представлена в виде растворимой капсулы, содержащей гранулы или микрогранулы препарата на полимерной основе.

Сравнительная фармакокинетика простых и пролонгированных лекарственных форм антагонистов кальция I поколения представлена в табл. 11.4, 11.5.

Фармакокинетически ретардированные лекарственные формы отличаются:

	замедлением скорости нарастания концентрации в плазме: если для обычных лекарственных форм антагонистов кальция начало действия наблюдается в течение 1 ч, то для ретардированных – через 2-3 ч;
	увеличивается время достижения максимальной концентрации (Тmax), составляя соответственно 2 и 5 ч;

ввиду длительности поддержания концентрации в плазме увеличивается период полувыведения в среднем с 2 до 5-8 ч.

Различаются и уровни достигаемых плазменных концентраций. Прослеживается общая закономерность:

	значение максимальной концентрации после приема однократной дозы ретардированной формы препарата в 1,5-2 раза меньше, чем после приема простой формы, но после приема повторных доз концентрация на steady state (постоянной концентрации) оказывается существенно выше;
	отмечается стабильность концентрации в течение длительного времени, нет резких “пиков” и “спадов”;
	увеличивается и площадь под кривой “концетрация-время” (AUC), отражающая взаимоотношение концетрация-эффект, что свидетельствует об эффективности препарата.

Лекарственная форма с 2-фазным высвобождением типа rapid-retard форм – представлена Adalat CL фирмы Байер (Германия). Уникальная лекарственная форма, содержащая микрогранулы быстровысвобождающегося нифедипина (5 мг) и замедленного высвобождения (15 мг) (рис.10). Такая лекарственная форма позволяет ускорить начало действия препарата за счет быстровысвобождающейся фракции, а также пролонгировать действие за счет медленновысвобождающейся фракции, при этом терапевтическая концетрация поддерживается в течение 8-10 часов. Достигаемая максимальная плазменная концентрация нифедипина значительно выше, чем после приема ретаргированной формы, и почти достигает уровня обычных таблеток и капсул (рис.11).

Лекарственные терапевтические системы: типа GITS – gastrointestinal therapeutic system (лекарственная форма нифедипина – Adelat GITS, фирмы Вайер, Германия), Procardia XL (Фирмы Пфайзер, США) и SODAS – spheroidal oral drug-absorbition system (лекарственная форма верапамила, Verelan, США). Лекарственные терапевтические системы основаны на высвобождении препарата из лекарственной формы под влиянием осмотических сил. Эта лекарственная форма состоит из 2 слоев: один слой

гранулы, содержащие препарат, второй- полимерное осмотически-действующее вещество. Снаружи таблетка покрыта нерастворимой полунепроницаемой мембраной, пропускающей воду и не пропускающей ионы и лекарственное вещество. Со стороны слоя с гранулами препарата в оболочке просверлено с помощью лазерной техники определенной величины отверстие, через которое будет выделяться лекарство (рис.12).

После поглатывания в просвете ЖКТ вода проникает через полупроницаемую оболочку, растворяя гранулы с препаратом до суспенсии и расширяя осмотически действующее вещество. По мере его расширения происходит выдавливание препарата через заданное отверстие. Скорость высвобождения препарата не зависит от pH и моторики ЖКТ; она постоянна в течении всего времени действия и обеспечивает постоянство плазменной концентрации препарата в течение 24 ч.

Желудочно-кишечная лекарственная терапевтическая система GITS отличается от других ретардированных форм. Ретардированные формы дают более высокие максимальные плазменные концентрации в виде “пиков” с последующим медленным снижением. Для GITS характерен постоянный уровень концентрации, без “пиков” и “спадов”.

Характеристика наиболее известных лекарственных форм антагонистов кальция I поколения представлена в табл. 11.5. Суточные дозировки обычных и пролонгированных лекарственных форм одинаковы, а режим дозирования их отличается только кратностью приема в сутки. Для лекарственных форм нифедипина иногда суточные дозы пролонгированных форм даже превышают средние суточные дозы, при этом переносимость их гораздо лучше. Эквивалентность доз нифедипина GITS с антагонистами кальция I поколения представлена в табл. 11.6.

Переносимость новых лекарственных форм антагонистов кальция. Несмотря на применение новых лекарственных форм антагонистов кальция в тех же суточных дозировках, что и обычных форм, переносимость их у больных значительно выше.

Хотя известно, что побочные эффекты (ПЭ) антагонистов кальция дозозависимы и проявляются на “пике” их концентрации, в их реализации ведущее значение играет скорость нарастания терапевтической концентрации.

Так, ввиду медленного увеличения концентрации при использовании пролонгированных лекарственных форм вазодилатирующий эффект нарастает медленно. В отсутствии резкого изменения гемодинамики (как это имеет место при приеме обычных лекарственных форм), минимально активируется и симпатико-адреналовая система, что имеет особенное значение для группы дигидропиридинов. В отличие от обычных лекарственных форм нифедипина, при использовании нифедипина GITS концентрация норадреналина практически не изменяется.

Это проявляется отсутствием значимой рефлекторной тахикардии у больных, а также более быстрым влиянием на регресс гипертрофии миокарда левого желудочка.

Сравнение выраженности частоты побочных эффектов при использовании обычных таблеток нифедипина и нифедипина GITS представлено в табл. 11.7. Как видно, значительно уменьшается частота таких наиболее характерных побочных явлений нифедипина, как головная боль, головокружение, приливы к лицу, отеки лодыжек, обусловленных быстроразвивающимся вазодилатирующим действием. Для нифедипина GITS их частота возникновения уменьшается в 3-4 раза, что и обеспечивает хорошую переносимость, даже в высоких дозах. Общая частота ПЭ снижается с 33% до 10%, а при длительном приеме нифедипина GITS даже до 3%.

Таким образом, новые лекарственные формы антагонистов кальция обладают рядом преимуществ перед препаратами I поколения:

1) продолжительностью действия на протяжении 12-24 ч.

2) стабильностью плазменной концентрации (нет “пиков” и “спадов”), а значит и стабильностью эффекта, с одной стороны, и лучшей переносимостью с другой.

3) удобством приема (1-2 раза в сутки), что более полно отвечает требованиям для гипотензивных препаратов I ряда.

Таблица 11.7

Антагонисты кальция второго поколения представлены преимущественно производными дигидропиридинов. Отличительной их особенностью является высокоспецифическое воздействие на отдельные органы и сосудистые русла (нимодипин — на мозговые сосуды, нисолдипин — на коронарные артерии), более мощное воздействие, чем у нифедипина (исрадипин, фелодипин, амилодипин), длительный период полуэлиминации и очень небольшое по сравнению с нифедипином число побочных эффектов.

Новые препараты из группы бензотиазепинов — клентиазем (в 4 раза мощнее дилтиазема), KT-362 и SD-3211 находятся в стадии клинического изучения и их место среди антагонистов Ca++ уточняется.

Никардипин (пердипин) — антагонист Ca++ с преимущественно вазодилатирующими свойствами.

Фармакокинетика. Препарат быстро и хорошо абсорбируется и быстро элиминируется. Пик концентрации при приеме внутрь — через 20 мин — 2 ч. За счет пресистемного метаболизма могут быть довольно значительные различия в терапевтической концентрации в крови (30-110 нг/мл). Биодоступность — 7-30%. Период полувыведения равен 4-5 ч, клиренс составляет 7-13 мл/мин/кг. Препарат метаболизируется в печени, однако данных о его влиянии на активность микросомальных ферментов нет. Выводится с мочой в виде соединений с глюкуроновой кислотой. У препарата нет существенных различий в фармакокинетике у лиц молодого и пожилого возраста, хотя при почечной недостаточности показатели AUC и Cмакс повышаются.

Никардипин выпускается в таблетках по 10 и 30 мг и в ампулах.

При артериальной гипертонии препарат применяют в дозе 30-120 мг/сут в 3 приема; для купирования криза или при тяжелой гипертонии можно вводить препарат внутривенно в дозе 4-7,5 мг/ч. У больных стенокардией оптимальной считается доза 90 мг/сут.

Нисолдипин (баймикард) по механизму действия близок к никардипину.

Фармакокинетика. При приеме внутрь довольно быстро всасывается; биодоступность — 4-8%, полно и прочно связывается с белками плазмы крови (на 99,7%). Максимум концентрации в крови наступает через 1,5 часа (1-4 нг/мл). Препарат имеет высокий клиренс — 0,5-0,95 л/ч.кг и большой объем распределения — 2,3-7,1 л/кг. Фармакокинетическая кривая имеет трехфазный характер: T1/2a — 4 мин, T1/2b — от 2 до 15 ч.

Метаболизм препарата происходит в печени и основные метаболиты, а их 5, экскретируются с мочой. При циррозе печени T1/2 увеличивается почти в 2 раза, что требует уменьшения дозы. При почечной недостаточности коррекции дозы препарата не требуется.

При нестабильной стенокардии назначают препарат по 10 мг 2 раза в сутки, при стабильном течении — по 10 мг 1-2 раза в сутки. Имеются данные об эффективности применения нисолдипина при сердечной недостаточности. При артериальной гипертонии дозы колеблются от 5 до 20 мг 1-2 раза в день.

Взаимодействие с другими лекарствами. Нисолдипин приводит к повышению уровня дигоксина в крови на 16-20%, повышает биодоступность пропранолола на 43% (вследствие повышения кровотока в желудочно-кишечном тракте и подавления эффекта метаболизма первого прохождения через печень) и концентрацию пропранолола в крови — на 68%.

Нитрендипин (байпресс) является антагонистом Ca++ с преимущественно вазодилатирующим эффектом, структурно близок к нифедипину. Препарат не влияет на синусовый и атриовентрикулярный узел. После приема 20 мг препарата у больных с легкой и среднетяжелой гипертонией наблюдается снижение систолического и диастолического АД на 15-20%; имеются данные о повышении сократительной функции сердца, не связанной с рефлекторной тахикардией.

Фармакокинетика. При приеме внутрь хорошо всасывается, биодоступность — 60-70%, максимальная концентрация в крови достигается через 1-2 ч. В крови препарат на 98% связывается с белками плазмы. Препарат почти полностью метаболизируется в печени путем оксидации и 30% его выделяется с мочой в виде четырех полярных метаболитов. T1/2 составляет 8-12 ч. Концентрация в плазме крови — 9-42 нг/мл. У лиц пожилого возраста период полуэлиминации и концентрация в крови увеличиваются. Тотальный клиренс препарата — 1,3 л/мин. Связи между концентрацией препарата в крови и гипотензивным эффектом не наблюдается. У больных циррозом печени увеличивается площадь под кривой “концентрация — время”, T1/2 и концентрация нитрендипина в плазме крови, что требует уменьшения суточной дозы препарата (табл. 11.8).

Нитрендипин может привести к повышению в 2 раза концентрации дигоксина в крови. Ранитидин, циметидин, дигоксин не изменяют концентрацию нитрендипина в крови. Метопролол, ацебутолол, атенолол и ранитидин могут снизить плазменный клиренс нитрендипина. Препарат показан больным артериальной гипертонией, в том числе низкорениновой, и у пожилых лиц; изучается вопрос о возможности применения его при сердечной недостаточности. Нередко нитрендипин комбинируют с b-адреноблокаторами. Применяют в дозе 10-20 мг 1-2 раза в день, у лиц пожилого возраста — по 5-10 мг/сут.

Побочные явления при применении нитрендипина (головная боль, приливы, сердцебиение, отеки) обусловлены его вазодилатирующим эффектом. При длительном лечении внезапная отмена препарата в 5-10% случаев может привести к развитию синдрома отмены: головокружение, тошнота, утомляемость и усталость.

Амлодипин (норваск) — антагонист кальция второго поколения.

Фармакокинетика. Биодоступность амлодипина составляет 60-65%. Всасывание происходит медленно, и пик концентрации в крови достигается в пределах 6-12 ч. В крови он на 97,5% связан с белком. Метаболизм препарата осуществляется преимущественно в печени, где образуются неактивные метаболиты, экскретирующиеся с мочой. Концентрация в крови через 24 ч после приема 2,5-10 мг составляет 2-12 нг/мл. При длительном приеме амлодипина наблюдается постепенное увеличение его концентрации и T1/2. Объем распределения –

20 л/кг, общий клиренс — 0,5 мл/мин.кг. T1/2 колеблется от 35 до 45 ч. В отличие от других антагонистов Са++ кривая концентрации амлодипина в крови носит плавный характер, без “пиков” и “спадов”. Не взаимодействует с другими лекарствами

У больных артериальной гипертонией доза препарата равна 2,5-10 мг 1 раз в сутки, а при стабильной стенокардии — 10 мг в сутки. Место амплодипина в лечении больных ИБС требует уточнения, однако его эффективность выше, чем дилтиазема и атенолола. При “немой” ишемии миокарда значительно уменьшается число эпизодов депресии ST. У людей пожилого и старческого возраста клиренс препарата снижается, что требует уменьшения дозы. Выявлено изменение фармакокинетики амлодипина у больных циррозом печени, что диктует необходимость коррекции их суточной дозы. Заболевания почек не влияют на фармакокинетику препарата.

В многолетнем исследовании у пожилых TOMMS показано, что амлодипин более эффективно снижает давление, чем препараты сравнения (атенолол, хлорталидон, эналаприл, доксацезин).

Фелодипин — антагонист кальция с высокой сосудистой селективностью, в 7 раз превышающей нифедипин.

Фармакокинетика. Фелодипин при приеме внутрь быстро абсорбируется. Максимум концентрации наблюдается через 1 ч. Низкая биодоступность (около 15%) обусловлена высокой скоростью метаболизма в печени. С белком связывается 99% препарата. Начало действия, проявляющееся в гипотензивном эффекте, наступает через 15-45 мин после приема внутрь или внутривенного введения. У здоровых людей концентрация в крови колеблется от 5 до 40 нг/мл при приеме 50-40 мг препарата. T1/2 колеблется от 2,5 до 14 ч; клиренс составляет от 1,2 до 1,6 л/мин.

Препарат эффективен у больных ИБС с сердечной недостаточностью и других заболеваниях в дозе по 10 мг 3 раза в день. Больным стенокардией назначают дозы по 5-10 мг 2-3 раза в день, а при артериальной гипертонии — по 5-10 мг 2 раза в сутки. При артериальной гипертонии фелодипин можно комбинировать с b-адреноблокаторами. У больных циррозом печени вследствие высокой скорости пресистемной элиминации необходимо уменьшать суточную дозу препарата. При хронической почечной недостаточности нет необходимости в коррекции дозы препарата, поскольку скорость его метаболизма в печени высокая. Фелодипин взаимодействует с дигоксином, повышая его концентрацию в крови на 11-47%, и фармакодинамически — с b-адреноблокаторами.

Исрадипин (ломир). Фармакокинетика. Биодоступность препарата около 20%; абсорбируется он довольно быстро: через 1,6 ч наблюдается максимальная концентрация в крови (10 нг/мл). Препарат подвергается интенсивному метаболизму вследствие “первого прохождения” через печень, с образованием неактивных соединений, элиминирующихся с фекалиями и мочой. Около 96% препарата связано в крови с белком. T1/2b равен 8 ч, Vd высокий — 4 л/кг, а клиренс довольно низкий — 0,7 л/мин.

Больным стенокардией назначают препарат по 2,5-7,5 мг 2-3 раза в сутки (что соответствует дозе нифедипина 10-30 мг), а при артериальной гипертонии в дозах от 5 до 20 мг. Обычно доза, равная 5-7,5 мг, эффективна у 70-80% больных артериальной гипертонией. Антиангинальный эффект длится в течение 9 ч, а через 2 нед появляются типичные для дигидропирина побочные действия — отек стоп, покраснение лица. У больных с застойной недостаточностью кровообращения пользуются внутривенной инфузией препарата, который вводят в течение 30 мин в дозе 0,1 мг/кг.мин, а затем еще 0,3 мкг/кг в течение 30 мин.

У больных пожилого и старческого возраста одни и те же дозы исрадипина дают более высокую концентрацию препарата в крови, чем у молодых. У больных циррозом печени концентрация препарата в крови выше, что связано с изменениями фармакокинетики. При тяжелой почечной недостаточности падает биодоступность исрадипина.

Лацидипин является липофильным антагонистом кальция дигидропиридинового ряда с бутиловым остатком, быстрого действия и продолжительностью эффекта, связанной с трехмерным его распределением: в водной фазе, местах связывания с дигидропиридиновыми рецепторами и липидном компоненте (липофильных зонах клетки, двуслойной клеточной мембране).

Фармакокинетика. Абсорбция быстрая – до 23%. Подвергается активному пресистемному метаболизму, в результате чего образуются неактивные метаболиты, которые экскретируют с желчью и фекалиями (до 70%) и 30% с мочой. Биодоступность равна 18.5%, с индивидуальными вариациями от 4 до 52%. Максимальная концентрация в плазме достигается за 1 ч и прямо зависит от дозы препарата. Постоянная концентрация устанавливается через трое суток постоянного приема. Связывается с белками плазмы на 90%, несмотря на низкую плазменную концентрацию создает высокую концентрацию в клеточных мембранах с высокой степенью связывания с ними и низкой диссоциацией. Конечный период полувыведения равен 8 ч.

У больных с циррозом печени метаболизм первого прохождения через печень снижен, вследствие чего дозу надо уменьшить вдвое. У больных с тяжелой ХПН фармакокинетическая кривая не отличается от здоровых и дозу препарата изменять не следует.

У пожилых максимальная концентрация в плазме крови и AUC были примерно в 1.5-2 раза выше, чем у лиц до 65 лет.

У добровольцев 4 мг лацидипина соответствовали 10 мг нифедипина, однако начало эффекта описывали позднее, и продолжительность короче,чем у лацидипина.

Гемодинамически лацидипин проявляется значительным приростом мозгового кровотока, обусловленного дилатацией артериол. Кроме того, он вызывает отчетливое улучшение диастолического наполнения левого желудочка и благоприятно влияет на функцию почек у больных артериальной гипертонией. Применение однократно 4 мг препарата приводит к падению периферического сопротивления, артериального давления, повышению сердечного выброса, фракции изгнания и частоты сердечных сокращений. На легочные функции эффекта нет, хотя легочное сосудистое сопротивление снижается.

Доза и назначение. Доза 4 мг в сутки оказывает клинический антиишемический и гипотензивный эффект в течение суток, что подтверждено суточным мониторированием артериального давления. По потребности возможно увеличение дозы до 6-8 мг в сутки.

Плацебо-контролируемые исследования показали, что 4-6 мг лацидипина эквивалентны 50 мг атенолола, 25 мг гидрохлортиазида и 20 мг ретардированного нифедипина.

У пожилых больных начальная доза 2 мг в сутки и при хорошей переносимости она может быть увеличена до 4 мг в сутки.

Побочные эффекты аналогичные другим дигидропиридинам (головная боль, головокружение, приливы лица, отеки лодыжек), однако значительно реже, чем у нифедипина.

Нимодипин (нимотоп) относится к селективным антагонистам кальция с высокой тропностью к мозговым сосудам.

Фармакокинетика. При приеме внутрь быстро всасывается, и концентрация достигает максимума через 40 мин (80 нг/мл). Начало гипотензивного действия через 1 ч; T1/2 равен 2,8 ч. У больных циррозом печени начало действия препарата замедляется до 3-4 ч, продолжительность гипотензивного эффекта удлиняется, что требует уменьшения дозы препарата. При заболеваниях почек период полуэлиминации увеличивается до 22 ч. Лишь 0,1% нимодипина после приема внутрь выделяется в неизмененном виде с мочой. Применяют обычно по 30-40 мг 3-4 раза в день.

Имеются достаточно убедительные данные об эффективности внутривенного введения нимодипина в начальной фазе инсульта и при субарахноидальных кровоизлияниях. При церебральных катастрофах применяют по 0,35 мг/кг в течение 4 ч, а затем 30-40 мг 2-3 раза в сутки. При такой схеме лечения достоверно уменьшается число осложнений и побочных эффектов при инсульте и субарахноидальных кровоизлияниях, а также летальность

Форидон — отечественный оригинальный препарат, антагонист кальция. T1/2 равен 1,5-2 ч. Препарат в дозе по 30 мг 4-5 раз в сутки обеспечивает антиангинальный эффект, сравнимый с таковым при применении адекватных доз нифедипина и дилтиазема.

Лидофлазин (клиниум) относится к производным фенилалкиламинов. Считают, что при его длительном (многомесячном) применении увеличивается образование коллатералей в миокарде, обусловленное изменением чувствительности гладких мышц к аденозину. При этом повышается вазодилатирующий эффект аденозина и АТФ на уровне коронарных коллатералей. Лидофлазин не включается в метаболизм миокарда, не влияет на частоту и силу сердечных сокращений. Применяют внутрь по 240-360 мг/сут в 2-3 приема на протяжении 2-6 мес.

Обычно препарат назначают при нетяжелой стенокардии и наличии локального неокклюзирующего стеноза одной из ветвей венечных артерий. При распространенном стенозирующем атеросклерозе и остром инфаркте миокарда препарат не назначают.

Противопоказания к назначению антагонистов кальция. Считают, что нифедипин не следует назначать при исходной гипотонии, синдроме слабости синусового узла, беременности. Верапамил противопоказан при нарушениях атриовентрикулярной проводимости, синдроме слабости синусового узла, выраженной сердечной недостаточности и при артериальной гипотонии.

Контроль за лечением. О действии верапамила и дилтиазема судят по уровню АД и ЧСС. При длительном лечении необходимо следить за изменением интервала P-Q на ЭКГ, поскольку он тормозит атриовентрикулярную проводимость. При лечении нифедипином следят за возможным учащением ЧСС, контролируют уровень АД и состояние периферического кровообращения. При появлении отеков голеней необходимо уменьшить дозу нифедипина или назначить диуретики. Часто отеки проходят без изменения терапии при ограничении физической активности больного.

Сочетанное применение. b-Адреноблокаторы могут потенцировать брадикардию и нарушение атриовентрикулярной проводимости, вызываемые антагонистами кальция. Гипотензивные средства и диуретики могут усиливать гипотензивный эффект; галотан усиливает угнетающее воздействие дилтиазема на деятельность сердца.

Случаи передозировки антагонистов кальция пока неизвестны, в редких случаях лечение проводится с помощью внутривенной инфузии хлорида кальция.

Побочное действие (табл. 11.9). Общими для антагонистов кальция побочными действиями, связанными с периферической вазодилатацией, являются гиперемия кожных покровов лица и шеи, артериальная гипотония, запоры. При приеме нифедипина возможны тахикардия и отеки голеней и стоп, не связанные с сердечной недостаточностью. Вследствие кардиодепрессивного действия верапамил может вызывать брадикардию, атриовентрикулярную блокаду и в редких случаях (при применении больших доз) — атриовентрикулярную диссоциацию. Артериальная гипотония как побочный эффект может развиваться в основном при внутривенном введении препаратов. Головные боли, приливы встречаются примерно в 7-10% случаев, запоры — в 20%, тошнота — в 3%, брадикардия (при применении верапамила и дилтиазема) — в 25%, тахикардия — в 10% и отеки стоп — у 5-15% больных.

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Антагонисти кальция II поколения

Недостатком антагонистов кальция I поколения – верапамила, нифедипина и дилтиазема – является короткая продолжительность действия (Т1/2 не более 3 ч), что требует 3-4 кратного приема в течение суток. Прием антагонистов кальция короткого действия сопровождается большим размахом терапевтической концентрации препаратов в плазме, вызывающим “пики” и “спады”, и неустойчивостью вазодилатирующего эффекта. Известно, что все побочные эффекты антагонистов кальция дозозависимы и проявляются на максимуме концентрации. При таком режиме дозирования они плохо переносятся и зачастую больные прекращают их прием, особенно препаратов группы дигидропиридинов.

Для решения этих проблем создаются препараты антагонистов кальция II поколения, к которым относятся наряду с новыми лекарственными формами препаратов – производных первых антагонистов кальция, и новые производные дигидропиридинов, бензотиазепина, фенилалкиламинов.

Это новые лекарственные формы с замедленным высвобождением лекарственного вещества, обусловливающим пролонгированность действия, с одной стороны, и постоянство терапевтической концентрации, с другой.

Новые лекарственные формы представляют собой:

1) лекарственные формы с замедленным высвобождением препарата – retard или slow-relese – в виде таблеток и капсул.

2) лекарственные формы с 2-х фазным высвобождением препарата – rapid – retard.

3) лекарственные терапевтические системы 24-часового действия.

Ретардированные таблетки обычно представляют собой микрогранулы, содержащие препарат, окруженные матриксной биополимерной основой. Сформированные по принципу “бутерброда”, в них послойно растворяются основа или микрогранула, высвобождая очередную дозу препарата. Это обеспечивает пролонгированность действия.

Лекарственная форма может быть представлена в виде растворимой капсулы, содержащей гранулы или микрогранулы препарата на полимерной основе.

Сравнительная фармакокинетика простых и пролонгированных лекарственных форм антагонистов кальция I поколения представлена в табл. 11.4, 11.5.

Фармакокинетически ретардированные лекарственные формы отличаются:

	замедлением скорости нарастания концентрации в плазме: если для обычных лекарственных форм антагонистов кальция начало действия наблюдается в течение 1 ч, то для ретардированных – через 2-3 ч;
	увеличивается время достижения максимальной концентрации (Тmax), составляя соответственно 2 и 5 ч;

ввиду длительности поддержания концентрации в плазме увеличивается период полувыведения в среднем с 2 до 5-8 ч.

Различаются и уровни достигаемых плазменных концентраций. Прослеживается общая закономерность:

	значение максимальной концентрации после приема однократной дозы ретардированной формы препарата в 1,5-2 раза меньше, чем после приема простой формы, но после приема повторных доз концентрация на steady state (постоянной концентрации) оказывается существенно выше;
	отмечается стабильность концентрации в течение длительного времени, нет резких “пиков” и “спадов”;
	увеличивается и площадь под кривой “концетрация-время” (AUC), отражающая взаимоотношение концетрация-эффект, что свидетельствует об эффективности препарата.

Лекарственная форма с 2-фазным высвобождением типа rapid-retard форм – представлена Adalat CL фирмы Байер (Германия). Уникальная лекарственная форма, содержащая микрогранулы быстровысвобождающегося нифедипина (5 мг) и замедленного высвобождения (15 мг) (рис.10). Такая лекарственная форма позволяет ускорить начало действия препарата за счет быстровысвобождающейся фракции, а также пролонгировать действие за счет медленновысвобождающейся фракции, при этом терапевтическая концетрация поддерживается в течение 8-10 часов. Достигаемая максимальная плазменная концентрация нифедипина значительно выше, чем после приема ретаргированной формы, и почти достигает уровня обычных таблеток и капсул (рис.11).

Лекарственные терапевтические системы: типа GITS – gastrointestinal therapeutic system (лекарственная форма нифедипина – Adelat GITS, фирмы Вайер, Германия), Procardia XL (Фирмы Пфайзер, США) и SODAS – spheroidal oral drug-absorbition system (лекарственная форма верапамила, Verelan, США). Лекарственные терапевтические системы основаны на высвобождении препарата из лекарственной формы под влиянием осмотических сил. Эта лекарственная форма состоит из 2 слоев: один слой

гранулы, содержащие препарат, второй- полимерное осмотически-действующее вещество. Снаружи таблетка покрыта нерастворимой полунепроницаемой мембраной, пропускающей воду и не пропускающей ионы и лекарственное вещество. Со стороны слоя с гранулами препарата в оболочке просверлено с помощью лазерной техники определенной величины отверстие, через которое будет выделяться лекарство (рис.12).

После поглатывания в просвете ЖКТ вода проникает через полупроницаемую оболочку, растворяя гранулы с препаратом до суспенсии и расширяя осмотически действующее вещество. По мере его расширения происходит выдавливание препарата через заданное отверстие. Скорость высвобождения препарата не зависит от pH и моторики ЖКТ; она постоянна в течении всего времени действия и обеспечивает постоянство плазменной концентрации препарата в течение 24 ч.

Желудочно-кишечная лекарственная терапевтическая система GITS отличается от других ретардированных форм. Ретардированные формы дают более высокие максимальные плазменные концентрации в виде “пиков” с последующим медленным снижением. Для GITS характерен постоянный уровень концентрации, без “пиков” и “спадов”.

Характеристика наиболее известных лекарственных форм антагонистов кальция I поколения представлена в табл. 11.5. Суточные дозировки обычных и пролонгированных лекарственных форм одинаковы, а режим дозирования их отличается только кратностью приема в сутки. Для лекарственных форм нифедипина иногда суточные дозы пролонгированных форм даже превышают средние суточные дозы, при этом переносимость их гораздо лучше. Эквивалентность доз нифедипина GITS с антагонистами кальция I поколения представлена в табл. 11.6.

Переносимость новых лекарственных форм антагонистов кальция. Несмотря на применение новых лекарственных форм антагонистов кальция в тех же суточных дозировках, что и обычных форм, переносимость их у больных значительно выше.

Хотя известно, что побочные эффекты (ПЭ) антагонистов кальция дозозависимы и проявляются на “пике” их концентрации, в их реализации ведущее значение играет скорость нарастания терапевтической концентрации.

Так, ввиду медленного увеличения концентрации при использовании пролонгированных лекарственных форм вазодилатирующий эффект нарастает медленно. В отсутствии резкого изменения гемодинамики (как это имеет место при приеме обычных лекарственных форм), минимально активируется и симпатико-адреналовая система, что имеет особенное значение для группы дигидропиридинов. В отличие от обычных лекарственных форм нифедипина, при использовании нифедипина GITS концентрация норадреналина практически не изменяется.

Это проявляется отсутствием значимой рефлекторной тахикардии у больных, а также более быстрым влиянием на регресс гипертрофии миокарда левого желудочка.

Сравнение выраженности частоты побочных эффектов при использовании обычных таблеток нифедипина и нифедипина GITS представлено в табл. 11.7. Как видно, значительно уменьшается частота таких наиболее характерных побочных явлений нифедипина, как головная боль, головокружение, приливы к лицу, отеки лодыжек, обусловленных быстроразвивающимся вазодилатирующим действием. Для нифедипина GITS их частота возникновения уменьшается в 3-4 раза, что и обеспечивает хорошую переносимость, даже в высоких дозах. Общая частота ПЭ снижается с 33% до 10%, а при длительном приеме нифедипина GITS даже до 3%.

Таким образом, новые лекарственные формы антагонистов кальция обладают рядом преимуществ перед препаратами I поколения:

1) продолжительностью действия на протяжении 12-24 ч.

2) стабильностью плазменной концентрации (нет “пиков” и “спадов”), а значит и стабильностью эффекта, с одной стороны, и лучшей переносимостью с другой.

3) удобством приема (1-2 раза в сутки), что более полно отвечает требованиям для гипотензивных препаратов I ряда.

Таблица 11.7

Антагонисты кальция второго поколения представлены преимущественно производными дигидропиридинов. Отличительной их особенностью является высокоспецифическое воздействие на отдельные органы и сосудистые русла (нимодипин — на мозговые сосуды, нисолдипин — на коронарные артерии), более мощное воздействие, чем у нифедипина (исрадипин, фелодипин, амилодипин), длительный период полуэлиминации и очень небольшое по сравнению с нифедипином число побочных эффектов.

Новые препараты из группы бензотиазепинов — клентиазем (в 4 раза мощнее дилтиазема), KT-362 и SD-3211 находятся в стадии клинического изучения и их место среди антагонистов Ca++ уточняется.

Никардипин (пердипин) — антагонист Ca++ с преимущественно вазодилатирующими свойствами.

Фармакокинетика. Препарат быстро и хорошо абсорбируется и быстро элиминируется. Пик концентрации при приеме внутрь — через 20 мин — 2 ч. За счет пресистемного метаболизма могут быть довольно значительные различия в терапевтической концентрации в крови (30-110 нг/мл). Биодоступность — 7-30%. Период полувыведения равен 4-5 ч, клиренс составляет 7-13 мл/мин/кг. Препарат метаболизируется в печени, однако данных о его влиянии на активность микросомальных ферментов нет. Выводится с мочой в виде соединений с глюкуроновой кислотой. У препарата нет существенных различий в фармакокинетике у лиц молодого и пожилого возраста, хотя при почечной недостаточности показатели AUC и Cмакс повышаются.

Никардипин выпускается в таблетках по 10 и 30 мг и в ампулах.

При артериальной гипертонии препарат применяют в дозе 30-120 мг/сут в 3 приема; для купирования криза или при тяжелой гипертонии можно вводить препарат внутривенно в дозе 4-7,5 мг/ч. У больных стенокардией оптимальной считается доза 90 мг/сут.

Нисолдипин (баймикард) по механизму действия близок к никардипину.

Фармакокинетика. При приеме внутрь довольно быстро всасывается; биодоступность — 4-8%, полно и прочно связывается с белками плазмы крови (на 99,7%). Максимум концентрации в крови наступает через 1,5 часа (1-4 нг/мл). Препарат имеет высокий клиренс — 0,5-0,95 л/ч.кг и большой объем распределения — 2,3-7,1 л/кг. Фармакокинетическая кривая имеет трехфазный характер: T1/2a — 4 мин, T1/2b — от 2 до 15 ч.

Метаболизм препарата происходит в печени и основные метаболиты, а их 5, экскретируются с мочой. При циррозе печени T1/2 увеличивается почти в 2 раза, что требует уменьшения дозы. При почечной недостаточности коррекции дозы препарата не требуется.

При нестабильной стенокардии назначают препарат по 10 мг 2 раза в сутки, при стабильном течении — по 10 мг 1-2 раза в сутки. Имеются данные об эффективности применения нисолдипина при сердечной недостаточности. При артериальной гипертонии дозы колеблются от 5 до 20 мг 1-2 раза в день.

Взаимодействие с другими лекарствами. Нисолдипин приводит к повышению уровня дигоксина в крови на 16-20%, повышает биодоступность пропранолола на 43% (вследствие повышения кровотока в желудочно-кишечном тракте и подавления эффекта метаболизма первого прохождения через печень) и концентрацию пропранолола в крови — на 68%.

Нитрендипин (байпресс) является антагонистом Ca++ с преимущественно вазодилатирующим эффектом, структурно близок к нифедипину. Препарат не влияет на синусовый и атриовентрикулярный узел. После приема 20 мг препарата у больных с легкой и среднетяжелой гипертонией наблюдается снижение систолического и диастолического АД на 15-20%; имеются данные о повышении сократительной функции сердца, не связанной с рефлекторной тахикардией.

Фармакокинетика. При приеме внутрь хорошо всасывается, биодоступность — 60-70%, максимальная концентрация в крови достигается через 1-2 ч. В крови препарат на 98% связывается с белками плазмы. Препарат почти полностью метаболизируется в печени путем оксидации и 30% его выделяется с мочой в виде четырех полярных метаболитов. T1/2 составляет 8-12 ч. Концентрация в плазме крови — 9-42 нг/мл. У лиц пожилого возраста период полуэлиминации и концентрация в крови увеличиваются. Тотальный клиренс препарата — 1,3 л/мин. Связи между концентрацией препарата в крови и гипотензивным эффектом не наблюдается. У больных циррозом печени увеличивается площадь под кривой “концентрация — время”, T1/2 и концентрация нитрендипина в плазме крови, что требует уменьшения суточной дозы препарата (табл. 11.8).

Нитрендипин может привести к повышению в 2 раза концентрации дигоксина в крови. Ранитидин, циметидин, дигоксин не изменяют концентрацию нитрендипина в крови. Метопролол, ацебутолол, атенолол и ранитидин могут снизить плазменный клиренс нитрендипина. Препарат показан больным артериальной гипертонией, в том числе низкорениновой, и у пожилых лиц; изучается вопрос о возможности применения его при сердечной недостаточности. Нередко нитрендипин комбинируют с b-адреноблокаторами. Применяют в дозе 10-20 мг 1-2 раза в день, у лиц пожилого возраста — по 5-10 мг/сут.

Побочные явления при применении нитрендипина (головная боль, приливы, сердцебиение, отеки) обусловлены его вазодилатирующим эффектом. При длительном лечении внезапная отмена препарата в 5-10% случаев может привести к развитию синдрома отмены: головокружение, тошнота, утомляемость и усталость.

Амлодипин (норваск) — антагонист кальция второго поколения.

Фармакокинетика. Биодоступность амлодипина составляет 60-65%. Всасывание происходит медленно, и пик концентрации в крови достигается в пределах 6-12 ч. В крови он на 97,5% связан с белком. Метаболизм препарата осуществляется преимущественно в печени, где образуются неактивные метаболиты, экскретирующиеся с мочой. Концентрация в крови через 24 ч после приема 2,5-10 мг составляет 2-12 нг/мл. При длительном приеме амлодипина наблюдается постепенное увеличение его концентрации и T1/2. Объем распределения –

20 л/кг, общий клиренс — 0,5 мл/мин.кг. T1/2 колеблется от 35 до 45 ч. В отличие от других антагонистов Са++ кривая концентрации амлодипина в крови носит плавный характер, без “пиков” и “спадов”. Не взаимодействует с другими лекарствами

У больных артериальной гипертонией доза препарата равна 2,5-10 мг 1 раз в сутки, а при стабильной стенокардии — 10 мг в сутки. Место амплодипина в лечении больных ИБС требует уточнения, однако его эффективность выше, чем дилтиазема и атенолола. При “немой” ишемии миокарда значительно уменьшается число эпизодов депресии ST. У людей пожилого и старческого возраста клиренс препарата снижается, что требует уменьшения дозы. Выявлено изменение фармакокинетики амлодипина у больных циррозом печени, что диктует необходимость коррекции их суточной дозы. Заболевания почек не влияют на фармакокинетику препарата.

В многолетнем исследовании у пожилых TOMMS показано, что амлодипин более эффективно снижает давление, чем препараты сравнения (атенолол, хлорталидон, эналаприл, доксацезин).

Фелодипин — антагонист кальция с высокой сосудистой селективностью, в 7 раз превышающей нифедипин.

Фармакокинетика. Фелодипин при приеме внутрь быстро абсорбируется. Максимум концентрации наблюдается через 1 ч. Низкая биодоступность (около 15%) обусловлена высокой скоростью метаболизма в печени. С белком связывается 99% препарата. Начало действия, проявляющееся в гипотензивном эффекте, наступает через 15-45 мин после приема внутрь или внутривенного введения. У здоровых людей концентрация в крови колеблется от 5 до 40 нг/мл при приеме 50-40 мг препарата. T1/2 колеблется от 2,5 до 14 ч; клиренс составляет от 1,2 до 1,6 л/мин.

Препарат эффективен у больных ИБС с сердечной недостаточностью и других заболеваниях в дозе по 10 мг 3 раза в день. Больным стенокардией назначают дозы по 5-10 мг 2-3 раза в день, а при артериальной гипертонии — по 5-10 мг 2 раза в сутки. При артериальной гипертонии фелодипин можно комбинировать с b-адреноблокаторами. У больных циррозом печени вследствие высокой скорости пресистемной элиминации необходимо уменьшать суточную дозу препарата. При хронической почечной недостаточности нет необходимости в коррекции дозы препарата, поскольку скорость его метаболизма в печени высокая. Фелодипин взаимодействует с дигоксином, повышая его концентрацию в крови на 11-47%, и фармакодинамически — с b-адреноблокаторами.

Исрадипин (ломир). Фармакокинетика. Биодоступность препарата около 20%; абсорбируется он довольно быстро: через 1,6 ч наблюдается максимальная концентрация в крови (10 нг/мл). Препарат подвергается интенсивному метаболизму вследствие “первого прохождения” через печень, с образованием неактивных соединений, элиминирующихся с фекалиями и мочой. Около 96% препарата связано в крови с белком. T1/2b равен 8 ч, Vd высокий — 4 л/кг, а клиренс довольно низкий — 0,7 л/мин.

Больным стенокардией назначают препарат по 2,5-7,5 мг 2-3 раза в сутки (что соответствует дозе нифедипина 10-30 мг), а при артериальной гипертонии в дозах от 5 до 20 мг. Обычно доза, равная 5-7,5 мг, эффективна у 70-80% больных артериальной гипертонией. Антиангинальный эффект длится в течение 9 ч, а через 2 нед появляются типичные для дигидропирина побочные действия — отек стоп, покраснение лица. У больных с застойной недостаточностью кровообращения пользуются внутривенной инфузией препарата, который вводят в течение 30 мин в дозе 0,1 мг/кг.мин, а затем еще 0,3 мкг/кг в течение 30 мин.

У больных пожилого и старческого возраста одни и те же дозы исрадипина дают более высокую концентрацию препарата в крови, чем у молодых. У больных циррозом печени концентрация препарата в крови выше, что связано с изменениями фармакокинетики. При тяжелой почечной недостаточности падает биодоступность исрадипина.

Лацидипин является липофильным антагонистом кальция дигидропиридинового ряда с бутиловым остатком, быстрого действия и продолжительностью эффекта, связанной с трехмерным его распределением: в водной фазе, местах связывания с дигидропиридиновыми рецепторами и липидном компоненте (липофильных зонах клетки, двуслойной клеточной мембране).

Фармакокинетика. Абсорбция быстрая – до 23%. Подвергается активному пресистемному метаболизму, в результате чего образуются неактивные метаболиты, которые экскретируют с желчью и фекалиями (до 70%) и 30% с мочой. Биодоступность равна 18.5%, с индивидуальными вариациями от 4 до 52%. Максимальная концентрация в плазме достигается за 1 ч и прямо зависит от дозы препарата. Постоянная концентрация устанавливается через трое суток постоянного приема. Связывается с белками плазмы на 90%, несмотря на низкую плазменную концентрацию создает высокую концентрацию в клеточных мембранах с высокой степенью связывания с ними и низкой диссоциацией. Конечный период полувыведения равен 8 ч.

У больных с циррозом печени метаболизм первого прохождения через печень снижен, вследствие чего дозу надо уменьшить вдвое. У больных с тяжелой ХПН фармакокинетическая кривая не отличается от здоровых и дозу препарата изменять не следует.

У пожилых максимальная концентрация в плазме крови и AUC были примерно в 1.5-2 раза выше, чем у лиц до 65 лет.

У добровольцев 4 мг лацидипина соответствовали 10 мг нифедипина, однако начало эффекта описывали позднее, и продолжительность короче,чем у лацидипина.

Гемодинамически лацидипин проявляется значительным приростом мозгового кровотока, обусловленного дилатацией артериол. Кроме того, он вызывает отчетливое улучшение диастолического наполнения левого желудочка и благоприятно влияет на функцию почек у больных артериальной гипертонией. Применение однократно 4 мг препарата приводит к падению периферического сопротивления, артериального давления, повышению сердечного выброса, фракции изгнания и частоты сердечных сокращений. На легочные функции эффекта нет, хотя легочное сосудистое сопротивление снижается.

Доза и назначение. Доза 4 мг в сутки оказывает клинический антиишемический и гипотензивный эффект в течение суток, что подтверждено суточным мониторированием артериального давления. По потребности возможно увеличение дозы до 6-8 мг в сутки.

Плацебо-контролируемые исследования показали, что 4-6 мг лацидипина эквивалентны 50 мг атенолола, 25 мг гидрохлортиазида и 20 мг ретардированного нифедипина.

У пожилых больных начальная доза 2 мг в сутки и при хорошей переносимости она может быть увеличена до 4 мг в сутки.

Побочные эффекты аналогичные другим дигидропиридинам (головная боль, головокружение, приливы лица, отеки лодыжек), однако значительно реже, чем у нифедипина.

Нимодипин (нимотоп) относится к селективным антагонистам кальция с высокой тропностью к мозговым сосудам.

Фармакокинетика. При приеме внутрь быстро всасывается, и концентрация достигает максимума через 40 мин (80 нг/мл). Начало гипотензивного действия через 1 ч; T1/2 равен 2,8 ч. У больных циррозом печени начало действия препарата замедляется до 3-4 ч, продолжительность гипотензивного эффекта удлиняется, что требует уменьшения дозы препарата. При заболеваниях почек период полуэлиминации увеличивается до 22 ч. Лишь 0,1% нимодипина после приема внутрь выделяется в неизмененном виде с мочой. Применяют обычно по 30-40 мг 3-4 раза в день.

Имеются достаточно убедительные данные об эффективности внутривенного введения нимодипина в начальной фазе инсульта и при субарахноидальных кровоизлияниях. При церебральных катастрофах применяют по 0,35 мг/кг в течение 4 ч, а затем 30-40 мг 2-3 раза в сутки. При такой схеме лечения достоверно уменьшается число осложнений и побочных эффектов при инсульте и субарахноидальных кровоизлияниях, а также летальность

Форидон — отечественный оригинальный препарат, антагонист кальция. T1/2 равен 1,5-2 ч. Препарат в дозе по 30 мг 4-5 раз в сутки обеспечивает антиангинальный эффект, сравнимый с таковым при применении адекватных доз нифедипина и дилтиазема.

Лидофлазин (клиниум) относится к производным фенилалкиламинов. Считают, что при его длительном (многомесячном) применении увеличивается образование коллатералей в миокарде, обусловленное изменением чувствительности гладких мышц к аденозину. При этом повышается вазодилатирующий эффект аденозина и АТФ на уровне коронарных коллатералей. Лидофлазин не включается в метаболизм миокарда, не влияет на частоту и силу сердечных сокращений. Применяют внутрь по 240-360 мг/сут в 2-3 приема на протяжении 2-6 мес.

Обычно препарат назначают при нетяжелой стенокардии и наличии локального неокклюзирующего стеноза одной из ветвей венечных артерий. При распространенном стенозирующем атеросклерозе и остром инфаркте миокарда препарат не назначают.

Противопоказания к назначению антагонистов кальция. Считают, что нифедипин не следует назначать при исходной гипотонии, синдроме слабости синусового узла, беременности. Верапамил противопоказан при нарушениях атриовентрикулярной проводимости, синдроме слабости синусового узла, выраженной сердечной недостаточности и при артериальной гипотонии.

Контроль за лечением. О действии верапамила и дилтиазема судят по уровню АД и ЧСС. При длительном лечении необходимо следить за изменением интервала P-Q на ЭКГ, поскольку он тормозит атриовентрикулярную проводимость. При лечении нифедипином следят за возможным учащением ЧСС, контролируют уровень АД и состояние периферического кровообращения. При появлении отеков голеней необходимо уменьшить дозу нифедипина или назначить диуретики. Часто отеки проходят без изменения терапии при ограничении физической активности больного.

Сочетанное применение. b-Адреноблокаторы могут потенцировать брадикардию и нарушение атриовентрикулярной проводимости, вызываемые антагонистами кальция. Гипотензивные средства и диуретики могут усиливать гипотензивный эффект; галотан усиливает угнетающее воздействие дилтиазема на деятельность сердца.

Случаи передозировки антагонистов кальция пока неизвестны, в редких случаях лечение проводится с помощью внутривенной инфузии хлорида кальция.

Побочное действие (табл. 11.9). Общими для антагонистов кальция побочными действиями, связанными с периферической вазодилатацией, являются гиперемия кожных покровов лица и шеи, артериальная гипотония, запоры. При приеме нифедипина возможны тахикардия и отеки голеней и стоп, не связанные с сердечной недостаточностью. Вследствие кардиодепрессивного действия верапамил может вызывать брадикардию, атриовентрикулярную блокаду и в редких случаях (при применении больших доз) — атриовентрикулярную диссоциацию. Артериальная гипотония как побочный эффект может развиваться в основном при внутривенном введении препаратов. Головные боли, приливы встречаются примерно в 7-10% случаев, запоры — в 20%, тошнота — в 3%, брадикардия (при применении верапамила и дилтиазема) — в 25%, тахикардия — в 10% и отеки стоп — у 5-15% больных.