Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Нитроглицерин

Нитроглицерин — самый известный и наиболее эффективный препарат данной группы лекарственных средств. Антиангинальная эффективность нитроглицерина определяется его влиянием на центральную и периферическую гемодинамику и местным специфическим антиспастическим действием на коронарные артерии. Изменения центральной гемодинамики под влиянием нитроглицерина следующие: уменьшение конечного диастолического и конечного систолического давления в левом желудочке сердца, его объема и напряжения стенки миокарда, что приводит к снижению работы сердца и восстановлению равновесия между потребностью в кислороде и его доставкой (непрямое действие); действие на периферическую гемодинамику заключается в дилатации венозных и в меньшей степени артериальных сосудов и уменьшении венозного возврата крови. Вследствие этого стойко уменьшается нагрузка на сердце. Прямое расширяющее действие нитроглицерина на коронарные коллатерали (с увеличением числа функционирующих коллатералей) и устранение спазма венечных артерий способствуют улучшению перфузии миокарда. Кроме того, под влиянием нитроглицерина происходит перераспределение кровотока и улучшение кровоснабжения субэндокардиальных слоев миокарда. В целом благодаря этим эффектам восстанавливается равновесие между притоком кислорода к миокарду и потребностью в нем и устраняется ишемия миокарда (схема 5).

Различные лекарственные формы нитроглицерина могут применяться сублингвально, внутрь, внутривенно, трансдермально, путем аппликации за щеку, ректально, путем ингаляции и введения в коронарное русло.

Фармакокинетика. Несмотря на применение нитроглицерина в течение почти 100 лет, фармакокинетические исследования проведены лишь в последние 15 лет. При приеме 0,5 мг под язык препарат определяется в крови через 15 с, концентрация пика достигается через 5 мин и составляет 2-3 нг/мл, а через 7,5 мин равна 1,4±0,6 нг/мл. Наблюдается хорошая корреляция между концентрацией препарата в крови, ЧСС, систолическим артериальным давлением, функцией левого желудочка. Нитроглицерин имеет очень большой объем распределения, быстро метаболизируется в печени путем денитрации глутатионредуктазой, находящейся не только в печени, но и в эритроцитах. В результате образуется глицерилдинитрат, обладающий вазодилататорной активностью, и мононитрат, которые в дальнейшем деградируют до глицерола и в виде глюкуронидов элиминируются с мочой. Общий клиренс нитроглицерина составляет 25-30 л/ мин, а Т1/2 — 4-5 мин.

Фармакокинетика препаратов нитроглицерина, принимаемых внутрь или путем ингаляций, мало отличается от таковой при сублингвальном приеме. В отличие от нитроглицерина, принимаемого под язык, препарат, принятый внутрь (сустак, нитронг, нитромак), подвергается интенсивному “эффекту первого прохождения” через печень с быстрым метаболизмом и элиминацией. Биодоступность препаратов, применяемых внутрь, составляет не более 10% по сравнению с нитроглицерином, принимаемым под язык. Благодаря медленному всасыванию из желудочно-кишечного тракта нитроглицерин поступает в портальную систему и быстро разрушается глутатионредуктазой и лишь метаболиты (примерно 40% у сустака) попадают в системный кровоток. Доза препаратов, равная 2,6 мг, вряд ли приводит к достижению терапевтической концентрации в крови. Можно предполагать, что прием сустака (или нитронга) в дозе 6,4 мг (6,5 мг) или 12,8 мг (13 мг) может привести к концентрациям в крови не ниже 0,5 нг/мл.

Существует два метода поддержания достаточно устойчивой и высокой концентрации нитроглицерина в крови: внутривенная инфузия и применение трансдермальных форм, в частности дисков. В амбулаторной практике поддержать постоянный уровень препарата в крови можно лишь при применении трансдермальных форм — дисков и в меньшей степени при использовании мази. Системная биоусвояемость трансдермальных форм достигает 75%.

Водный 1% раствор нитроглицерина для внутривенного введения имеет фармакодинамику, несколько отличающуюся от других форм. При нормальной функции левого желудочка после внутривенного введения препарата отчетливо уменьшается преднагрузка за счет значительной дилатации вен. При умеренном ухудшении функции левого желудочка наблюдается снижение преднагрузки и постнагрузки, увеличение ударного объема сердца. У более тяжелых больных в одинаковой мере падает пост- и преднагрузка, увеличивается индекс ударной работы сердца, а давление наполнения левого желудочка понижается до нормальных величин. Давление заклинивания в легочной артерии уменьшается на 30-35%. При применении больших доз отмечается также снижение среднего АД за счет дилатации артерий и вен, степень которого зависит от скорости инфузии препарата. ЧСС возрастает у 1% больных, а брадикардия отмечается у 4%. Данные о влиянии на коронарный кровоток противоречивы, хотя потребность миокарда в кислороде снижается параллельно падению коронарного кровотока. Отмечается увеличение содержания кислорода в коронарном синусе, в то время как рО2 в артериальном русле не меняется. При снижении системного АД незначительно уменьшается почечный кровоток.

Фармакокинетика нитроглицерина при внутривенном введении также отличается от других лекарственных форм. Период полуэлиминации значительно короче — от 1 до 3 мин, а при сердечной недостаточности — от 12 с до 1,9 мин, общий клиренс препарата у здоровых колеблется от 30 до 78 л/мин, у больных острым инфарктом миокарда — от 14 до 146, а при сердечной недостаточности — 3,6-13,8 л/мин. При скорости инфузии от 15 до 94 мкг/мин у больных с сердечной недостаточностью при клиническом эффекте концентрация в крови составляет 1,2-11,1 нг/мл, однако большие дозы препарата и соответственно концентрации в крови не приводят к благоприятному эффекту.

===text===

Таблица 11-1

Гемодинамическое и антиангинальное действие препарата выявляется через 3 мин, максимум наблюдается в течение 1-1,5 ч и продолжается эффект до 3-5 ч, а у некоторых больных еще дольше.

Начинать лечение больных со стенокардией следует с разовой дозы в 1 мг и при отсутствии артериальной гипотензии постепенно увеличивать дозу. Использовать препарат для купирования приступа не следует, так как по скорости наступления эффекта он уступает нитроглицерину, принятому под язык. Препарат оказывает положительный клинический и гемодинамический эффект у больных с сердечной недостаточностью, хотя в дозах больших, чем применяемые для профилактики приступов стенокардии, — 80 мг 3 раза в день. Стабилизация состояния больных наступает не сразу, а из-за средней продолжительности эффекта, трудности дозирования, особенностей, связанных с аппликацией препарата, применение их в клинике ограничено.

Тринитролонг — новая отечественная лекарственная форма нитроглицерина, помещенного на поливинилпирролидоновую пленку, предназначенную для аппликации на десну. Содержит 1, 2, 3 и 4 мг нитроглицерина. Основные показатели фармакокинетики тринитролонга представлены в табл. 11.1. Через 2 мин после аппликации 3 мг на десну концентрация в крови составляет в среднем 0,9±0,5 нг/мл, через 10 мин – 0,9±15 нг/мл, оставаясь на этом уровне в течение 3 ч.

Достоверный антиишемический и антиангинальный эффект тринитролонга продолжается в среднем 4,6+0,6 ч, т.е. менее длительно, чем у пластырей. Обнаружен положительный гемодинамический эффект, но место тринитролонга в лечении больных с сердечной недостаточностью требует уточнения.

Для профилактики приступов стенокардии тринитролонг чаще назначают по 2 мг 1-2 раза в сутки. Его можно использовать и для купирования приступа стенокардии, так как по скорости наступления эффекта он сравним с нитроглицерином; создается впечатление, что тринитролонг менее предрасполагает к развитию толерантности к нитратам, чем другие лекарственные формы.

Аэрозоль с нитроглицерином позволяет во время аппликации выделять 0,2 мг нитроглицерина в 50 мкл объема; 2-4 дозы соответствуют 0,4 мг нитроглицерина, принятого под язык. Быстрота наступления антиангинального и гемодинамического эффекта такая же, как и при сублингвальном приеме. Полагают, что эта лекарственная форма более приемлема для лечения пожилых людей со стенокардией, испытывающих затруднения при открытии пузырька с таблетками нитроглицерина.

Трансдермальные формы нитроглицерина (мази, кремы, пластыри) представляют собой систему, через которую, как предполагают, с постоянной скоростью происходит диффузия нитроглицерина или изосорбида динитрата через кожу и попадание их в кровоток.

Мазь 2% с нитроглицерином на основе вазелина-ланолина (нитро 2% мазь, мазь нитробид, нитрон, нитронг и т.д.). Судя по расчетам, нитроглицерин абсорбируется через кожу со скоростью 13 мкг/см2.ч. Используют мазь в дозе 7,5-30 мг (от 2,5 до 50 мм ленты из тюбика), нанося ее на кожу грудной клетки, на площадь около 10 см2.

Фармакокинетика. Однократное применение мази обеспечивает через 1 ч концентрацию нитроглицерина в крови, равную в среднем 0,75 нг/мл и редко достигающую верхней терапевтической границы 2,5 нг/мл.

Начало действия мази через 15-60 мин, а продолжительность 3-4 ч, реже 6-8 ч. Это определяет кратность применения мази. Антиангинальный эффект длится до 3 ч, а гемодинамический — до 4-6 ч. Мази более показаны тяжелобольным со стенокардией покоя в ночное время и пациентам с сердечной недостаточностью.

Пластыри с нитроглицерином представляют собой сложные по технологии и конструкции лекарственные формы в виде пластырей или дисков, обеспечивающих поступление нитроглицерина через кожу в течение суток. Наиболее распространены трансдермальные системы нитро-дюр, нитродиск и трансдерм-нитро. В связи с хорошей растворимостью нитроглицерина в коже, попаданием его в системную циркуляцию, минуя печеночный кровоток, его кинетика похожа на поведение препарата при внутривенном введении.

Фармакокинетика. В экспериментальных условиях показано, что у нитродиска скорость проникновения через кожу составляет 18,15 мкг/см2.ч, у трансдерм-нитро — 14,55 и у препарата нитро-дюр — 13,62 мкг/см2.ч. При аппликации трансдермальных терапевтических систем через 30 мин можно выявить нитроглицерин в крови и обычно через 2 ч устанавливается постоянная концентрация, которая держится до 24 ч. В большинстве случаев при применении дозы в 10 и 20 мг не достигается нижняя граница терапевтической концентрации (0,5 нг/мл): для нитро-дюра она составляет 0,2 нг/мл, для нитродиска — 0,28 и трансдерм-нитро — 0,2 нг/мл.

Антиангинальное действие пластырей и дисков начинается через 30-60 мин, максимум действия наблюдается через 2-3 ч, его продолжительность менее 24 ч. Следует подчеркнуть, что использование пластырей и дисков в дозах, меньших, чем необходимые для обеспечения антиангинального эффекта, оказывает продолжительный гемодинамический эффект. Пластыри и диски используют в виде аппликации одной, реже двух форм на ночь или с утра 1 раз в сутки для лечения больных с тяжелой стенокардией напряжения и покоя, в том числе с ночными приступами или с сердечной недостаточностью.

Для купирования и профилактики приступов стенокардии используются различные формы нитроглицерина и других нитросодержащих препаратов. Для купирования приступа стенокардии применяют обычно таблетки нитроглицерина, содержащие 0,5 мг. Эффективные терапевтические дозы — 0,3-0,5 мг. Привыкание к нитроглицерину наступает редко. Снижение эффективности нитроглицерина должно насторожить врача (при правильном хранении препарата — в темноте, укупоренном виде), так как это может свидетельствовать о переходе стенокардии в нестабильную. Неэффективность препарата требует пересмотра диагноза.

Для купирования приступов стенокардии применяют также 1% спиртовой раствор нитроглицерина. Трем-четырем каплям 1% раствора соответствует 1 таблетка, содержащая 0,5 мг нитроглицерина. Для уменьшения головной боли как побочного эффекта лечения нитроглицерином пользуются комбинацией его с ментолом.

Водный 1% раствор нитроглицерина для внутривенного введения применяют у тяжелых больных при частых затяжных приступах стенокардии для их купирования и при нестабильной стенокардии. Инфузию начинают в стационаре со скоростью 5-10, реже 20 мкг/мин, затем увеличивают примерно на 10-20 мкг/мин через каждые 5-10 мин, ориентируясь на реакцию артериального давления (оптимально — на 15-20 мм рт.ст., систолического давления — не ниже 100-95 мм рт.ст.), достигая скорости 40 мкг/мин. При продолжающихся болях, если позволяет уровень АД, скорость введения препарата можно увеличить до 400 мкг/мин. Инфузия может продолжаться до 4-5 сут.

Тринитролонг используется как для купирования, так и для профилактики приступов стенокардии в дозе по 1 мг, 2 мг, 4 мг (в каждой пластине). Начало действия — как и при сублингвальном приеме нитроглицерина. Продолжительность действия — от 1,5 ч, 2-3 ч, 6 ч — в зависимости от указанных доз и скорости рассасывания пластинки.

В настоящее время имеется много препаратов пролонгированного действия, содержащих нитроглицерин.

Сустак — препарат нитроглицерина пролонгированного действия. Выпускается в двух вариантах, содержащих разную дозу нитроглицерина: сустак-мите — 2,6 мг, сустак-форте — 6,4 мг в виде таблеток, содержащих микрокапсулы. Используют для профилактики приступов стенокардии. Назначают его или “по потребности”, т.е. минимум за 1 ч до предполагаемой нагрузки, или регулярно через каждые 4-5 ч. Необходимо таблетки проглатывать целиком, не ломая и не разжевывая. Эффективные дозы — 6,4-12,8 мг на прием, так как доза 2,6 мг не приводит к достижению терапевтической концентрации в крови. Действие начинается через 30-60 мин после приема препарата и продолжается в течение 4-5 ч. При регулярном приеме в течение 2 нед, а иногда и меньше, у части больных развивается толерантность к препарату (выраженное снижение эффективности), которая исчезает через 3-5 дней после его отмены.

Нитронг — микрокапсулированный препарат нитроглицерина пролонгированного действия; в капсуле содержится 2,6 мг нитронг-мите и 6,5 мг нитронг-форте. По фармакокинетике и фармакодинамике подобен сустаку. Эффективные дозы — 6,5-13 мг на прием. Длительность действия на 2-3 ч больше, чем у сустака. Возможно развитие толерантности к препарату.

Нитро-мак является микрокапсулированным препаратом нитроглицерина. Выпускается в капсулах, содержащих 2,5 и 5,4 мг нитроглицерина. По своим фармакологическим свойствам близок к сустаку.

Сустак и нитронг — препараты пролонгированного действия — непригодны для купирования приступа стенокардии.

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Нитроглицерин

Нитроглицерин — самый известный и наиболее эффективный препарат данной группы лекарственных средств. Антиангинальная эффективность нитроглицерина определяется его влиянием на центральную и периферическую гемодинамику и местным специфическим антиспастическим действием на коронарные артерии. Изменения центральной гемодинамики под влиянием нитроглицерина следующие: уменьшение конечного диастолического и конечного систолического давления в левом желудочке сердца, его объема и напряжения стенки миокарда, что приводит к снижению работы сердца и восстановлению равновесия между потребностью в кислороде и его доставкой (непрямое действие); действие на периферическую гемодинамику заключается в дилатации венозных и в меньшей степени артериальных сосудов и уменьшении венозного возврата крови. Вследствие этого стойко уменьшается нагрузка на сердце. Прямое расширяющее действие нитроглицерина на коронарные коллатерали (с увеличением числа функционирующих коллатералей) и устранение спазма венечных артерий способствуют улучшению перфузии миокарда. Кроме того, под влиянием нитроглицерина происходит перераспределение кровотока и улучшение кровоснабжения субэндокардиальных слоев миокарда. В целом благодаря этим эффектам восстанавливается равновесие между притоком кислорода к миокарду и потребностью в нем и устраняется ишемия миокарда (схема 5).

Различные лекарственные формы нитроглицерина могут применяться сублингвально, внутрь, внутривенно, трансдермально, путем аппликации за щеку, ректально, путем ингаляции и введения в коронарное русло.

Фармакокинетика. Несмотря на применение нитроглицерина в течение почти 100 лет, фармакокинетические исследования проведены лишь в последние 15 лет. При приеме 0,5 мг под язык препарат определяется в крови через 15 с, концентрация пика достигается через 5 мин и составляет 2-3 нг/мл, а через 7,5 мин равна 1,4±0,6 нг/мл. Наблюдается хорошая корреляция между концентрацией препарата в крови, ЧСС, систолическим артериальным давлением, функцией левого желудочка. Нитроглицерин имеет очень большой объем распределения, быстро метаболизируется в печени путем денитрации глутатионредуктазой, находящейся не только в печени, но и в эритроцитах. В результате образуется глицерилдинитрат, обладающий вазодилататорной активностью, и мононитрат, которые в дальнейшем деградируют до глицерола и в виде глюкуронидов элиминируются с мочой. Общий клиренс нитроглицерина составляет 25-30 л/ мин, а Т1/2 — 4-5 мин.

Фармакокинетика препаратов нитроглицерина, принимаемых внутрь или путем ингаляций, мало отличается от таковой при сублингвальном приеме. В отличие от нитроглицерина, принимаемого под язык, препарат, принятый внутрь (сустак, нитронг, нитромак), подвергается интенсивному “эффекту первого прохождения” через печень с быстрым метаболизмом и элиминацией. Биодоступность препаратов, применяемых внутрь, составляет не более 10% по сравнению с нитроглицерином, принимаемым под язык. Благодаря медленному всасыванию из желудочно-кишечного тракта нитроглицерин поступает в портальную систему и быстро разрушается глутатионредуктазой и лишь метаболиты (примерно 40% у сустака) попадают в системный кровоток. Доза препаратов, равная 2,6 мг, вряд ли приводит к достижению терапевтической концентрации в крови. Можно предполагать, что прием сустака (или нитронга) в дозе 6,4 мг (6,5 мг) или 12,8 мг (13 мг) может привести к концентрациям в крови не ниже 0,5 нг/мл.

Существует два метода поддержания достаточно устойчивой и высокой концентрации нитроглицерина в крови: внутривенная инфузия и применение трансдермальных форм, в частности дисков. В амбулаторной практике поддержать постоянный уровень препарата в крови можно лишь при применении трансдермальных форм — дисков и в меньшей степени при использовании мази. Системная биоусвояемость трансдермальных форм достигает 75%.

Водный 1% раствор нитроглицерина для внутривенного введения имеет фармакодинамику, несколько отличающуюся от других форм. При нормальной функции левого желудочка после внутривенного введения препарата отчетливо уменьшается преднагрузка за счет значительной дилатации вен. При умеренном ухудшении функции левого желудочка наблюдается снижение преднагрузки и постнагрузки, увеличение ударного объема сердца. У более тяжелых больных в одинаковой мере падает пост- и преднагрузка, увеличивается индекс ударной работы сердца, а давление наполнения левого желудочка понижается до нормальных величин. Давление заклинивания в легочной артерии уменьшается на 30-35%. При применении больших доз отмечается также снижение среднего АД за счет дилатации артерий и вен, степень которого зависит от скорости инфузии препарата. ЧСС возрастает у 1% больных, а брадикардия отмечается у 4%. Данные о влиянии на коронарный кровоток противоречивы, хотя потребность миокарда в кислороде снижается параллельно падению коронарного кровотока. Отмечается увеличение содержания кислорода в коронарном синусе, в то время как рО2 в артериальном русле не меняется. При снижении системного АД незначительно уменьшается почечный кровоток.

Фармакокинетика нитроглицерина при внутривенном введении также отличается от других лекарственных форм. Период полуэлиминации значительно короче — от 1 до 3 мин, а при сердечной недостаточности — от 12 с до 1,9 мин, общий клиренс препарата у здоровых колеблется от 30 до 78 л/мин, у больных острым инфарктом миокарда — от 14 до 146, а при сердечной недостаточности — 3,6-13,8 л/мин. При скорости инфузии от 15 до 94 мкг/мин у больных с сердечной недостаточностью при клиническом эффекте концентрация в крови составляет 1,2-11,1 нг/мл, однако большие дозы препарата и соответственно концентрации в крови не приводят к благоприятному эффекту.

===text===

Таблица 11-1

Гемодинамическое и антиангинальное действие препарата выявляется через 3 мин, максимум наблюдается в течение 1-1,5 ч и продолжается эффект до 3-5 ч, а у некоторых больных еще дольше.

Начинать лечение больных со стенокардией следует с разовой дозы в 1 мг и при отсутствии артериальной гипотензии постепенно увеличивать дозу. Использовать препарат для купирования приступа не следует, так как по скорости наступления эффекта он уступает нитроглицерину, принятому под язык. Препарат оказывает положительный клинический и гемодинамический эффект у больных с сердечной недостаточностью, хотя в дозах больших, чем применяемые для профилактики приступов стенокардии, — 80 мг 3 раза в день. Стабилизация состояния больных наступает не сразу, а из-за средней продолжительности эффекта, трудности дозирования, особенностей, связанных с аппликацией препарата, применение их в клинике ограничено.

Тринитролонг — новая отечественная лекарственная форма нитроглицерина, помещенного на поливинилпирролидоновую пленку, предназначенную для аппликации на десну. Содержит 1, 2, 3 и 4 мг нитроглицерина. Основные показатели фармакокинетики тринитролонга представлены в табл. 11.1. Через 2 мин после аппликации 3 мг на десну концентрация в крови составляет в среднем 0,9±0,5 нг/мл, через 10 мин – 0,9±15 нг/мл, оставаясь на этом уровне в течение 3 ч.

Достоверный антиишемический и антиангинальный эффект тринитролонга продолжается в среднем 4,6+0,6 ч, т.е. менее длительно, чем у пластырей. Обнаружен положительный гемодинамический эффект, но место тринитролонга в лечении больных с сердечной недостаточностью требует уточнения.

Для профилактики приступов стенокардии тринитролонг чаще назначают по 2 мг 1-2 раза в сутки. Его можно использовать и для купирования приступа стенокардии, так как по скорости наступления эффекта он сравним с нитроглицерином; создается впечатление, что тринитролонг менее предрасполагает к развитию толерантности к нитратам, чем другие лекарственные формы.

Аэрозоль с нитроглицерином позволяет во время аппликации выделять 0,2 мг нитроглицерина в 50 мкл объема; 2-4 дозы соответствуют 0,4 мг нитроглицерина, принятого под язык. Быстрота наступления антиангинального и гемодинамического эффекта такая же, как и при сублингвальном приеме. Полагают, что эта лекарственная форма более приемлема для лечения пожилых людей со стенокардией, испытывающих затруднения при открытии пузырька с таблетками нитроглицерина.

Трансдермальные формы нитроглицерина (мази, кремы, пластыри) представляют собой систему, через которую, как предполагают, с постоянной скоростью происходит диффузия нитроглицерина или изосорбида динитрата через кожу и попадание их в кровоток.

Мазь 2% с нитроглицерином на основе вазелина-ланолина (нитро 2% мазь, мазь нитробид, нитрон, нитронг и т.д.). Судя по расчетам, нитроглицерин абсорбируется через кожу со скоростью 13 мкг/см2.ч. Используют мазь в дозе 7,5-30 мг (от 2,5 до 50 мм ленты из тюбика), нанося ее на кожу грудной клетки, на площадь около 10 см2.

Фармакокинетика. Однократное применение мази обеспечивает через 1 ч концентрацию нитроглицерина в крови, равную в среднем 0,75 нг/мл и редко достигающую верхней терапевтической границы 2,5 нг/мл.

Начало действия мази через 15-60 мин, а продолжительность 3-4 ч, реже 6-8 ч. Это определяет кратность применения мази. Антиангинальный эффект длится до 3 ч, а гемодинамический — до 4-6 ч. Мази более показаны тяжелобольным со стенокардией покоя в ночное время и пациентам с сердечной недостаточностью.

Пластыри с нитроглицерином представляют собой сложные по технологии и конструкции лекарственные формы в виде пластырей или дисков, обеспечивающих поступление нитроглицерина через кожу в течение суток. Наиболее распространены трансдермальные системы нитро-дюр, нитродиск и трансдерм-нитро. В связи с хорошей растворимостью нитроглицерина в коже, попаданием его в системную циркуляцию, минуя печеночный кровоток, его кинетика похожа на поведение препарата при внутривенном введении.

Фармакокинетика. В экспериментальных условиях показано, что у нитродиска скорость проникновения через кожу составляет 18,15 мкг/см2.ч, у трансдерм-нитро — 14,55 и у препарата нитро-дюр — 13,62 мкг/см2.ч. При аппликации трансдермальных терапевтических систем через 30 мин можно выявить нитроглицерин в крови и обычно через 2 ч устанавливается постоянная концентрация, которая держится до 24 ч. В большинстве случаев при применении дозы в 10 и 20 мг не достигается нижняя граница терапевтической концентрации (0,5 нг/мл): для нитро-дюра она составляет 0,2 нг/мл, для нитродиска — 0,28 и трансдерм-нитро — 0,2 нг/мл.

Антиангинальное действие пластырей и дисков начинается через 30-60 мин, максимум действия наблюдается через 2-3 ч, его продолжительность менее 24 ч. Следует подчеркнуть, что использование пластырей и дисков в дозах, меньших, чем необходимые для обеспечения антиангинального эффекта, оказывает продолжительный гемодинамический эффект. Пластыри и диски используют в виде аппликации одной, реже двух форм на ночь или с утра 1 раз в сутки для лечения больных с тяжелой стенокардией напряжения и покоя, в том числе с ночными приступами или с сердечной недостаточностью.

Для купирования и профилактики приступов стенокардии используются различные формы нитроглицерина и других нитросодержащих препаратов. Для купирования приступа стенокардии применяют обычно таблетки нитроглицерина, содержащие 0,5 мг. Эффективные терапевтические дозы — 0,3-0,5 мг. Привыкание к нитроглицерину наступает редко. Снижение эффективности нитроглицерина должно насторожить врача (при правильном хранении препарата — в темноте, укупоренном виде), так как это может свидетельствовать о переходе стенокардии в нестабильную. Неэффективность препарата требует пересмотра диагноза.

Для купирования приступов стенокардии применяют также 1% спиртовой раствор нитроглицерина. Трем-четырем каплям 1% раствора соответствует 1 таблетка, содержащая 0,5 мг нитроглицерина. Для уменьшения головной боли как побочного эффекта лечения нитроглицерином пользуются комбинацией его с ментолом.

Водный 1% раствор нитроглицерина для внутривенного введения применяют у тяжелых больных при частых затяжных приступах стенокардии для их купирования и при нестабильной стенокардии. Инфузию начинают в стационаре со скоростью 5-10, реже 20 мкг/мин, затем увеличивают примерно на 10-20 мкг/мин через каждые 5-10 мин, ориентируясь на реакцию артериального давления (оптимально — на 15-20 мм рт.ст., систолического давления — не ниже 100-95 мм рт.ст.), достигая скорости 40 мкг/мин. При продолжающихся болях, если позволяет уровень АД, скорость введения препарата можно увеличить до 400 мкг/мин. Инфузия может продолжаться до 4-5 сут.

Тринитролонг используется как для купирования, так и для профилактики приступов стенокардии в дозе по 1 мг, 2 мг, 4 мг (в каждой пластине). Начало действия — как и при сублингвальном приеме нитроглицерина. Продолжительность действия — от 1,5 ч, 2-3 ч, 6 ч — в зависимости от указанных доз и скорости рассасывания пластинки.

В настоящее время имеется много препаратов пролонгированного действия, содержащих нитроглицерин.

Сустак — препарат нитроглицерина пролонгированного действия. Выпускается в двух вариантах, содержащих разную дозу нитроглицерина: сустак-мите — 2,6 мг, сустак-форте — 6,4 мг в виде таблеток, содержащих микрокапсулы. Используют для профилактики приступов стенокардии. Назначают его или “по потребности”, т.е. минимум за 1 ч до предполагаемой нагрузки, или регулярно через каждые 4-5 ч. Необходимо таблетки проглатывать целиком, не ломая и не разжевывая. Эффективные дозы — 6,4-12,8 мг на прием, так как доза 2,6 мг не приводит к достижению терапевтической концентрации в крови. Действие начинается через 30-60 мин после приема препарата и продолжается в течение 4-5 ч. При регулярном приеме в течение 2 нед, а иногда и меньше, у части больных развивается толерантность к препарату (выраженное снижение эффективности), которая исчезает через 3-5 дней после его отмены.

Нитронг — микрокапсулированный препарат нитроглицерина пролонгированного действия; в капсуле содержится 2,6 мг нитронг-мите и 6,5 мг нитронг-форте. По фармакокинетике и фармакодинамике подобен сустаку. Эффективные дозы — 6,5-13 мг на прием. Длительность действия на 2-3 ч больше, чем у сустака. Возможно развитие толерантности к препарату.

Нитро-мак является микрокапсулированным препаратом нитроглицерина. Выпускается в капсулах, содержащих 2,5 и 5,4 мг нитроглицерина. По своим фармакологическим свойствам близок к сустаку.

Сустак и нитронг — препараты пролонгированного действия — непригодны для купирования приступа стенокардии.