Глимепирид (Амарил) в лечении инсулинонезависимого сахарного диабета

С.В.Моисеев

Кафедра терапии и профзаболеваний ММА им. И.М.Сеченова

Производные сульфонилмочевины, наряду с бигуанидами, остаются основой лечения инсулинонезависимого сахарного диабета (ИНСД). В настоящее время в клинической практике в основном применяют препараты второго поколения (глибенкламид, гликлазид, глипизид и др.), которые дают эффект в меньшей дозе, чем средства первого поколения (толбутамид, хлорпропамид). Глимепирид (Амарил, “Hoechst Marion Roussel”) – новый сульфонилмочевинный препарат, который, по мнению ряда авторов, имеет преимущества перед традиционными представителями этой группы.

По данным E.Draeger [3], глимепирид отличается от других сульфонилмочевинных препаратов по кинетике связывания с рецепторами сульфонилмочевины, влиянию на гладкомышечные клетки и кардиомиоциты и экстрапанкреатическим эффектам. Особенности связывания глимепирида с рецепторами определяют быстрый фармакодинамический эффект, более стабильный контроль уровня глюкозы в крови, сравнительно низкий риск гипогликемии и пониженную секрецию инсулина при физической нагрузке. Как и другие препараты сульфонилмочевины, глимепирид оказывает действие на АТФ-зависимые калиевые каналы в бета-клетках поджелудочной железы. Высказано предположение, что воздействие производных сульфонилмочевины на подобные каналы в других тканях обусловливает неблагоприятное их влияние на сердечно-сосудистую систему. Создается впечатление, что глимепирид оказывает меньшее влияние на калиевые каналы в других тканях (помимо поджелудочной железы). И наконец, исследования in vivo показали, что сопоставимого гипогликемического эффекта при применении глимепирида можно достичь при более низких уровнях инсулина, чем при применении других производных сульфонилмочевины (основной механизм действия препаратов этой группы – усиление остаточной секреции инсулина бета-клетками). Возможно, это связано с более выраженным влиянием глимепирида на утилизацию глюкозы в периферических тканях. Снижение гиперинсулинемии, которую считают неблагоприятным прогностическим показателем, имеет важное клиническое значение.

Эффективность глимепирида изучалась в США в 6 многоцентровых клинических исследованиях у 2454 больных ИНСД. В 3 из них было сопоставлено влияние глимепирида и плацебо на уровни глюкозы в плазме натощак и через 2 ч после еды и гликозилированного гемоглобина (HbA1c) в плазме. В целом в эти исследования было включено 969 больных ИНСД, не контролируемым диетотерапией, а длительность лечения составляла от 14 до 22 недель.

В многоцентровом 22-недельном рандомизированном исследовании 202 была сопоставлена эффективность глимепирида и плацебо у 249 больных ИНСД с исходным уровнем глюкозы плазмы натощак от 151 до 300 мг/дл [2]. Дозу глимепирида титровали от 1 до 8 мг/сут с двухнедельными интервалами (целью было снижение уровня глюкозы плазмы натощак до 90–150 мг/дл). Уже через 2 недели медиана уровня глюкозы плазмы натощак в группе глимепирида была достоверно ниже, чем в группе плацебо (рЈ0,001). Эта разница сохранялась на протяжении всего исследования. В целом уровень глюкозы плазмы натощак при лечении глимепиридом снизился на 28%, а в группе плацебо – лишь на 6% (рЈ0,001). У больных группы глимепирида уровень HbA1c снизился с 9,1 до 6,7%, а в группе плацебо – с 8,9 до 7,9% (различия между группами рЈ0,001). У большинства больных, получавших глимепирид, содержание HbA1c снизилось менее 7% (это значение рекомендуется Американской диабетической ассоциацией), что указывало на адекватный контроль ИНСД.

В другом многоцентровом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании 201 изучалась эффективность глимепирида в фиксированных дозах (1 мг/сут, 4 мг/сут и 8 мг/сут) у 304 больных ИНСД [4]. Глимепирид во всех дозах по эффективности достоверно превосходил плацебо (рЈ0,001), а в дозах 4 и 8 мг/сут оказался эффективнее, чем в дозе 1 мг/сут (рЈ0,001) (табл. 1).

В группе больных в целом метаболический контроль при применении глимепирида в дозах 4 и 8 мг/сут был примерно одинаковым, однако у больных с более тяжелым ИНСД (исходный уровень HbA1cі8%) большего эффекта удалось добиться при назначении глимепирида в дозе 8 мг/сут.

В исследовании 206 была сопоставлена эффективность терапии глимепиридом в дозе 6 мг один раз в день и 3 мг два раза в день у 106 больных ИНСД [6]. Исходные уровни глюкозы плазмы натощак у больных двух групп составляли 239 и 233 мг/дл соответственно. В результате 4-недельного лечения эти показатели достоверно снизились (рЈ0,001) до 170 и 173 мг/дл и существенно не отличались друг от друга. В целом плацебоконтролируемые исследования подтвердили эффективность глимепирида в лечении ИНСД. У большинства больных препарат обеспечивал снижение уровней глюкозы плазмы натощак и HbA1c в дозах от 1 до 4 мг/сут, однако при более тяжелом течении сахарного диабета требовалось увеличение дозы до 8 мг/сут. При применении глимепирида два или один раз в день достоверных различий клинической эффективности не выявили.

В 52-недельном многоцентровом, двойном слепом, рандомизированном, параллельном, сравнительном исследовании 301 была сопоставлена эффективность глимепирида и глипизида (рандомизация в соотношении 2:1) у 806 больных ИНСД [5]. Дозы обоих препаратов подбирали с учетом достигнутого эффекта (целью было снижение уровня глюкозы плазмы натощак до 90–150 мг/дл или по крайней мере на 25 мг/дл по сравнению с исходным показателем). К концу лечения соответственно 40 и 48% больных получали глимепирид и глипизид в максимальных дозах (16 и 40 мг/сут). Содержание глюкозы в плазме натощак достоверно снизилось в обеих группах уже в течение первых двух недель лечения и продолжало снижаться на протяжении всего периода титрования дозы (14 недель). Следует отметить, что лечение глимепиридом обеспечило более быстрое снижение уровня глюкозы в плазме натощак: к концу первых двух недель разница этого показателя у больных двух групп была значительной (рЈ0,001) и оставалась достоверной (рЈ0,05) в течение титрования дозы (рис. 1).

Рис. 1. Исследование 301: динамика уровня глюкозы плазмы натощак при лечении глипизидом и глимепиридом. Звездочки - достоверность различий между группами (* pЈ0,05, ** pЈ0,001).

Максимальный гипогликемический эффект при лечении глимепиридом был достигнут через 14 недель, а при лечении глипизидом – через 16 недель. На фоне поддерживающей терапии двумя препаратами содержание глюкозы в плазме натощак оставалось практически одинаковым и через 52 недели снизилось в среднем на 47 и 44 мг/дл соответственно. Лечение обоими препаратами привело также к снижению уровней НbА1с (на 0,5 и 0,4% через 52 недели соответственно) и уровня глюкозы плазмы через 2 ч после еды (на 60 мг/дл). Таким образом, глимепирид и глипизид обеспечивали сопоставимый эффект у больных ИНСД, однако терапия первым препаратом приводила к более быстрому снижению гликемии натощак.

В сходном 52-недельном исследовании 302 были сопоставлены результаты применения глимерепида (в дозе 1–15 мг/сут) и немикронизированного глибенкламида (в дозе 1,25–20 мг/сут) у 577 больных ИНСД (рандомизация в соотношении 1:1) [1]. К концу исследования более 50% больных двух групп получали препараты в максимальных дозах. Результаты лечения глимепиридом и глибенкламидом оказались практически одинаковыми: уровни глюкозы плазмы натощак снизились на 50 и 44 мг/дл (рЈ0,001 по сравнению с исходным показателем), а содержание НbA1с – на 0,3 и 0,2% (рЈ0,001) (табл. 2).

Скорость снижения уровня глюкозы в плазме натощак в двух группах была сходной.

Одной из серьезных проблем при применении производных сульфонилмочевины является развитие вторичной резистентности к препаратам этой группы. В подобных случаях к терапии обычно подключают инсулин. Эффективность комбинированной терапии глимепиридом и инсулином была изучена в 24-недельном плацебоконтролируемом исследовании у 145 больных ИНСД [5]. Больные основной группы получали глимепирид и инсулин, контрольной – плацебо и инсулин. К концу лечения уровень глюкозы плазмы натощак и HbA1c у больных двух групп снизился примерно в одинаковой степени. Однако средняя доза инсулина у больных основной группы (49 ЕД/сут) была значительно ниже, чем в контрольной (78 ЕД/сут, рЈ0,001). Целевого уровня глюкозы плазмы натощак (100–120 мг/дл в течение двух дней подряд) удалось достичь у 94 и 81% больных соответственно. На фоне комбинированной терапии вариабельность уровня глюкозы плазмы натощак была ниже, чем при применении инсулина и плацебо. Случаев выраженной гипогликемии в двух группах не зарегистрировано. Легкие проявления гипогликемии наблюдались у 37 и 51% больных контрольной и основной групп соответственно, однако умеренно выраженная гипогликемия чаще встречались при применении инсулина в сочетании с плацебо (15 против 11%). Таким образом, комбинация глимепирида и инсулина имела преимущества перед монотерапией инсулином.

Безопасность глимепирида в контролируемых клинических исследованиях изучалась более чем у 6500 больных (4220 получали активный препарат) [7]. Длительность лечения достигала 3 лет. В целом полученные данные продемонстрировали очень хорошую переносимость глимепирида. Частота ни одного нежелательного явления, возможно или вероятно связанного с лечением (головокружение, астения, головная боль, тошнота, сыпь), не превышала 2%. В сравнительных исследованиях характер нежелательных реакций при применении глимепирида и других производных сульфонилмочевины был сходным. Частота гипогликемии, подтвержденной лабораторно (снижение уровня глюкозы крови менее 60 мг/дл), которая является одним из основных нежелательных эффектов производных сульфонилмочевины, варьировала от 0,9 до 1,7%. В сравнительных исследованиях частота гипогликемии при применении глибенкламида (2,4% против 1,7% у больных, получавших глимепирид) и глипизида (1,2% против 0,9%) оказалась недостоверно выше.

Таким образом, глимепирид – это новый препарат сульфонилмочевины, основными достоинствами которого являются следующие: однократный прием в течение суток, что создает условия для высокой приверженности больных к лечению, быстрое и эффективное снижение уровня глюкозы плазмы и гликозилированного гемоглобина, регуляция гликемии без существенного повышения инсулинемии, достаточно низкий риск гипогликемических реакций, хорошая переносимость. По эффективности глимепирид сопоставим с другими производными сульфонилмочевины, а по безопасности по крайней мере не уступает или превосходит другие препараты этой группы. В случае развития вторичной резистентности глимепирид может быть использован в комбинации с инсулином.

1. Clark C., Goldberg R. Glimepiride dosing and efficacy. Results of placebo-controlled, dose-regimen, and active-controlled trials. In: Whitehouse F., Gavin J. (eds). Therapeutic strategies for managing NIDDM. McGraw-Hill Healthcare Information Group, 1997, June, 45-56 (Postgrad. Med. Special Report).

2. Data on file. Hoechst Marion Roussel Pharmaceuticals, Inc, NJ.

3. Draeger E. Preclinical and clinical profiling of glimepiride. In: Whitehouse F., Gavin J. (eds). Therapeutic strategies for managing NIDDM. McGraw-Hill Healthcare Information Group, 1997, June, 18-25 (Postgrad. Med. Special Report).

4. Goldberg R., Holvey S., Schneider J. A dose-response study of glimepiride in patients with NIDDM who have previously received sulfonylurea agents. The Glimepiride Protocol 201 Study Group. Diabetes Care, 1996, 19 (8), 849-856.

5. Kolterman O., Gray R., Shapiro G. et al. The acute and chronic effects of sulfonylurea therapy in type II diabetc subjects. Diabetes, 1984, 33 (4), 346-354.

6. Rosenstock J., Samols E., Muchmore D. et al. Glimepiride: a new once-daily sulfonylurea: a double-blind, placebo-controlled study of NIDDM patients. Diabetes Care, 1996, 19 (11), 1194-1199.

7. Schneider J., Chaikin P. Glimepiride safety. Results of placebo-controlled, dose-regimen, and active-controlled trials. In: Whitehouse F., Gavin J. (eds). Therapeutic strategies for managing NIDDM. McGraw-Hill Healthcare Information Group, 1997, June, 33-44 (Postgrad. Med. Special Report).

Глимепирид (Амарил) в лечении инсулинонезависимого сахарного диабета

С.В.Моисеев

Кафедра терапии и профзаболеваний ММА им. И.М.Сеченова

Производные сульфонилмочевины, наряду с бигуанидами, остаются основой лечения инсулинонезависимого сахарного диабета (ИНСД). В настоящее время в клинической практике в основном применяют препараты второго поколения (глибенкламид, гликлазид, глипизид и др.), которые дают эффект в меньшей дозе, чем средства первого поколения (толбутамид, хлорпропамид). Глимепирид (Амарил, “Hoechst Marion Roussel”) – новый сульфонилмочевинный препарат, который, по мнению ряда авторов, имеет преимущества перед традиционными представителями этой группы.

По данным E.Draeger [3], глимепирид отличается от других сульфонилмочевинных препаратов по кинетике связывания с рецепторами сульфонилмочевины, влиянию на гладкомышечные клетки и кардиомиоциты и экстрапанкреатическим эффектам. Особенности связывания глимепирида с рецепторами определяют быстрый фармакодинамический эффект, более стабильный контроль уровня глюкозы в крови, сравнительно низкий риск гипогликемии и пониженную секрецию инсулина при физической нагрузке. Как и другие препараты сульфонилмочевины, глимепирид оказывает действие на АТФ-зависимые калиевые каналы в бета-клетках поджелудочной железы. Высказано предположение, что воздействие производных сульфонилмочевины на подобные каналы в других тканях обусловливает неблагоприятное их влияние на сердечно-сосудистую систему. Создается впечатление, что глимепирид оказывает меньшее влияние на калиевые каналы в других тканях (помимо поджелудочной железы). И наконец, исследования in vivo показали, что сопоставимого гипогликемического эффекта при применении глимепирида можно достичь при более низких уровнях инсулина, чем при применении других производных сульфонилмочевины (основной механизм действия препаратов этой группы – усиление остаточной секреции инсулина бета-клетками). Возможно, это связано с более выраженным влиянием глимепирида на утилизацию глюкозы в периферических тканях. Снижение гиперинсулинемии, которую считают неблагоприятным прогностическим показателем, имеет важное клиническое значение.

Эффективность глимепирида изучалась в США в 6 многоцентровых клинических исследованиях у 2454 больных ИНСД. В 3 из них было сопоставлено влияние глимепирида и плацебо на уровни глюкозы в плазме натощак и через 2 ч после еды и гликозилированного гемоглобина (HbA1c) в плазме. В целом в эти исследования было включено 969 больных ИНСД, не контролируемым диетотерапией, а длительность лечения составляла от 14 до 22 недель.

В многоцентровом 22-недельном рандомизированном исследовании 202 была сопоставлена эффективность глимепирида и плацебо у 249 больных ИНСД с исходным уровнем глюкозы плазмы натощак от 151 до 300 мг/дл [2]. Дозу глимепирида титровали от 1 до 8 мг/сут с двухнедельными интервалами (целью было снижение уровня глюкозы плазмы натощак до 90–150 мг/дл). Уже через 2 недели медиана уровня глюкозы плазмы натощак в группе глимепирида была достоверно ниже, чем в группе плацебо (рЈ0,001). Эта разница сохранялась на протяжении всего исследования. В целом уровень глюкозы плазмы натощак при лечении глимепиридом снизился на 28%, а в группе плацебо – лишь на 6% (рЈ0,001). У больных группы глимепирида уровень HbA1c снизился с 9,1 до 6,7%, а в группе плацебо – с 8,9 до 7,9% (различия между группами рЈ0,001). У большинства больных, получавших глимепирид, содержание HbA1c снизилось менее 7% (это значение рекомендуется Американской диабетической ассоциацией), что указывало на адекватный контроль ИНСД.

В другом многоцентровом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании 201 изучалась эффективность глимепирида в фиксированных дозах (1 мг/сут, 4 мг/сут и 8 мг/сут) у 304 больных ИНСД [4]. Глимепирид во всех дозах по эффективности достоверно превосходил плацебо (рЈ0,001), а в дозах 4 и 8 мг/сут оказался эффективнее, чем в дозе 1 мг/сут (рЈ0,001) (табл. 1).

В группе больных в целом метаболический контроль при применении глимепирида в дозах 4 и 8 мг/сут был примерно одинаковым, однако у больных с более тяжелым ИНСД (исходный уровень HbA1cі8%) большего эффекта удалось добиться при назначении глимепирида в дозе 8 мг/сут.

В исследовании 206 была сопоставлена эффективность терапии глимепиридом в дозе 6 мг один раз в день и 3 мг два раза в день у 106 больных ИНСД [6]. Исходные уровни глюкозы плазмы натощак у больных двух групп составляли 239 и 233 мг/дл соответственно. В результате 4-недельного лечения эти показатели достоверно снизились (рЈ0,001) до 170 и 173 мг/дл и существенно не отличались друг от друга. В целом плацебоконтролируемые исследования подтвердили эффективность глимепирида в лечении ИНСД. У большинства больных препарат обеспечивал снижение уровней глюкозы плазмы натощак и HbA1c в дозах от 1 до 4 мг/сут, однако при более тяжелом течении сахарного диабета требовалось увеличение дозы до 8 мг/сут. При применении глимепирида два или один раз в день достоверных различий клинической эффективности не выявили.

В 52-недельном многоцентровом, двойном слепом, рандомизированном, параллельном, сравнительном исследовании 301 была сопоставлена эффективность глимепирида и глипизида (рандомизация в соотношении 2:1) у 806 больных ИНСД [5]. Дозы обоих препаратов подбирали с учетом достигнутого эффекта (целью было снижение уровня глюкозы плазмы натощак до 90–150 мг/дл или по крайней мере на 25 мг/дл по сравнению с исходным показателем). К концу лечения соответственно 40 и 48% больных получали глимепирид и глипизид в максимальных дозах (16 и 40 мг/сут). Содержание глюкозы в плазме натощак достоверно снизилось в обеих группах уже в течение первых двух недель лечения и продолжало снижаться на протяжении всего периода титрования дозы (14 недель). Следует отметить, что лечение глимепиридом обеспечило более быстрое снижение уровня глюкозы в плазме натощак: к концу первых двух недель разница этого показателя у больных двух групп была значительной (рЈ0,001) и оставалась достоверной (рЈ0,05) в течение титрования дозы (рис. 1).

Рис. 1. Исследование 301: динамика уровня глюкозы плазмы натощак при лечении глипизидом и глимепиридом. Звездочки - достоверность различий между группами (* pЈ0,05, ** pЈ0,001).

Максимальный гипогликемический эффект при лечении глимепиридом был достигнут через 14 недель, а при лечении глипизидом – через 16 недель. На фоне поддерживающей терапии двумя препаратами содержание глюкозы в плазме натощак оставалось практически одинаковым и через 52 недели снизилось в среднем на 47 и 44 мг/дл соответственно. Лечение обоими препаратами привело также к снижению уровней НbА1с (на 0,5 и 0,4% через 52 недели соответственно) и уровня глюкозы плазмы через 2 ч после еды (на 60 мг/дл). Таким образом, глимепирид и глипизид обеспечивали сопоставимый эффект у больных ИНСД, однако терапия первым препаратом приводила к более быстрому снижению гликемии натощак.

В сходном 52-недельном исследовании 302 были сопоставлены результаты применения глимерепида (в дозе 1–15 мг/сут) и немикронизированного глибенкламида (в дозе 1,25–20 мг/сут) у 577 больных ИНСД (рандомизация в соотношении 1:1) [1]. К концу исследования более 50% больных двух групп получали препараты в максимальных дозах. Результаты лечения глимепиридом и глибенкламидом оказались практически одинаковыми: уровни глюкозы плазмы натощак снизились на 50 и 44 мг/дл (рЈ0,001 по сравнению с исходным показателем), а содержание НbA1с – на 0,3 и 0,2% (рЈ0,001) (табл. 2).

Скорость снижения уровня глюкозы в плазме натощак в двух группах была сходной.

Одной из серьезных проблем при применении производных сульфонилмочевины является развитие вторичной резистентности к препаратам этой группы. В подобных случаях к терапии обычно подключают инсулин. Эффективность комбинированной терапии глимепиридом и инсулином была изучена в 24-недельном плацебоконтролируемом исследовании у 145 больных ИНСД [5]. Больные основной группы получали глимепирид и инсулин, контрольной – плацебо и инсулин. К концу лечения уровень глюкозы плазмы натощак и HbA1c у больных двух групп снизился примерно в одинаковой степени. Однако средняя доза инсулина у больных основной группы (49 ЕД/сут) была значительно ниже, чем в контрольной (78 ЕД/сут, рЈ0,001). Целевого уровня глюкозы плазмы натощак (100–120 мг/дл в течение двух дней подряд) удалось достичь у 94 и 81% больных соответственно. На фоне комбинированной терапии вариабельность уровня глюкозы плазмы натощак была ниже, чем при применении инсулина и плацебо. Случаев выраженной гипогликемии в двух группах не зарегистрировано. Легкие проявления гипогликемии наблюдались у 37 и 51% больных контрольной и основной групп соответственно, однако умеренно выраженная гипогликемия чаще встречались при применении инсулина в сочетании с плацебо (15 против 11%). Таким образом, комбинация глимепирида и инсулина имела преимущества перед монотерапией инсулином.

Безопасность глимепирида в контролируемых клинических исследованиях изучалась более чем у 6500 больных (4220 получали активный препарат) [7]. Длительность лечения достигала 3 лет. В целом полученные данные продемонстрировали очень хорошую переносимость глимепирида. Частота ни одного нежелательного явления, возможно или вероятно связанного с лечением (головокружение, астения, головная боль, тошнота, сыпь), не превышала 2%. В сравнительных исследованиях характер нежелательных реакций при применении глимепирида и других производных сульфонилмочевины был сходным. Частота гипогликемии, подтвержденной лабораторно (снижение уровня глюкозы крови менее 60 мг/дл), которая является одним из основных нежелательных эффектов производных сульфонилмочевины, варьировала от 0,9 до 1,7%. В сравнительных исследованиях частота гипогликемии при применении глибенкламида (2,4% против 1,7% у больных, получавших глимепирид) и глипизида (1,2% против 0,9%) оказалась недостоверно выше.

Таким образом, глимепирид – это новый препарат сульфонилмочевины, основными достоинствами которого являются следующие: однократный прием в течение суток, что создает условия для высокой приверженности больных к лечению, быстрое и эффективное снижение уровня глюкозы плазмы и гликозилированного гемоглобина, регуляция гликемии без существенного повышения инсулинемии, достаточно низкий риск гипогликемических реакций, хорошая переносимость. По эффективности глимепирид сопоставим с другими производными сульфонилмочевины, а по безопасности по крайней мере не уступает или превосходит другие препараты этой группы. В случае развития вторичной резистентности глимепирид может быть использован в комбинации с инсулином.

1. Clark C., Goldberg R. Glimepiride dosing and efficacy. Results of placebo-controlled, dose-regimen, and active-controlled trials. In: Whitehouse F., Gavin J. (eds). Therapeutic strategies for managing NIDDM. McGraw-Hill Healthcare Information Group, 1997, June, 45-56 (Postgrad. Med. Special Report).

2. Data on file. Hoechst Marion Roussel Pharmaceuticals, Inc, NJ.

3. Draeger E. Preclinical and clinical profiling of glimepiride. In: Whitehouse F., Gavin J. (eds). Therapeutic strategies for managing NIDDM. McGraw-Hill Healthcare Information Group, 1997, June, 18-25 (Postgrad. Med. Special Report).

4. Goldberg R., Holvey S., Schneider J. A dose-response study of glimepiride in patients with NIDDM who have previously received sulfonylurea agents. The Glimepiride Protocol 201 Study Group. Diabetes Care, 1996, 19 (8), 849-856.

5. Kolterman O., Gray R., Shapiro G. et al. The acute and chronic effects of sulfonylurea therapy in type II diabetc subjects. Diabetes, 1984, 33 (4), 346-354.

6. Rosenstock J., Samols E., Muchmore D. et al. Glimepiride: a new once-daily sulfonylurea: a double-blind, placebo-controlled study of NIDDM patients. Diabetes Care, 1996, 19 (11), 1194-1199.

7. Schneider J., Chaikin P. Glimepiride safety. Results of placebo-controlled, dose-regimen, and active-controlled trials. In: Whitehouse F., Gavin J. (eds). Therapeutic strategies for managing NIDDM. McGraw-Hill Healthcare Information Group, 1997, June, 33-44 (Postgrad. Med. Special Report).