Е.Н.Падейская, д.м.н., профессор

Москва

Фторхинолоны (ФХ) – большая самостоятельная группа антимикробных препаратов в пределах класса хинолонов [1-4].
   ФХ хорошо известны клиницистам и за 20 лет применения в медицинской практике заслуженно заняли важное место среди высокоэффективных химиотерапевтических препаратов, необходимых для лечения широкого круга инфекционных заболеваний. Их рассматривают как вторую по значимости группу антибактериальных средств после бета-лактамов – цефалоспоринов и карбапенемов [5]. 20 лет – это срок, когда можно объективно определить не только терапевтическую эффективность группы препаратов, объединенных общим механизмом антимикробного действия, но и (что не менее важно) оценить переносимость, безопасность, частоту и выраженность нежелательных реакций, в том числе и возможных редких и очень редких побочных эффектов. Большое число синтезированных активных соединений в ряду ФХ и разработанных на их основе лекарственных препаратов позволяет также рассматривать вопросы зависимости между химическим строением и токсикологическими свойствами и соответственно прогнозировать поиск и разработку наиболее безопасных препаратов.
Рис. 1. Область применения ФХ

   Широкое применение ФХ, их высокая клиническая эффективность, в том числе при пероральном приеме при инфекциях различной этиологии и локализации, необходимость при тяжелых формах заболеваний применять длительные курсы лечения, не всегда оправданное назначение этих препаратов при легких формах инфекций, а часто и позиция врача в первую очередь применить наиболее новый высокоэффективный препарат широкого антимикробного спектра являются серьезным основанием для сравнительной оценки препаратов, в том числе и с точки зрения их переносимости и безопасности. Это особенно важно потому, что ФХ, с одной стороны, рассматриваются как препараты с хорошей переносимостью и достаточно низкой токсичностью; и для этого достаточно много оснований [1-4, 6-8]. С другой стороны, инструкции по применению ФХ содержат большой перечень возможных нежелательных реакций и предостережений, а в разделе противопоказаний – еще и возрастные ограничения для детей и подростков. Последнее существенно ограничивает область применения ФХ, и, естественно, возникает вопрос о степени их безопасности.
Таблица 1. Наиболее важные свойства ФХ, определяющие их высокую терапевтическую эффективность и значение для клинической практики

Параметр	Основная характеристика
Антимикробная активность	Широкий антибактериальный спектр, высокая бактерицидная активность, действие на лекарственно-резистентные штаммы и на микроорганизмы с внутриклеточной локализацией
Фармакокинетические свойства	Высокие: биодоступность, тканевые и внутриклеточные концентрации; медленное выведение из организма
Токсикологическая характеристика	Хорошая переносимость взрослыми больными, отсутствие ототоксичности и, как правило, нефро- и гепатотоксичности
Применение в клинике	Широкие показания к применению, высокая эффективность при применении внутрь, возможность ступенчатой терапии при тяжелых инфекциях, хорошая совместимость с другими антимикробными препаратами

   Оценка безопасности и переносимости больными лекарственного препарата или группы препаратов определенного класса химических веществ осложняется тем, что экспериментальные токсикологические исследования в опытах на животных не всегда могут дать полное представление о возможных нежелательных реакциях на препарат в клинике, абсолютно точно определить противопоказания к его применению или прогнозировать все возможные побочные эффекты. При многоцентровых клинических испытаниях также не всегда можно выявить редкие побочные реакции и особенно очень редкие, связанные с индивидуальной непереносимостью или особенностями патологии у данного больного. Только широкое применение в медицинской практике (иногда достаточно длительное время) позволяет в полной мере объективно оценить переносимость и безопасность группы лекарственных средств и отдельных препаратов. Опыт клинического применения ФХ хорошо иллюстрирует важное значение временного фактора, результатов широкого применения препаратов и изучения механизмов токсикологических эффектов для оценки безопасности, переносимости, редких побочных реакций и вопроса об обоснованности строгих противопоказаний к применению этих препаратов в педиатрии.
Таблица 2. Основные препараты группы ФХ*

ФХ, наиболее широко применяющиеся в клинике, за последние 20 лет, (в том числе в России)	ФХ, предложенные для применения после 1990 г., подробно изучаются
1. Норфлоксацин	6. Спарфлоксацин
2. Пефлоксацин	7. Моксифлоксацин
3. Ципрофлоксацин	8. Левофлоксацин
4. Офлоксацин	9. Гатифлоксацин
5. Ломефлоксацин	10. Клинафлоксацин
	11. Тровафлоксацин
	12. Грепафлоксацин и др.
* N0 1-8 разрешены для применения в России

Рис. 2. Химическое строение новых ФХ

   Область клинического применения ФХ в общей форме представлена на рис. 1, а в табл. 1 приведены основные важнейшие свойства препаратов, определяющие их значение, высокую эффективность при лечении различных бактериальных инфекций и широкие показания к применению. К началу 2000 г. разработано более 30 препаратов в группе ФХ, около 10 – достаточно широко применяются в клинической практике. В России зарегистрированы и уже длительное время с успехом применяются пять препаратов: норфлоксацин (первый из рекомендованных ФХ), ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин и ломефлоксацин. Кроме того, за последние годы серьезное внимание клиницистов привлекли новые ФХ, которые характеризуются более высокой активностью в отношении пневмококков и некоторых других стрептококков, хламидий, микоплазм, микобактерий и анаэробов [1, 2, 6-8]. К этим препаратам относятся левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, клинафлоксацин, гатифлоксацин, тровафлоксацин и некоторые другие (табл. 2, рис. 2).
   Вместе с тем по результатам широкого применения в клинической практике два ФХ с высокой клинической эффективностью (!) – темафлоксацин и грепафлоксацин – были запрещены к применению на основании обнаруженных побочных эффектов, которые расценивались как опасные для жизни больного, а тровафлоксацин резко ограничен к применению из-за риска некоторых серьезных побочных реакций, несмотря на очевидные важные антимикробные и фармакокинетические свойства и установленную высокую клиническую эффективность.
   Одновременно накопленный клинический опыт и изучение возможного механизма хондротоксичности ФХ, обнаруженной только в эксперименте, серьезно ставит вопрос о пересмотре строгих противопоказаний к применению этих препаратов в педиатрии.
Таблица 3. Хондротоксичность 6-незамещенных НФХ и 6- ФХ [1-3,10, 13, 14, 17-20, 27, 29]

Этапы изучения, параметры	Основные результаты
Первое сообщение	1977 г., НФХ, эксперимент, щенки породы Бигль
Характер поражений	В хрящах опорных суставов: эрозии, фиссуры, волдыри, нарушение структуры хондроцитов, хромота
Экспериментальные животные, степень чувствительности	Только неполовозрелые: собаки > крысы > другие грызуны > обезьяны (не приматы)
Препараты	Все 6-фтор и 6-незамещенные хинолоны, дозозависимый эффект
Применение ФХ у взрослых больных	Артропатии и артралгии 0,5-2%, у больных муковисцидозом до 10%, не подтверждена хондротоксичность
Применение у детей (в том числе до 3 мес) и подростков	К 2000 г. - более 10 000 больных, артропатии и артралгии в пределах 0,4–1,3% (1,3% при муковисцидозе), не подтверждена хондротоксичность
Итоги к 2000 г.	Ограничения или противопоказания к применению в педиатрии. Обсуждается и обосновывается возможность снятия этих ограничений и противопоказаний

Таблица 4. Хондротоксичность в зависимости от структуры хинолона; опыты на неполовозрелых крысах [21]

Препарат	Доза, мг/кг в сутки внутрь	Длительность, дни	Состояние ткани хряща
Ципрофлоксацин - 6-ФХ	800	30	Тяжелые поражения
6-нитроаналог ципрофлоксацина	800	30	Отсутствие поражений
Оксолиниевая кислота, НФХ	400	14	Тяжелые поражения

   Все особенности биологического действия ФХ (как и всех других лекарственных препаратов) определяются их химическим строением и физико-химическими свойствами.
   Зависимость между химическим строением и антимикробной активностью ФХ подробно рассматривается в ряде обзоров и монографий [1-3, 6, 9, 10] и не является предметом данной публикации. Важнейшее значение для формирования высокой антимикробной активности производных 4-хинолон-3-карбоновой кислоты имело введение фтора именно в положение 6-го хинолонового цикла (или аналога), поэтому наиболее точное определение данной группы лекарств – 6-фторхинолоны (по аналогии с 5-нитрофуранами или 5-нитроимидазолами). Важно подчеркнуть, что введение фтора в положение 6-го цикла, определив высокую антимикробную активность, не оказало влияния на повышение токсичности соединений [1, 6, 9].
Рис. 3. Основная структура 6-ФХ и зависимость возможных побочных эффектов ФХ от характера заместителей по R1, R5, R7 и R8

   C точки зрения зависимости между химическим строением и биологическими свойствами за 20 лет изучения токсикологических свойств ФХ не получено данных о влиянии фтора в этом положении цикла на повышение токсичности соединений или зависимости каких-либо токсикологических характеристик от введения фтора именно в положение 6 [1, 6, 9]. Фтор в структуре хинолона прочно связан в молекуле и не высвобождается в организме в процессе метаболизма или каких-либо химических превращений, поэтому нельзя проводить параллель между этими препаратами и фторидами (например, натрия фторид), которые могут высвобождать свободный фтор и соответственно проявлять характерные для иона фтора как положительные, так и отрицательные свойства. Все метаболиты 6-ФХ содержат фтор в положении 6-го хинолонового цикла и так же, как исходный препарат, являются 6-фторпроизводными 4-хинолон-3-карбоновой кислоты (или ее аналога).
Таблица 5. Наиболее вероятные побочные реакции, характерные для ФХ [1-3, 11-13, 23-29]

Органы, системы	Характер побочных реакций
ЖКТ	Тошнота (чаще всего), нарушение вкуса, боли в эпигастральной области или животе, нарушение аппетита, диарея, рвота
Печень	Повышение (транзиторное) уровня трансаминаз
Центральная и периферическая нервная система	Головные боли, головокружение, возбуждение, бессонница, общая слабость, изменения настроения
Кожа	Кожно-аллергические реакции (сыпь, зуд). Фотодерматоз
Костно-мышечная система	Артралгии, артропатии, миалгии
Кроветворная система	Слабовыраженные (транзиторные): анемия, лейкопения или лейкоцитоз, эозинофилия, тробоцитопения, повышение СОЭ

   Особенности токсикологии ФХ связаны со структурой пиридона, точнее с карбоксильной группой по положению 3, и с характером заместителей по положениям 1, 5, 7 и 8 в молекуле хинолона. По группе СООН в положении 3 может происходить образование так называемых хелатных комплексов (связывание) с катионами двух- и трехвалентных металлов. Это снижает антимикробную активность ФХ, а при применении препаратов внутрь – замедляет их всасывание, что снижает их терапевтическую эффективность. Образования хелатных комплексов в первую очередь с катионами магния являются, по-видимому, одной из причин хондротоксического эффекта нефторированных (НФХ) и фторированных хинолонов (ФХ), так как те и другие имеют этот общий заместитель в положении 3. Влияние на токсикологические характеристики заместителей по положениям 1, 5, 7 и 8 в общей форме представлено на рис. 3. В зависимости от характера заместителей и их места в указанных положениях цикла возможно усиление фото-, гено-, гепато-, нейротоксических и некоторых других нежелательных клинических реакций; в частности, введение галоида (фтора или хлора) в положение 8-го цикла (в отличие от введения в положение 6) существенно усиливает фотосенсибилизирующие свойства ФХ [1, 2, 6, 9, 11-13].
Таблица 6. Частота (диапазон, %) основных побочных реакций на ФХ [11-13, 25-29 в модификации]

Побочные реакции	Широко примененные, первые ФХ	Новые ФХ препараты 1990-1999 гг.
Со стороны ЖКТ	2 - > 6	0,8 - > 8 (для некоторых до 16)
Со стороны ЦНС	0,4 - > 5	0,9-11 (для некоторых до 27-32)
Кожные сыпи, зуд	0,1 - > 3	1,2 - > 2
Фотодерматоз	0,04 - 2,4	0-14
Всего	3-10	4,4 - более 20

Таблица 7. Частота (%) побочных реакций на ФХ в III и IV фазах клинического изучения (число больных) [24]

Побочные реакции	Ципрофлоксацин		Офлоксацин		Пефлоксацин III (1181)
	III (9 473)	IV (12 464)	III (13 717)	IV (22 889)
ЖКТ	4,2	4,7	1,9	5,2	5,6
ЦНС	1,4	1,4	0,7	2,9	0,9
Кожные	1,1	0,8	0,4	1,0	2,2
Сердечно-сосудистые	0,2	0,4	0,1	0,2
Различные	1,6	2,9	-	0,3	-

Таблица 8. Частота (%) побочных реакций на ФХ в зависимости от пути введения препарата на примере ципрофлоксацина [11]

Побочные реакции	I-III фазы, применение:		IV фаза, широкое применение:
	внутрь	внутривенно	внутрь	внутривенно
ЖКТ	3,6	3,0	3,1	2,3
ЦНС	0,9	1,0	1,3	0,6
Кожные	0,8	1,9	0,5	0,8
Фотодерматоз	0,1	н/д*	0, 01	н/д*
Костно-мышечные	0,2	< 0,01	0,06	0,1
Всего	6,2	8	5,5	4,6
* Нет данных.

Таблица 9. Число побочных реакций на ФХ при широком применении препаратов в медицинской практике на 1 000 000 больных [11]

Побочные реакции	Ципрофлоксацин	Офлоксацин	Норфлоксацин
ЖКТ	88	128	80
ЦНС	62	88	49
Кожные	205	140	102
Фотодерматоз	15	9	2
Артропатии, артралгии	16	15	1

Таблица 10. Возможные редкие (в том числе тяжелые) токсические реакции на ФХ [11-13, 25-29, 32, 33, 35]

Характер действия	В эксперименте in vivo	В клинике: препараты, частота
Хондротоксичность	Все ФХ, эффект у неполовозрелых животных	Не подтверждается при применении ФХ у детей, подростков и взрослых
Тендиниты, разрывы сухожилий	Не установлены	0,01% для пефлоксацина и ципрофлоксацина; единичные для норфлоксацина и офлоксацина
Фототоксичность	Все ФХ; различная степень	Все ФХ: 1-5%, для некоторых - до 14%
Фотокарциногенность	Только ломефлоксацин в опытах на мышах	Отсутствует
Нарушения ЦНС: психозы, судороги	Большинство ФХ ингибируют ГАМК-рецепторы	Наиболее вероятны для офлоксацина и тровафлоксацина
Удлинение интервала QТ	Все ФХ, различная степень	Клинически значимое спарфлоксацин и грепафлоксацин (< 0,001%)
Тяжелые гепатиты	Не установлены	Описаны в связи с тровафлоксацином
Интерстициальный нефрит, кристаллурия	Кристаллурия для всех ФХ	Возможны, транзиторные, описаны для ципрофлоксацина
Гематоуремический синдром	Не установлен	Только темафлоксацин
Анафилактические реакции(в том числе шок)	Не установлены	Возможны; учитывать при внутривенном введении

Рис. 4. Механизм хондротоксичности ФХ и хинолонов: связывание катионов Mg++, необходимых для нормального развития хондроцитов у неполовозрелых животных

   При экспериментальном токсикологическом изучении ФХ, кроме определения острой, подострой и хронической токсичности, оценку соединений, рекомендуемых для клинического изучения, проводят по следующим показателями [13]:
   - хондротоксичность;
   - нейротоксичность;
   - фототоксичность;
   - нефротоксичность;
   - кардиотоксичность;
   - офтальмотоксичность;
   - репродуктивная функция;
   - тератогенность;
   - мутагенность;
   - канцерогенность.
   Обязательны гистологические исследования в различные сроки после введения препаратов.
   ФХ, рекомендованные для применения в медицинской практике, не проявляют мутагенного действия в отношении клеток млекопитающих, не обладают канцерогенным и тератогенным действием и не влияют на репродуктивную функцию. Те химические соединения – производные 6-фторхинолонов, которые характеризуются мутагенным действием в отношении клеток млекопитающих, несмотря на высокую антимикробную активность, не могут быть рекомендованы для клиники как антимикробные химиотерапевтические препараты. Возможно, что некоторые из них представят интерес как противоопухолевые средства.
Таблица 11. Новый ФХ моксифлоксацин: переносимость и побочные реакции [26-29, 35, 38, 39, в модификации]

Побочные реакции	Частота, % (в том числе у 4926 больных)
Тошнота	3,9-9 (7,8)
Рвота	0,9-2,2 (1,7)
Диарея	5,7-8,5 (5,9)
Боли в животе	3,9 (2)
Нарушение вкуса	0,9-1,3 (1,1)
Повышение трансаминаз	1,1-7,1 (1,1-3)
Головокружение, головная боль, бессонница	0,9-2,9 (2-2,9)
Кожные сыпи	1-2
Фотодерматоз	< 0,05
Удлинение интервала QТ (незначительное)	< 0,05 - без клинических симптомов

   Для оценки безопасности ФХ в клинике в первую очередь важно обсуждение данных по хондротоксичности (табл. 3). Этот вопрос в равной мере касается и НФХ [1, 2, 13, 14]. Противопоказание к применению в педиатрии – серьезный недостаток ФХ, учитывая их доказанную высокую клиническую эффективность и хорошую переносимость взрослыми больными. Ограничение к применению ФХ у детей и подростков (т.е. на весь период роста и развития костно-суставной системы) связано с хондротоксичностью этих препаратов для экспериментальных животных. Как ФХ, так и НФХ вызывают нарушение нормального развития хрящевой ткани в эксперименте у неполовозрелых (!) животных в строго определенном возрастном диапазоне. Термин "хондротоксичность" более точно, чем "артротоксичность", определяет эту особенность действия препаратов класса хинолонов. Хондротоксичность не описана для лекарственных препаратов других классов химических веществ. Для хинолонов это свойство впервые было установлено в 1977 г. в экспериментах на собаках в опытах с НФХ и в дальнейших исследованиях показано и для ФХ. В эксперименте у щенков различных пород собак и у потомства различных видов грызунов при введении им НФХ или ФХ развиваются серьезные структурные изменения в ткани хряща: нарушение развития хрящевой ткани и хондроцитов, образование эрозий, волдырей, щелевидных расщеплений хрящевой ткани (фиссуры), нарушение функции опорных суставов, в которых регистрировались эти изменения. Эффект дозозависимый; по этому показателю отмечена и разная чувствительность различных видов животных к ФХ и НФХ [1-3, 10, 13, 14]. У половозрелых особей нарушения развития хрящевой ткани не наблюдали, за исключением экспериментов с пефлоксацином, когда хондротоксичность была выявлена только после длительного (12 мес) введения препарата взрослым собакам в очень высокой суточной дозе – 140 мг/кг [13,14].
   Детально изучается механизм хондротоксичности. Это свойство, как было указано, связывается в первую очередь с функцией основной структуры хинолонов – структурой пиридона, которая определяет и их антимикробные свойства. В настоящее время можно с достаточной степенью уверенности сказать, что повреждение ткани хряща у экспериментальных животных зависит от дефицита магния, который создается в структурах хряща в результате образования хелатных комплексов хинолонов с ионами магния (рис. 4). Магний необходим для нормального формирования ДНК хондроцитов [1, 2, 10, 13-17]. Так как в первую очередь токсикологические данные определяют возможные побочные эффекты и потенциальную опасность препарата, были введены противопоказания к применению ФХ у детей и подростков. Однако жестких ограничений для применения НФХ в педиатрии по этой же причине до сих пор не предусмотрено; это – хорошо объяснимый парадокс. НФХ в течение достаточно длительного времени, начиная с 1962 по 1963 г., применялись у детей без существенных ограничений и каких-либо клинических данных по развитию тяжелой патологии суставов, а хондротоксичность в эксперименте для НФХ была установлена только в 1977-1978 гг. ФХ были подвергнуты изучению на хондротоксичность до начала их изучения в клинике и сразу же по этому показателю были запрещены к применению в педиатрии. Введение ФХ в клиническую практику (начало 80-х годов) совпало также и с введением достаточно жестких требований к безопасности лекарств, а механизм хондротоксичности еще не был изучен. Однако жизнь иногда вносит существенные коррективы в некоторые правила. Высокая эффективность ФХ и их хорошая переносимость взрослыми больными позволила за последние 10 лет (!) применить ФХ в педиатрической практике и у подростков при угрожающих жизни инфекциях и неэффективности предшествующей терапии, т.е. по жизненным показаниям, более чем у 10 000 детей (в том числе первых месяцев жизни) и подростков [1-3, 10, 17]. В педиатрической практике в детальных клинических исследованиях различных авторов [1-3, 10-13, 17-20] не получено данных, подтверждающих хондротоксичность ФХ в клинической практике на основании следующих показателей:
   - клинического течения и транзиторного характера развивавшихся в ряде случаев артропатий и артралгий;
   - данных рентгеновских исследований и ядерно-магнитного резонанса – ЯМР (при обязательном сравнении с контрольными группами детей и подростков, не получавших ФХ);
   - данных гистологических исследований при летальных исходах у больных с муковисцидозом и апластической анемией, получавших для лечения инфекций ФХ;
   - по данным катамнеза.
   Клиницисты [18-20], изучавшие вопросы переносимости ФХ детьми различных возрастных групп и применявшие у детей и подростков с муковисцидозом ФХ ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин для лечения инфекций нижних дыхательных путей, на основании сравнительных клинических исследований с привлечением данных ЯМР, гистологии и результатов анализа синовиальной жидкости рассматривают артралгии и артропатии, возникающие при терапии ФХ, как проявления только синовиитов и синовиопатий, не сопровождающиеся повреждением хрящевой ткани, причем у пациентов с соответствующей предрасположенностью к артропатиям в анамнезе; обращают внимание на возможность развития артропатий при назначении ФХ детям с ревматическими артритами в анамнезе. Интересно, что частота развития артропатий у детей при терапии ФХ не превышает, а иногда и ниже, чем частота этих реакций у взрослых больных.
   Чаще всего у детей и подростков по жизненным показаниям применялся ципрофлоксацин [3, 17], затем пефлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин, но преимущественное использование последних трех препаратов определить пока достаточно сложно. На основании накопленных обширных клинических и экспериментальных данных в международных исследованиях, включая и Россию, серьезно обсуждается вопрос о правомерности противопоказаний к применению ФХ в педиатрии.
   В Японии ограничения для ФХ сняты для норфлоксацина; в Англии предусмотрена возможность применения ФХ при тяжелых инфекциях с предварительным анализом ситуации с точки зрения польза/риск; у детей и подростков с муковисцидозом два препарата – ципрофлоксацин и офлоксацин – уже достаточно давно включены в число средств для лечения или профилактики рецидивов инфекции дыхательных путей (рекомендации Центра по муковисцидозу, Дания); ФХ на основании протокола "Аплазия-99 НИИ гематологии РФ" рассматриваются в числе препаратов для лечения инфекций при апаластической анемии у детей [1-3, 10,11, 17-20]. В монографиии 1994 г. по применению НФХ и ФХ в педиатрии [10] французские исследователи G.Milhaud и M.Labat полагают, что экспериментальная модель на собаках и крысах, выявляющая хондротоксичность, не адекватна для переноса результатов на человека (на примере налидиксовой кислоты, которая характеризуется высокой степенью хондротоксичности).
   Удастся ли разработать хинолоны, которые будут в эксперименте лишены хондротоксичности – этого, безусловно, нежелательного свойства? Интересны аналоги ФХ (ципрофлоксацина), содержащие вместо фтора в положении 6-го цикла нитрогруппу [21]. Эти соединения с высокой антибактериальной активностью (в том числе и при экспериментальных бактериальных инфекциях) в опытах на крысах в высоких суточных дозах (800 мг/кг) при применении в течение месяца не оказывали хондротоксического действия при тяжелых поражениях у контрольных животных, получавших ципрофлоксацин или оксолиневую кислоту (табл. 4). Крайне интересна оценка хондротоксичности этих соединений в опытах на собаках.
   Пока в инструкциях на применение ФХ остаются противопоказания к их применению в педиатрии широкое бесконтрольное назначение ФХ детям должно быть исключено. Если возникает ситуация с тяжелым течением инфекции при неэффективности стандартной терапии другими антибактериальными препаратами, особенно в случаях полирезистентности клинических штаммов бактерий, вызвавших инфекцию, решать вопрос о возможности назначения ФХ детям следует только на основании консилиума [17]. При этом крайне важно определение чувствительности возбудителя к ФХ. Область возможного применения ФХ в педиатрии по жизненным показаниям рассматривается в серии специальных публикаций и в обзорах по побочным реакциям на ФХ [1-3, 10, 11, 17-20].
  Та же причина, которая ограничивает применение ФХ в педиатрии, в первую очередь является основанием для противопоказаний к применению препаратов при беременности и в период кормления грудью. ФХ хорошо проходят через плацентарный барьер и проникают в грудное молоко. Адекватных контролируемых клинических исследований ФХ при применении препаратов у беременных не проводилось. В экспериментах на животных (мыши, крысы, кролики) ФХ при введении животным в дозах, превышавших дозы для человека в 6-30-50-100 раз, вызывали у самок нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), уменьшение потребления корма, снижение массы тела, а также снижение массы тела плодов, постимплантационные потери. По классификации FDA (Food and Drug Administration, США), ФХ относят к препаратам группы С, для которых "потенциальная польза, связанная с применением лекарственного средства у беременных, может быть оправдана несмотря на возможный риск" [22]. Например, назначение ципрофлоксацина в случаях лекарственно-устойчивых форм брюшного тифа [3]. Имеющиеся ограниченные клинические данные (около 100 наблюдений за применением ципрофлоксацина или офлоксацина в различные сроки беременности) не подтверждают отрицательного влияния ФХ на плод человека при лечении тяжелых инфекций у беременных [3, 12].
   К настоящему времени на основании применения ФХ у сотен миллионов взрослых больных (по существу почти в течение 20 лет, считая от начала клинического изучения норфлоксацина), в том числе у лиц пожилого возраста (старше 65 лет), эти препараты рассматриваются как малотоксичные, как правило, с хорошей переносимостью [1-3, 11, 23-29]. Большой клинический опыт показывает, что препараты наиболее широко применяющиеся в клинической практике, не проявляют ото-, нефро- и гепатотоксического эффекта, что является их существенным преимуществом в сравнении с аминогликозидами, тетрациклинами, препаратами группы ко-тримоксазола.
   Большинство нежелательных реакций на ФХ слабо или умеренно выражены и, как правило, обратимы. Частота побочных эффектов на ФХ не превышает, а в ряде случаев ниже, чем частота побочных эффектов при применении других групп химиотерапевтических препаратов.
   Общее число нежелательных реакций на ФХ, по данным различных исследователей, колеблется от 3-10 до 20% и более. Причем наименьший процент реакций относится к ранним ФХ: норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин и левофлоксацин, которые до сих пор являются основными препаратами группы ФХ. Чаще всего побочные реакции проявляются на 7-10-й дни лечения, хотя нельзя полностью исключить проявления нежелательных реакций в первые дни после назначения препарата. Не всегда длительность терапии приводит к повышению частоты или усилению нежелательных эффектов, как правило, это связано с повышением дозировок препаратов или с индивидуальной непереносимостью ФХ. Существенных различий в частоте побочных реакций в зависимости от возраста (включая больных старше 60-70 лет) или пола не отмечено. Не наблюдали также повышения частоты побочных реакций при применении ФХ по жизненным показаниям у детей различных возрастных групп по сравнению со взрослыми больными.
   Основные нежелательные реакции на ФХ, так же как и при применении других лекарств, касаются реакций со стороны ЖКТ, нервной системы, в частности ЦНС, и со стороны кожных структур (табл. 5). Частота этих реакций на различные ФХ представлена в табл. 6-9. Чаще всего регистрируются побочные реакции со стороны ЖКТ. Это касается всех ФХ. Оценивая реакции со стороны ЦНС, следует обратить внимание на офлоксацин с точки зрения возможных редких судорожных реакций или нарушений психики. Реакции со стороны ЦНС при терапии ФХ объясняют свойством этих препаратов конкурентно связываться с рецепторами ГАМК. В эксперименте это показано для всех ФХ, причем степень данной активности различна для разных ФХ. В связи с этим можно прогнозировать усиление реакций со стороны ЦНС при совместном применении ФХ и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), однако клинические наблюдения пока не подтверждают эти предположения (в частности, при применении ФХ и НПВС у больных ревматизмом).
   Кожные реакции на ФХ следует разделит на кожно-аллергические и фототоксические. Фототоксичность ФХ и как следствие развитие фотодерматоза связаны с фотодеградацией молекулы ФХ под действием ультрафиолетовых лучей с последующим образованием в коже токсичных свободных радикалов, повреждающих кожные структуры [1, 2, 30, 31]. В наименьшей степени фототоксичность характерна для новых ФХ – левофлоксацина, моксифлоксацина и тровафлоксацина (< 0,01 - < 1%), затем для норфлоксацина, пефлоксацина, ципрофлоксацина и офлоксацина (0,04-2%); достаточно высокий уровень фототоксичности отмечается у ломефлоксацина, спарфлоксацина и флероксацина (от 2 до 10%); наиболее высокая фототоксичность отмечена у клинафлоксацина – до 14% [25-31].
   Специального внимания заслуживают очень редкие побочные реакции, которые регистрируются при терапии ФХ в 0,01-0,001% случаев, а иногда и реже (табл. 10). Как правило, они были выявлены только по итогам широкого многолетнего применения ФХ в медицинской практике. К возможным, но очень редким побочным реакциям следует отнести возникновение тендинитов и тендовагинитов, онихолизис, интерстициальный нефрит и кристаллурию, реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, сложный комплекс гематологичеких реакций в сочетании с уропатией (описаны только для одного ФХ), тяжелый гепатит (описан для другого ФХ), псевдомембранозный колит, анафилактические реакции (анафилактический шок) [1-4, 11-13, 25-29].
   Воспалительные реакции со стороны сухожилий – тендиниты и тендовагиниты, чаще ахиллова сухожилия, реже сухожилий плечевого сустава выявлены в процессе уже широкого применения ФХ. Они связаны с нарушением синтеза пептидогликана в структуре сухожилий, отмечены чаще у больных пожилого возраста, причем на фоне гормональной терапии, но могут наблюдаться и у достаточно молодых пациентов. Первые сообщения о тендовагинитах касались случаев применения пефлоксацина (описано 100 наблюдений) [11]. В более поздних публикациях отмечены тендовагиниты при лечении ципрофлоксацином (62 наблюдения), в единичных случаях – для норфлоксацина и офлоксацина [32]. В ряде наблюдений при развитии тендовагинитов отмечали разрывы сухожилий, которые требовали оперативного вмешательства. В связи с этим рекомендуется с осторожностью применять ФХ у пожилых больных, находящихся на гормональной терапии, и при появлении тендинитов отменять ФХ. Также не следует назначать ФХ спортсменам во время тренировок. Рекомендуется (особенно при длительных курсах лечения) контролировать состояние сухожилий (главным образом ахиллова и плечевых суставов).
   Онихолизис остается в числе единичных наблюдений, и пока трудно проанализировать причины этой патологии.
   Интерстициальный нефрит и кристаллурия могут проявляться в виде достаточно редких транзиторных реакций.
   К числу также очень редких, но возможных реакций следует отнести гипо- или, наоборот, гипергликемию у больных диабетом.
   После введения в широкую клиническую практику некоторых новых ФХ стало очевидна необходимость обращать внимание на состояние у больных кроветворной системы, свертываемости крови, реакций со стороны сердечной деятельности, в частности на удлинение интервала QT, а также на состояние функции печени.
   Сложный комплекс реакций, связанных с нарушением свертываемости крови и развитием уремического синдрома, был причиной запрета к применению высокоактивного ФХ темафлоксацина. В процессе его широкого использования у 95 больных были обнаружены тяжелые нарушения со стороны кроветворной системы, гемолиз, тяжелая почечная недостаточность с летальными исходами [1, 2, 11-13, 25-27]. Этот комплекс реакций получил название "синдром темафлоксацина". Его причины не совсем ясны; механизм его возникновения связывают с особенностями химического строения препарата и с возможными нарушениями иммунологических реакций. При применении других ФХ синдром темафлоксацина не был отмечен ни в одном случае.
   Препарат тровафлоксацин – один из последних высокоактивных ФХ, в том числе с высокой активностью и в отношении анаэробов и хорошим проникновением в ликвор [1, 2, 6]. В настоящее время препарат ограничен к применению в США, в Европе не применяется. Изучается возможное отрицательное влияние тровафлоксацина на печень в связи с зарегистрированными у 140 больных (около 0,005%) гепатитами уже на стадии широкого медицинского применения препарата, причем в нескольких наблюдениях с летальным исходом [33]. Хотя не во всех случаях можно провести прямую связь с применением тровафлоксацина, так как речь идет о больных с тяжелой сопутствующей патологией (в том числе у больных с нарушениями функции печени), тем не менее препарат оставлен только для применения по специальным показаниям в условиях стационара, у больных с ненарушенной функцией печени. Рассматривая причины возникновения гепатитов при применении тровафлоксацина не исключают возможную связь с одновременным применением других препаратов. По частоте развитие гепатитов тровафлоксацин был сопоставим с амоксициллин/клавуланатом и флуклоксациллином [28]. Учитывая опыт применения тровафлоксацина, следует обратить внимание на то, что при применении широко известных ФХ примерно у 2-3% больных отмечается транзиторное повышение трансаминаз в 1,5-3 раза по сравнению с нормой без клинической симптоматики. Уровень трансаминаз нормализуется после прекращения курса лечения. В обзорных работах в числе редотах в числе редких побочных реакций отмечают возможность развития холелетиаза [11-13, 26-29].
   В числе новых ФХ с высокой активностью в отношении грамположительных кокков (в частности, пневмококков), микоплазм, хламидий был препарат грепафлоксацин, который успешно прошел многоцентровые клинические испытания с хорошим клиническим эффектом, главным образом при внебольничных инфекциях нижних дыхательных путей, в том числе при клиническом изучении в России [1, 2, 6, 34]. Однако в 1999 г. грепафлоксацин был снят с производства и не рекомендован к применению, так как в процессе широкого использования препарата у некоторых больных были зарегистрированы реакции со стороны сердечно-сосудистой системы в виде удлинения интервала QТ (в том числе при терапии грепафлоксацином наблюдали 7 случаев неожиданных летальных исходов), включая несколько случаев желудочковой аритмии по типу torsade de pointe, возникновение которого возможно было связано с отрицательным действием именно грепафлоксацина [26-28, 35].
  Ситуация с грепафлоксацином сразу же повысила интерес исследователей к анализу возможных нежелательных сердечно-сосудистых реакций при терапии ФХ. Если в монографиях и обзорах до 1998 г. по переносимости и побочным реакциям при применении ФХ вопросу кардиотоксичности уделялось мало внимания, то в работах и обзорах 1999-2000 гг. он рассматривается уже подробно, причем главным образом с точки зрения значения удлинения интервала QТ в клинической практике [26-28, 35]. Соответственно оценивается риск возникновения желудочковых тахикардий и аритмий и особенно torsade de pointe в случаях значительного удлинения интервала QТ (более 500 мс). Torsade de pointe относится к опасным формам аритмий (возможны головокружения, экстрасистолы, потеря сознания, остановка сердца) [36, 37]. Известно, что удлинение интервала QТ может быть наследственным, а также развиваться в результате действия ряда лекарственных препаратов, при ишемической болезни сердца и миокардитах.
   Доклинические исследования на кошках и собаках показали, что ФХ могут вызывать снижение кровяного давления или тахикардию, отмечена возможность возникновения кожных эритем, тремора и мышечной слабости [2, 12, 13]. При изучении кардиотоксических эффектов ФХ в опытах на кроликах и собаках с использованием электрокардиографических методов было установлено, что практически все ФХ в той или иной степени могут вызывать у животных удлинение интервала QТ [13]. Дозозависимый эффект и степень его выраженности связаны со структурой ФХ. В наименьшей степени это характерно для первых введенных в практику ФХ и проявляется в эксперименте в очень высоких дозах (для ципрофлоксацина и ломефлоксацина нарушение сердечного ритма у животных отмечали только при дозе 300 мг/кг). Среди более поздних ФХ в эксперименте наиболее выражен эффект удлинения интервала QТ у дифторхинолона спарфлоксацина, затем у монофторхинолонов – грепафлоксацина и гатифлоксацина [26-29, 35]. Спарфлоксацин был первым препаратом этой группы, для которого удлинение интервала QТ было впервые описано в связи с клинической симптоматикой. Удлинение интервала QТ и возникновение аритмий при терапии ФХ возможно, но этот эффект относится к очень редким побочным реакциям, т.е. к тем, которые регистрируются в 0,01-0,001% случаев и реже. При лечении ципрофлоксацином 250 млн больных нарушения ритма отмечались у 1 больного на 1 млн наблюдений, при лечении левофлоксацином (активный изомер офлоксацина) – 11 случаев на 3 млн больных. При применении спарфлоксацина этот эффект отмечен в 14,5 случаях на 1 млн больных; при применении спарфлоксацина у 750 тыс. больных серьезные кардиоваскулярные нарушения были отмечены у 7 больных, причем у всех этих больных до назначения ФХ имела место та или иная сердечная патология. При терапии ФХ тровафлоксацином не отмечено каких-либо клинических симптомом нарушения ритма сердца [26-29, 35].
   По данным обзоров [26-28, 35], при применении моксифлоксацина – нового высокоэффективного ФХ – в широких многоцентровых исследованиях достоверных данных, подтверждающих возникновение клинических симптомов, связанных с нарушением ритма сердца, не отмечали. В наблюдениях на 1500 больных удлинение интервала QТ очень незначительное (в среднем 6 + 26 мс) имело место у 9,5% больных, леченных моксифлоксацином, и у 9,2% больных в контрольных группах, получавших другие антимикробные препараты; при этом следует учесть, что до начала лечения у 6,5% больных уже отмечали удлинение интервала QТ. При анализе результатов у 2650 больных эти показатели для моксифлоксацина составили 2,7%, для кларитромицина – 3,7% для других антимикробных препаратов – 2,2%. Расширенные наблюдения на 6000 больных не показали увеличения частоты нежелательных реакций на моксифлоксацин, в том числе и с точки зрения удлинения интервала QТ. Одновременно следует указать, что тяжелые нарушения ритма были отмечены у 1 больной 83 лет, находившейся в отделении интенсивной терапии, которая страдала тяжелой коронарной недостаточностью, гипогликемией и одновременно с моксифлоксацином получала лечение дигоксином [35]. Моксифлоксацин в 2000 г. зарегистрирован и разрешен для применения в России. Препарат характеризуется достаточно хорошей переносимостью, частота зарегистрированных нежелательных реакций при терапии моксифлоксацином приведена в табл. 11.
   ФХ грепафлоксацин в процессе широкого медицинского использования был применен более чем в 30 странах мира (в Европе, Канаде, странах Центральной Америки, Австралии) почти у 3 млн больных, смешанной популяции, в том числе и у больных пожилого возраста с сердечно-сосудистой патологией. При анализе результатов у 2,65 млн больных зарегистрировано 7 случаев летального исхода, когда нельзя было полностью исключить причинно-следственную связь с применением этого ФХ. Развитие torsade de pointe наблюдали в 2 случаях с летальным исходом и в 1 случае без тяжелых последствий; частота torsade de pointe при применении этого ФХ возможна, по-видимому, менее чем в 0,001% случаев. Следует отметить, что на основании экспериментальных данных, которые регистрировали выраженное удлинение интервала QТ у животных в достаточно низких дозах (30 мг/кг), препарат был противопоказан больным с сердечной патологией. В России грепафлоксацин проходил клиническое изучение у 273 больных с внебольничной пневмонией при назначении препарата 600 мг 1 раз в сутки [34]. В этой же публикации обобщены результаты других клинических исследований, где активность грепафлоксацина при лечении внебольничных инфекций дыхательных путей сравнивали с активностью амоксициллина, амоксициллин/клавуланата, кларитромицина, офлоксацина, ципрофлоксацина (всего 2979 больных); наблюдения показали высокую терапевтическую эффективность грепафлоксацина (проанализировано 7 публикаций за 1996-1999 г.). Преимущество грепафлоксацина состояло в существенно меньшей суточной дозе и назначении 1 раз в сутки. По эффективности препарат был сопоставим с контрольными антимикробными препаратами. По итогам клинического изучения была показана его достаточно хорошая переносимость с преобладанием реакций со стороны ЖКТ (11-15%), ЦНС (4-5%), кожной сыпи (1-2%), фототоксического эффекта (1-2%); реакции со стороны сердечно-сосудистой системы не отмечены.
   Приведенные данные по клинической эффективности грепафлоксацина и вопрос о прекращении выпуска этого препарата в связи с потенциальной возможностью в очень редких случаях вызывать серьезные нарушения сердечного ритма показывают, насколько важно при введении в широкую клиническую практику каждого нового ФХ проводить постоянно наблюдения за его переносимостью и безопасностью, так как редкие и особенно очень редкие побочные эффекты выявляются только при наблюдениях на сотнях тысяч больных и более. По существу это касается каждого нового лекарственного средства.
   Удлинение интервала QТ характерно для ФХ, однако клинически может проявляться действительно очень редко, что не исключает, а, наоборот, требует внимания врача при назначении препаратов этой группы больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно при тяжелой патологии, а также при комбинированной терапии с другими препаратами, которые также могут вызывать этот эффект. При назначении антимикробных средств следует иметь в виду, что это свойство присуще некоторым макролидам (в частности, эритромицину и кларитромицину), препаратам группы нитроимидазолов (метронидазолу), в группе антималярийных средств удлинение интервала QТ отмечено у препаратов, имеющих некоторое структурное сходство с ФХ (хинолиновый цикл в молекуле). Так как ФХ достаточно широко применяют в клинической практике и возможно их назначение совместно с антигистаминными препаратами, а при тяжелых инфекциях возможна необходимость применения антиаритмических препаратов и некоторых антидепрессантов, необходимо учитывать и их способность удлинять интервал QТ и соответственно контролировать ЭКГ при комбинированном применении с ФХ. Вопрос о НФХ с этой точки зрения не изучен, но, учитывая структуру хинолона, общую для тех и других соединений, исключить этот эффект для НФХ нельзя. При применении препаратов, способных удлинять интервал QТ, в целях снижения риска значительного удлинения интервала и, соответственно, риска возникновения torsade de pointe рекомендуется по возможности избегать назначения этих препаратов больным с заболеваниями сердца (ишемическая болезнь, миокардиты), при показаниях к комбинированному назначению таких препаратов применять их в минимальных эффективных дозах, в случаях высокого риска возникновения аритмий лекарственного происхождения не следует допускать снижения ниже нормы содержания калия, кальция и магния в сыворотке крови, контролировать ЭКГ и при удлинении интервала QТ свыше 500 мс или при появлении эпизодов желудочковой тахикардии отменять соответствующие препараты
   Офтальмотоксичность, которая отмечена в единичных случаях для некоторых ФХ в эксперименте при длительном применении высоких доз препаратов (100 мг/кг/сут) в виде помутнения хрусталика в опытах на собаках, крысах, кошках или повреждения сетчатой оболочки глаза, не подтверждена в клинической практике.
   Возможность возникновения редких анафилактических реакций при терапии ФХ следует учитывать при применении препаратов у больных СПИДом и муковисцидозом, а также при внутривенном введении препаратов.
   При показаниях к назначению ФХ необходимо иметь в виду возможную индивидуальную непереносимость препаратов, которая является перекрестной в пределах класса хинолонов и в равной степени относится и к НФХ. Перед назначением того или иного ФХ следует уточнить, применялись ли ранее ФХ или НФХ и их переносимость больным.
   Широкий антибактериальный спектр ФХ может быть причиной развития вторичных микозов, главным образом при длительных курсах терапии этими препаратами. Вторичные кандидозы описаны при терапии ФХ, однако относятся к числу редких осложнений.
   ФХ хорошо совместимы с большинством других антибактериальных препаратов, не отмечено повышения частоты нежелательных эффектов при комбинированной антибактериальной терапии с ФХ. Следует подчеркнуть хорошую совместимость ФХ офлоксацина, ципрофлоксацина и ломефлоксацина с традиционными противотуберкулезными препаратами. При применении ФХ с препаратами группы 5-нитроимидазола в случаях смешанной аэробно-анаэробной инфекции, как правило, имеет место хорошая переносимость этой комбинации, однако следует учитывать возможность появления реакций со стороны ЦНС (более выраженных или в большем проценте случаев), так как эти реакции характерны для препаратов той и другой группы и при совместном применении повышается риск возникновения именно этих реакций.
   Анализ взаимодействия ФХ с лекарственными препаратами различных фармакологических групп и возможные механизмы этого взаимодействия подробно представлены в обзорной работе [40]. Следует учитывать возможность подавления ФХ метаболизма ксантинов на уровне ферментных систем печени (система Р-450 цитохрома) и соответственно повышение концентрации в организме теофиллина или кофеина при совместном применении с ФХ и появление нежелательных реакций, характерных для этих фармакологических препаратов. Наибольшая вероятность таких взаимодействий касается норфлоксацина, пефлоксацина и ципрофлоксацина. Офлоксацин и ломефлоксацин, а также рекомендуемые новые ФХ практически не влияют на метаболизм ксантинов. О возможном взаимодействии с НПВС говорилось ранее. При применении препаратов, снижающих канальцевую секрецию, возможно повышение концентрации ФХ в крови и соответственно повышение частоты нежелательных реакций на ФХ, элиминирующихся главным образом путем почечной секреции (в частности, офлоксацина и ломефлоксацина). Изучаются механизм и вопрос взаимодействия ФХ с варфарином или его аналогами с точки зрения возможного снижения свертываемости крови.
   Несмотря на некоторые особенности и редкие побочные эффекты при применении, ФХ, связанные с индивидуальными свойствами отдельных препаратов этой группы, в целом ФХ, по итогам многолетнего применения их в клинической практике, оцениваются как высокоэффективные препараты с хорошей переносимостью (это не исключает необходимости в процессе лечения контролировать их переносимость у больных). Данное положение хорошо подтверждается высокой эффективностью и широкими показаниями к применению препаратов вне зависимости от локализации инфекции и возможностью длительных курсов лечения при хронических процессах, включая инфекции, вызванные возбудителями с внутриклеточной локализацией в инфицированном организме (см. рис. 1). ФХ следует рассматривать как важнейшие и эффективные препараты при лечении тяжелых генерализованных форм инфекции, что дополнительно подтверждает их хорошую переносимость. Несомненно, что при введении в клиническую практику новых препаратов этой группы следует уделять специальное внимание их переносимости и тщательно регистрировать все возможные побочные эффекты.   

Литература

1. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. М.: Лагота, 1998; 351 с.
2. The Quinolones, 2nd ed, Eds Andriole V.T., "Academic Press", London, New York, Tokyo, 1998, 441 pp.
3. Wilson A P.R., Gruneberg R.N. Ciprofloxacin. 10 years of clinical еxperience. "Maxim Medical", Oxford, 1997; 275 pp.
4. Антибактериальная терапия. Практическое руководство. Ред.Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. М., 2000; 190 с.
5. Егоров А.М., Сазыкин Ю.О. Фторхинолоны и проблемы молекулярного механизма их действия. - Антибиотики и химиотер. 2000; 45 (8): 3-5.
6. Падейская Е.Н. Фторхинолоны: значение, развитие исследований, новые препараты, дискуссионные вопросы. - Там же, 1998; 43 (11): 38-42.
7. First International Moxifloxacin Symposium Berlin 1999, Ed. Mandell L., - "Springer", Berlin, New York, London, 2000; 190 pp.
8. Reed R.C., Morrissey T., Ambler J.E. Respiratory tract infections and fluoroquinolones. - "Science Press", London, 2000; 60 pp.
9. Domagala J.M. Structure-activity and structure-side effect relationships for the quinolone antibacterials. - J Antimicrob Chemother 1994; 33: 685-708.
10. Les Quinolones en pediatrie. Eds. Aujard Y., Gendrel D. - "Flammarion", Paris, 1994; 124 pp.
11. Ball P., Tilloston G. Tolerability of fluoroquinolone antibiotics. Past, present and future. - Drug Safety 1995; 13 (6): 343-58.
12. Hooper D.C., Wolfson J.S. Adverse effects of the quinolones. - In "Quinolone antimicrobial agents", 2nd ed, Eds Hooper D.C., Wolfson J.S., Washington, 1993; 473-80.
13. Stahlmann R., Lode H. Safety overview. Toxicity, adverse effects, and drug interaction. - In "The Quinolones", 2nd ed., Ed. Andriole V.T.,"Academic Press", 1998, 369-415.
14. Падейская Е.Н. Артротоксичность хинолонов и фторхинолонов в эксперименте: характер поражений и возможный механизм действия. - Антибиотики и химиотер. 2000; 45 (8): 36-41.
15. Fortster C.S., Shakibaei M., Schlicher H. et al. Expression of beta-1-integrins on epiphyseal chondrocytes is reduced by ofloxacin. Drugs 1995; 49 (Suppl. 2): 279-82.
16. Shakibaei M., Forster C.S., Merker H.J. et al. Ofloxacin alters expression of integrins on chondrocytes from mouse fetuses in vitro. - Ibid., 293-5.
17. Белобородова Н.В, Падейская Е.Н., Бирюков А.В. и др. Применение ципрофлоксацина у детей при лечении тяжелых инфекций. "Универсум Паблишинг", М., 1999; 79 с.
18. Постников С.С., Семыкин С.Ю.,Ефременкова О.В. и др. К вопросу о безопасности офлоксацина. - Антибиотики и химиотер. 1999; 44 (10): 20-1.
19. Постников С.С., Семыкин С.В., Капранов Н.И. и др. Эффективность и безопасность ципрофлоксацина при лечении детей с муковисцидозом. - Там же, 2000; 45 (4): 14-6.
20. Постников С.С., Семыкин С.Ю. Капранов Н.И. Оценка эффективности и переносимости пефлоксацина при лечении и профилактике тяжелых инфекций у детей с муквисцидозом. – Там же, 45 (8): 25-30.
21. Левшин И.Б. Новое направление в поиске антимикробных средств в ряду производных тиазолидин-4-она и 4-хинолон-3-карбоновой кислоты. Дисс... докт. фармацевтических наук., М., 1999; 70 с.
22. Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Вып. 3 Противомикробные и противовирусные средства, русское издание, гл. ред. Навашин С.М., М., 1998; 257-76.
23. Halkin H. Adverse effects of the fluoriquinolones. - Rev Inf Dis 1988; 10 (Suppl.1): 258-61.
24. Janknegt R. Fluoroquinolones/ Use of clinical data to aid formulary choice by the system of objective judgement analysis (SOJA) method. - Farmacoeconomics 1994; 6 (1): 15-33.
25. Падейская Е.Н. Антимикробные препараты группы фторхинолонов: токсичность, безопасность, побочные реакции, противопоказания. - Русск. мед. журн. 1999; 7 (10): 470-6.
26. Lipsky A., Baker C. Fluoroquinolone toxicity profiles: a review focusing on newer agents. - Clin Infect Dis 1999; 28: 352-64.
27. Ball P., Mandell L., Niki Y., Tilloston G. Comparative tolerability of the newer fluoroquinolone antibacterials. Drug Safety 1999; 21 (5): 407-21.
28. Ball P. Fluoriquinolone safety and tolerability - First International Moxifloxacin Symposium Berlin 1999, Ed. Mandell, "Springer", Berlin, New York, London, 2000; 138-43.
29. O`Donnell J., Gelone S. Fluoroquinolones. - Inf Dis Clin North America 2000; 14 (2): 1-15.
30. Ferguson J., McEwen J., Patterson B.E. et al., An open, observer-blinded, placebo-controlled, randomized, parallel-group study to investigate the phototoxic potential of trovofloxacin, ciprofloxacin and lomefloxacin. 36th Int. Conf. Antimicrob.Agents Chemother, New Orlean, 1996; Abstracts.
31. Fеrguson J. Fluoroquinolone phototoxicity - moxifloxacin in context. - First Intern. Мoxifloxacin Symposium Berlin 1999, Ed. Mandell L. "Springer", Berlin, New York, London, 2000; 134-7.
32. Фторхинолоны: тендиниты и разрывы сухожилий. - Безопасность лекарств. Экспресс информация. 2000; Бюлл. N 1: 48 (по материалам из Austr. ADR Bull., 1999; 18: 3).
33. Рафальский В.В. Гепатотоксичность тровафлоксацина: какое будущее у нового перспективного фторхинолона. - Клин. микробиол. и антимикробная химиотер. 1999; 1 (1): 16-7.
34. Яковлев В.П. Грепафлоксацин - новый противомикробный препарат из группы ФХ для лечения респираторных инфекций. - Клин. фармакол. и тер., 1999; 8 (5): 30-4.
35. Ball P. Quinolone-induced QT interval prolongation: a not-so-unexpected class effect. - J Antimicrob Chemother 2000; 45: 557-9.
36. Гущин И.С. Кардиотоксическое действие антагонистов Н 1-гистаминовых рецепторов. - Клин. фармакол. и тер. 1998; 7 (3): 82-6.
37. Лекарства, вызывающие удлинение QТ-интервала. - Безопасность лекарств. Экспресс информация, 2000; Бюлл N 1, 20-21 (по материалам и Current Problems in Pharmacovigilance, 1998; 22).
38. Hoeffken G., Meyer H.P., Winter J. et al. Efficacy and safety of moxifloxacin (MFX) vs claritromycin (CLR) for the treatment of community-acquired pneumonia (CAP). - 21th Intern. Congr. Chemother., Birminghem, UK, 1999; Moxifloxacin Posters.
39.Leal del Rosal P., Martinez R., Fabian G. Efficacy and safety of moxifloxacin vs cephalexin in the treatment of mild to moderate uncomplicated skin and soft tissues infections (uSSSI). - Ibid.
40. Яковлев В.П. Фармакокинетическое взаимодействие между фторхинолонами и другими лекарственными средствами. - Антибиотики и химиотер. 1998; 43 (7): 36-44.

Переносимость и безопасность антимикробных препаратов группы фторхинолонов; редкие и очень редкие нежелательные явления

Е.Н.Падейская, д.м.н., профессор

Москва

   Область клинического применения ФХ в общей форме представлена на рис. 1, а в табл. 1 приведены основные важнейшие свойства препаратов, определяющие их значение, высокую эффективность при лечении различных бактериальных инфекций и широкие показания к применению. К началу 2000 г. разработано более 30 препаратов в группе ФХ, около 10 – достаточно широко применяются в клинической практике. В России зарегистрированы и уже длительное время с успехом применяются пять препаратов: норфлоксацин (первый из рекомендованных ФХ), ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин и ломефлоксацин. Кроме того, за последние годы серьезное внимание клиницистов привлекли новые ФХ, которые характеризуются более высокой активностью в отношении пневмококков и некоторых других стрептококков, хламидий, микоплазм, микобактерий и анаэробов [1, 2, 6-8]. К этим препаратам относятся левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, клинафлоксацин, гатифлоксацин, тровафлоксацин и некоторые другие (табл. 2, рис. 2).
   Вместе с тем по результатам широкого применения в клинической практике два ФХ с высокой клинической эффективностью (!) – темафлоксацин и грепафлоксацин – были запрещены к применению на основании обнаруженных побочных эффектов, которые расценивались как опасные для жизни больного, а тровафлоксацин резко ограничен к применению из-за риска некоторых серьезных побочных реакций, несмотря на очевидные важные антимикробные и фармакокинетические свойства и установленную высокую клиническую эффективность.
   Одновременно накопленный клинический опыт и изучение возможного механизма хондротоксичности ФХ, обнаруженной только в эксперименте, серьезно ставит вопрос о пересмотре строгих противопоказаний к применению этих препаратов в педиатрии.
Таблица 3. Хондротоксичность 6-незамещенных НФХ и 6- ФХ [1-3,10, 13, 14, 17-20, 27, 29]

   C точки зрения зависимости между химическим строением и биологическими свойствами за 20 лет изучения токсикологических свойств ФХ не получено данных о влиянии фтора в этом положении цикла на повышение токсичности соединений или зависимости каких-либо токсикологических характеристик от введения фтора именно в положение 6 [1, 6, 9]. Фтор в структуре хинолона прочно связан в молекуле и не высвобождается в организме в процессе метаболизма или каких-либо химических превращений, поэтому нельзя проводить параллель между этими препаратами и фторидами (например, натрия фторид), которые могут высвобождать свободный фтор и соответственно проявлять характерные для иона фтора как положительные, так и отрицательные свойства. Все метаболиты 6-ФХ содержат фтор в положении 6-го хинолонового цикла и так же, как исходный препарат, являются 6-фторпроизводными 4-хинолон-3-карбоновой кислоты (или ее аналога).
Таблица 5. Наиболее вероятные побочные реакции, характерные для ФХ [1-3, 11-13, 23-29]

   При экспериментальном токсикологическом изучении ФХ, кроме определения острой, подострой и хронической токсичности, оценку соединений, рекомендуемых для клинического изучения, проводят по следующим показателями [13]:
   - хондротоксичность;
   - нейротоксичность;
   - фототоксичность;
   - нефротоксичность;
   - кардиотоксичность;
   - офтальмотоксичность;
   - репродуктивная функция;
   - тератогенность;
   - мутагенность;
   - канцерогенность.
   Обязательны гистологические исследования в различные сроки после введения препаратов.
   ФХ, рекомендованные для применения в медицинской практике, не проявляют мутагенного действия в отношении клеток млекопитающих, не обладают канцерогенным и тератогенным действием и не влияют на репродуктивную функцию. Те химические соединения – производные 6-фторхинолонов, которые характеризуются мутагенным действием в отношении клеток млекопитающих, несмотря на высокую антимикробную активность, не могут быть рекомендованы для клиники как антимикробные химиотерапевтические препараты. Возможно, что некоторые из них представят интерес как противоопухолевые средства.
Таблица 11. Новый ФХ моксифлоксацин: переносимость и побочные реакции [26-29, 35, 38, 39, в модификации]

   Для оценки безопасности ФХ в клинике в первую очередь важно обсуждение данных по хондротоксичности (табл. 3). Этот вопрос в равной мере касается и НФХ [1, 2, 13, 14]. Противопоказание к применению в педиатрии – серьезный недостаток ФХ, учитывая их доказанную высокую клиническую эффективность и хорошую переносимость взрослыми больными. Ограничение к применению ФХ у детей и подростков (т.е. на весь период роста и развития костно-суставной системы) связано с хондротоксичностью этих препаратов для экспериментальных животных. Как ФХ, так и НФХ вызывают нарушение нормального развития хрящевой ткани в эксперименте у неполовозрелых (!) животных в строго определенном возрастном диапазоне. Термин "хондротоксичность" более точно, чем "артротоксичность", определяет эту особенность действия препаратов класса хинолонов. Хондротоксичность не описана для лекарственных препаратов других классов химических веществ. Для хинолонов это свойство впервые было установлено в 1977 г. в экспериментах на собаках в опытах с НФХ и в дальнейших исследованиях показано и для ФХ. В эксперименте у щенков различных пород собак и у потомства различных видов грызунов при введении им НФХ или ФХ развиваются серьезные структурные изменения в ткани хряща: нарушение развития хрящевой ткани и хондроцитов, образование эрозий, волдырей, щелевидных расщеплений хрящевой ткани (фиссуры), нарушение функции опорных суставов, в которых регистрировались эти изменения. Эффект дозозависимый; по этому показателю отмечена и разная чувствительность различных видов животных к ФХ и НФХ [1-3, 10, 13, 14]. У половозрелых особей нарушения развития хрящевой ткани не наблюдали, за исключением экспериментов с пефлоксацином, когда хондротоксичность была выявлена только после длительного (12 мес) введения препарата взрослым собакам в очень высокой суточной дозе – 140 мг/кг [13,14].
   Детально изучается механизм хондротоксичности. Это свойство, как было указано, связывается в первую очередь с функцией основной структуры хинолонов – структурой пиридона, которая определяет и их антимикробные свойства. В настоящее время можно с достаточной степенью уверенности сказать, что повреждение ткани хряща у экспериментальных животных зависит от дефицита магния, который создается в структурах хряща в результате образования хелатных комплексов хинолонов с ионами магния (рис. 4). Магний необходим для нормального формирования ДНК хондроцитов [1, 2, 10, 13-17]. Так как в первую очередь токсикологические данные определяют возможные побочные эффекты и потенциальную опасность препарата, были введены противопоказания к применению ФХ у детей и подростков. Однако жестких ограничений для применения НФХ в педиатрии по этой же причине до сих пор не предусмотрено; это – хорошо объяснимый парадокс. НФХ в течение достаточно длительного времени, начиная с 1962 по 1963 г., применялись у детей без существенных ограничений и каких-либо клинических данных по развитию тяжелой патологии суставов, а хондротоксичность в эксперименте для НФХ была установлена только в 1977-1978 гг. ФХ были подвергнуты изучению на хондротоксичность до начала их изучения в клинике и сразу же по этому показателю были запрещены к применению в педиатрии. Введение ФХ в клиническую практику (начало 80-х годов) совпало также и с введением достаточно жестких требований к безопасности лекарств, а механизм хондротоксичности еще не был изучен. Однако жизнь иногда вносит существенные коррективы в некоторые правила. Высокая эффективность ФХ и их хорошая переносимость взрослыми больными позволила за последние 10 лет (!) применить ФХ в педиатрической практике и у подростков при угрожающих жизни инфекциях и неэффективности предшествующей терапии, т.е. по жизненным показаниям, более чем у 10 000 детей (в том числе первых месяцев жизни) и подростков [1-3, 10, 17]. В педиатрической практике в детальных клинических исследованиях различных авторов [1-3, 10-13, 17-20] не получено данных, подтверждающих хондротоксичность ФХ в клинической практике на основании следующих показателей:
   - клинического течения и транзиторного характера развивавшихся в ряде случаев артропатий и артралгий;
   - данных рентгеновских исследований и ядерно-магнитного резонанса – ЯМР (при обязательном сравнении с контрольными группами детей и подростков, не получавших ФХ);
   - данных гистологических исследований при летальных исходах у больных с муковисцидозом и апластической анемией, получавших для лечения инфекций ФХ;
   - по данным катамнеза.
   Клиницисты [18-20], изучавшие вопросы переносимости ФХ детьми различных возрастных групп и применявшие у детей и подростков с муковисцидозом ФХ ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин для лечения инфекций нижних дыхательных путей, на основании сравнительных клинических исследований с привлечением данных ЯМР, гистологии и результатов анализа синовиальной жидкости рассматривают артралгии и артропатии, возникающие при терапии ФХ, как проявления только синовиитов и синовиопатий, не сопровождающиеся повреждением хрящевой ткани, причем у пациентов с соответствующей предрасположенностью к артропатиям в анамнезе; обращают внимание на возможность развития артропатий при назначении ФХ детям с ревматическими артритами в анамнезе. Интересно, что частота развития артропатий у детей при терапии ФХ не превышает, а иногда и ниже, чем частота этих реакций у взрослых больных.
   Чаще всего у детей и подростков по жизненным показаниям применялся ципрофлоксацин [3, 17], затем пефлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин, но преимущественное использование последних трех препаратов определить пока достаточно сложно. На основании накопленных обширных клинических и экспериментальных данных в международных исследованиях, включая и Россию, серьезно обсуждается вопрос о правомерности противопоказаний к применению ФХ в педиатрии.
   В Японии ограничения для ФХ сняты для норфлоксацина; в Англии предусмотрена возможность применения ФХ при тяжелых инфекциях с предварительным анализом ситуации с точки зрения польза/риск; у детей и подростков с муковисцидозом два препарата – ципрофлоксацин и офлоксацин – уже достаточно давно включены в число средств для лечения или профилактики рецидивов инфекции дыхательных путей (рекомендации Центра по муковисцидозу, Дания); ФХ на основании протокола "Аплазия-99 НИИ гематологии РФ" рассматриваются в числе препаратов для лечения инфекций при апаластической анемии у детей [1-3, 10,11, 17-20]. В монографиии 1994 г. по применению НФХ и ФХ в педиатрии [10] французские исследователи G.Milhaud и M.Labat полагают, что экспериментальная модель на собаках и крысах, выявляющая хондротоксичность, не адекватна для переноса результатов на человека (на примере налидиксовой кислоты, которая характеризуется высокой степенью хондротоксичности).
   Удастся ли разработать хинолоны, которые будут в эксперименте лишены хондротоксичности – этого, безусловно, нежелательного свойства? Интересны аналоги ФХ (ципрофлоксацина), содержащие вместо фтора в положении 6-го цикла нитрогруппу [21]. Эти соединения с высокой антибактериальной активностью (в том числе и при экспериментальных бактериальных инфекциях) в опытах на крысах в высоких суточных дозах (800 мг/кг) при применении в течение месяца не оказывали хондротоксического действия при тяжелых поражениях у контрольных животных, получавших ципрофлоксацин или оксолиневую кислоту (табл. 4). Крайне интересна оценка хондротоксичности этих соединений в опытах на собаках.
   Пока в инструкциях на применение ФХ остаются противопоказания к их применению в педиатрии широкое бесконтрольное назначение ФХ детям должно быть исключено. Если возникает ситуация с тяжелым течением инфекции при неэффективности стандартной терапии другими антибактериальными препаратами, особенно в случаях полирезистентности клинических штаммов бактерий, вызвавших инфекцию, решать вопрос о возможности назначения ФХ детям следует только на основании консилиума [17]. При этом крайне важно определение чувствительности возбудителя к ФХ. Область возможного применения ФХ в педиатрии по жизненным показаниям рассматривается в серии специальных публикаций и в обзорах по побочным реакциям на ФХ [1-3, 10, 11, 17-20].
  Та же причина, которая ограничивает применение ФХ в педиатрии, в первую очередь является основанием для противопоказаний к применению препаратов при беременности и в период кормления грудью. ФХ хорошо проходят через плацентарный барьер и проникают в грудное молоко. Адекватных контролируемых клинических исследований ФХ при применении препаратов у беременных не проводилось. В экспериментах на животных (мыши, крысы, кролики) ФХ при введении животным в дозах, превышавших дозы для человека в 6-30-50-100 раз, вызывали у самок нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), уменьшение потребления корма, снижение массы тела, а также снижение массы тела плодов, постимплантационные потери. По классификации FDA (Food and Drug Administration, США), ФХ относят к препаратам группы С, для которых "потенциальная польза, связанная с применением лекарственного средства у беременных, может быть оправдана несмотря на возможный риск" [22]. Например, назначение ципрофлоксацина в случаях лекарственно-устойчивых форм брюшного тифа [3]. Имеющиеся ограниченные клинические данные (около 100 наблюдений за применением ципрофлоксацина или офлоксацина в различные сроки беременности) не подтверждают отрицательного влияния ФХ на плод человека при лечении тяжелых инфекций у беременных [3, 12].
   К настоящему времени на основании применения ФХ у сотен миллионов взрослых больных (по существу почти в течение 20 лет, считая от начала клинического изучения норфлоксацина), в том числе у лиц пожилого возраста (старше 65 лет), эти препараты рассматриваются как малотоксичные, как правило, с хорошей переносимостью [1-3, 11, 23-29]. Большой клинический опыт показывает, что препараты наиболее широко применяющиеся в клинической практике, не проявляют ото-, нефро- и гепатотоксического эффекта, что является их существенным преимуществом в сравнении с аминогликозидами, тетрациклинами, препаратами группы ко-тримоксазола.
   Большинство нежелательных реакций на ФХ слабо или умеренно выражены и, как правило, обратимы. Частота побочных эффектов на ФХ не превышает, а в ряде случаев ниже, чем частота побочных эффектов при применении других групп химиотерапевтических препаратов.
   Общее число нежелательных реакций на ФХ, по данным различных исследователей, колеблется от 3-10 до 20% и более. Причем наименьший процент реакций относится к ранним ФХ: норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин и левофлоксацин, которые до сих пор являются основными препаратами группы ФХ. Чаще всего побочные реакции проявляются на 7-10-й дни лечения, хотя нельзя полностью исключить проявления нежелательных реакций в первые дни после назначения препарата. Не всегда длительность терапии приводит к повышению частоты или усилению нежелательных эффектов, как правило, это связано с повышением дозировок препаратов или с индивидуальной непереносимостью ФХ. Существенных различий в частоте побочных реакций в зависимости от возраста (включая больных старше 60-70 лет) или пола не отмечено. Не наблюдали также повышения частоты побочных реакций при применении ФХ по жизненным показаниям у детей различных возрастных групп по сравнению со взрослыми больными.
   Основные нежелательные реакции на ФХ, так же как и при применении других лекарств, касаются реакций со стороны ЖКТ, нервной системы, в частности ЦНС, и со стороны кожных структур (табл. 5). Частота этих реакций на различные ФХ представлена в табл. 6-9. Чаще всего регистрируются побочные реакции со стороны ЖКТ. Это касается всех ФХ. Оценивая реакции со стороны ЦНС, следует обратить внимание на офлоксацин с точки зрения возможных редких судорожных реакций или нарушений психики. Реакции со стороны ЦНС при терапии ФХ объясняют свойством этих препаратов конкурентно связываться с рецепторами ГАМК. В эксперименте это показано для всех ФХ, причем степень данной активности различна для разных ФХ. В связи с этим можно прогнозировать усиление реакций со стороны ЦНС при совместном применении ФХ и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), однако клинические наблюдения пока не подтверждают эти предположения (в частности, при применении ФХ и НПВС у больных ревматизмом).
   Кожные реакции на ФХ следует разделит на кожно-аллергические и фототоксические. Фототоксичность ФХ и как следствие развитие фотодерматоза связаны с фотодеградацией молекулы ФХ под действием ультрафиолетовых лучей с последующим образованием в коже токсичных свободных радикалов, повреждающих кожные структуры [1, 2, 30, 31]. В наименьшей степени фототоксичность характерна для новых ФХ – левофлоксацина, моксифлоксацина и тровафлоксацина (< 0,01 - < 1%), затем для норфлоксацина, пефлоксацина, ципрофлоксацина и офлоксацина (0,04-2%); достаточно высокий уровень фототоксичности отмечается у ломефлоксацина, спарфлоксацина и флероксацина (от 2 до 10%); наиболее высокая фототоксичность отмечена у клинафлоксацина – до 14% [25-31].
   Специального внимания заслуживают очень редкие побочные реакции, которые регистрируются при терапии ФХ в 0,01-0,001% случаев, а иногда и реже (табл. 10). Как правило, они были выявлены только по итогам широкого многолетнего применения ФХ в медицинской практике. К возможным, но очень редким побочным реакциям следует отнести возникновение тендинитов и тендовагинитов, онихолизис, интерстициальный нефрит и кристаллурию, реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, сложный комплекс гематологичеких реакций в сочетании с уропатией (описаны только для одного ФХ), тяжелый гепатит (описан для другого ФХ), псевдомембранозный колит, анафилактические реакции (анафилактический шок) [1-4, 11-13, 25-29].
   Воспалительные реакции со стороны сухожилий – тендиниты и тендовагиниты, чаще ахиллова сухожилия, реже сухожилий плечевого сустава выявлены в процессе уже широкого применения ФХ. Они связаны с нарушением синтеза пептидогликана в структуре сухожилий, отмечены чаще у больных пожилого возраста, причем на фоне гормональной терапии, но могут наблюдаться и у достаточно молодых пациентов. Первые сообщения о тендовагинитах касались случаев применения пефлоксацина (описано 100 наблюдений) [11]. В более поздних публикациях отмечены тендовагиниты при лечении ципрофлоксацином (62 наблюдения), в единичных случаях – для норфлоксацина и офлоксацина [32]. В ряде наблюдений при развитии тендовагинитов отмечали разрывы сухожилий, которые требовали оперативного вмешательства. В связи с этим рекомендуется с осторожностью применять ФХ у пожилых больных, находящихся на гормональной терапии, и при появлении тендинитов отменять ФХ. Также не следует назначать ФХ спортсменам во время тренировок. Рекомендуется (особенно при длительных курсах лечения) контролировать состояние сухожилий (главным образом ахиллова и плечевых суставов).
   Онихолизис остается в числе единичных наблюдений, и пока трудно проанализировать причины этой патологии.
   Интерстициальный нефрит и кристаллурия могут проявляться в виде достаточно редких транзиторных реакций.
   К числу также очень редких, но возможных реакций следует отнести гипо- или, наоборот, гипергликемию у больных диабетом.
   После введения в широкую клиническую практику некоторых новых ФХ стало очевидна необходимость обращать внимание на состояние у больных кроветворной системы, свертываемости крови, реакций со стороны сердечной деятельности, в частности на удлинение интервала QT, а также на состояние функции печени.
   Сложный комплекс реакций, связанных с нарушением свертываемости крови и развитием уремического синдрома, был причиной запрета к применению высокоактивного ФХ темафлоксацина. В процессе его широкого использования у 95 больных были обнаружены тяжелые нарушения со стороны кроветворной системы, гемолиз, тяжелая почечная недостаточность с летальными исходами [1, 2, 11-13, 25-27]. Этот комплекс реакций получил название "синдром темафлоксацина". Его причины не совсем ясны; механизм его возникновения связывают с особенностями химического строения препарата и с возможными нарушениями иммунологических реакций. При применении других ФХ синдром темафлоксацина не был отмечен ни в одном случае.
   Препарат тровафлоксацин – один из последних высокоактивных ФХ, в том числе с высокой активностью и в отношении анаэробов и хорошим проникновением в ликвор [1, 2, 6]. В настоящее время препарат ограничен к применению в США, в Европе не применяется. Изучается возможное отрицательное влияние тровафлоксацина на печень в связи с зарегистрированными у 140 больных (около 0,005%) гепатитами уже на стадии широкого медицинского применения препарата, причем в нескольких наблюдениях с летальным исходом [33]. Хотя не во всех случаях можно провести прямую связь с применением тровафлоксацина, так как речь идет о больных с тяжелой сопутствующей патологией (в том числе у больных с нарушениями функции печени), тем не менее препарат оставлен только для применения по специальным показаниям в условиях стационара, у больных с ненарушенной функцией печени. Рассматривая причины возникновения гепатитов при применении тровафлоксацина не исключают возможную связь с одновременным применением других препаратов. По частоте развитие гепатитов тровафлоксацин был сопоставим с амоксициллин/клавуланатом и флуклоксациллином [28]. Учитывая опыт применения тровафлоксацина, следует обратить внимание на то, что при применении широко известных ФХ примерно у 2-3% больных отмечается транзиторное повышение трансаминаз в 1,5-3 раза по сравнению с нормой без клинической симптоматики. Уровень трансаминаз нормализуется после прекращения курса лечения. В обзорных работах в числе редотах в числе редких побочных реакций отмечают возможность развития холелетиаза [11-13, 26-29].
   В числе новых ФХ с высокой активностью в отношении грамположительных кокков (в частности, пневмококков), микоплазм, хламидий был препарат грепафлоксацин, который успешно прошел многоцентровые клинические испытания с хорошим клиническим эффектом, главным образом при внебольничных инфекциях нижних дыхательных путей, в том числе при клиническом изучении в России [1, 2, 6, 34]. Однако в 1999 г. грепафлоксацин был снят с производства и не рекомендован к применению, так как в процессе широкого использования препарата у некоторых больных были зарегистрированы реакции со стороны сердечно-сосудистой системы в виде удлинения интервала QТ (в том числе при терапии грепафлоксацином наблюдали 7 случаев неожиданных летальных исходов), включая несколько случаев желудочковой аритмии по типу torsade de pointe, возникновение которого возможно было связано с отрицательным действием именно грепафлоксацина [26-28, 35].
  Ситуация с грепафлоксацином сразу же повысила интерес исследователей к анализу возможных нежелательных сердечно-сосудистых реакций при терапии ФХ. Если в монографиях и обзорах до 1998 г. по переносимости и побочным реакциям при применении ФХ вопросу кардиотоксичности уделялось мало внимания, то в работах и обзорах 1999-2000 гг. он рассматривается уже подробно, причем главным образом с точки зрения значения удлинения интервала QТ в клинической практике [26-28, 35]. Соответственно оценивается риск возникновения желудочковых тахикардий и аритмий и особенно torsade de pointe в случаях значительного удлинения интервала QТ (более 500 мс). Torsade de pointe относится к опасным формам аритмий (возможны головокружения, экстрасистолы, потеря сознания, остановка сердца) [36, 37]. Известно, что удлинение интервала QТ может быть наследственным, а также развиваться в результате действия ряда лекарственных препаратов, при ишемической болезни сердца и миокардитах.
   Доклинические исследования на кошках и собаках показали, что ФХ могут вызывать снижение кровяного давления или тахикардию, отмечена возможность возникновения кожных эритем, тремора и мышечной слабости [2, 12, 13]. При изучении кардиотоксических эффектов ФХ в опытах на кроликах и собаках с использованием электрокардиографических методов было установлено, что практически все ФХ в той или иной степени могут вызывать у животных удлинение интервала QТ [13]. Дозозависимый эффект и степень его выраженности связаны со структурой ФХ. В наименьшей степени это характерно для первых введенных в практику ФХ и проявляется в эксперименте в очень высоких дозах (для ципрофлоксацина и ломефлоксацина нарушение сердечного ритма у животных отмечали только при дозе 300 мг/кг). Среди более поздних ФХ в эксперименте наиболее выражен эффект удлинения интервала QТ у дифторхинолона спарфлоксацина, затем у монофторхинолонов – грепафлоксацина и гатифлоксацина [26-29, 35]. Спарфлоксацин был первым препаратом этой группы, для которого удлинение интервала QТ было впервые описано в связи с клинической симптоматикой. Удлинение интервала QТ и возникновение аритмий при терапии ФХ возможно, но этот эффект относится к очень редким побочным реакциям, т.е. к тем, которые регистрируются в 0,01-0,001% случаев и реже. При лечении ципрофлоксацином 250 млн больных нарушения ритма отмечались у 1 больного на 1 млн наблюдений, при лечении левофлоксацином (активный изомер офлоксацина) – 11 случаев на 3 млн больных. При применении спарфлоксацина этот эффект отмечен в 14,5 случаях на 1 млн больных; при применении спарфлоксацина у 750 тыс. больных серьезные кардиоваскулярные нарушения были отмечены у 7 больных, причем у всех этих больных до назначения ФХ имела место та или иная сердечная патология. При терапии ФХ тровафлоксацином не отмечено каких-либо клинических симптомом нарушения ритма сердца [26-29, 35].
   По данным обзоров [26-28, 35], при применении моксифлоксацина – нового высокоэффективного ФХ – в широких многоцентровых исследованиях достоверных данных, подтверждающих возникновение клинических симптомов, связанных с нарушением ритма сердца, не отмечали. В наблюдениях на 1500 больных удлинение интервала QТ очень незначительное (в среднем 6 + 26 мс) имело место у 9,5% больных, леченных моксифлоксацином, и у 9,2% больных в контрольных группах, получавших другие антимикробные препараты; при этом следует учесть, что до начала лечения у 6,5% больных уже отмечали удлинение интервала QТ. При анализе результатов у 2650 больных эти показатели для моксифлоксацина составили 2,7%, для кларитромицина – 3,7% для других антимикробных препаратов – 2,2%. Расширенные наблюдения на 6000 больных не показали увеличения частоты нежелательных реакций на моксифлоксацин, в том числе и с точки зрения удлинения интервала QТ. Одновременно следует указать, что тяжелые нарушения ритма были отмечены у 1 больной 83 лет, находившейся в отделении интенсивной терапии, которая страдала тяжелой коронарной недостаточностью, гипогликемией и одновременно с моксифлоксацином получала лечение дигоксином [35]. Моксифлоксацин в 2000 г. зарегистрирован и разрешен для применения в России. Препарат характеризуется достаточно хорошей переносимостью, частота зарегистрированных нежелательных реакций при терапии моксифлоксацином приведена в табл. 11.
   ФХ грепафлоксацин в процессе широкого медицинского использования был применен более чем в 30 странах мира (в Европе, Канаде, странах Центральной Америки, Австралии) почти у 3 млн больных, смешанной популяции, в том числе и у больных пожилого возраста с сердечно-сосудистой патологией. При анализе результатов у 2,65 млн больных зарегистрировано 7 случаев летального исхода, когда нельзя было полностью исключить причинно-следственную связь с применением этого ФХ. Развитие torsade de pointe наблюдали в 2 случаях с летальным исходом и в 1 случае без тяжелых последствий; частота torsade de pointe при применении этого ФХ возможна, по-видимому, менее чем в 0,001% случаев. Следует отметить, что на основании экспериментальных данных, которые регистрировали выраженное удлинение интервала QТ у животных в достаточно низких дозах (30 мг/кг), препарат был противопоказан больным с сердечной патологией. В России грепафлоксацин проходил клиническое изучение у 273 больных с внебольничной пневмонией при назначении препарата 600 мг 1 раз в сутки [34]. В этой же публикации обобщены результаты других клинических исследований, где активность грепафлоксацина при лечении внебольничных инфекций дыхательных путей сравнивали с активностью амоксициллина, амоксициллин/клавуланата, кларитромицина, офлоксацина, ципрофлоксацина (всего 2979 больных); наблюдения показали высокую терапевтическую эффективность грепафлоксацина (проанализировано 7 публикаций за 1996-1999 г.). Преимущество грепафлоксацина состояло в существенно меньшей суточной дозе и назначении 1 раз в сутки. По эффективности препарат был сопоставим с контрольными антимикробными препаратами. По итогам клинического изучения была показана его достаточно хорошая переносимость с преобладанием реакций со стороны ЖКТ (11-15%), ЦНС (4-5%), кожной сыпи (1-2%), фототоксического эффекта (1-2%); реакции со стороны сердечно-сосудистой системы не отмечены.
   Приведенные данные по клинической эффективности грепафлоксацина и вопрос о прекращении выпуска этого препарата в связи с потенциальной возможностью в очень редких случаях вызывать серьезные нарушения сердечного ритма показывают, насколько важно при введении в широкую клиническую практику каждого нового ФХ проводить постоянно наблюдения за его переносимостью и безопасностью, так как редкие и особенно очень редкие побочные эффекты выявляются только при наблюдениях на сотнях тысяч больных и более. По существу это касается каждого нового лекарственного средства.
   Удлинение интервала QТ характерно для ФХ, однако клинически может проявляться действительно очень редко, что не исключает, а, наоборот, требует внимания врача при назначении препаратов этой группы больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно при тяжелой патологии, а также при комбинированной терапии с другими препаратами, которые также могут вызывать этот эффект. При назначении антимикробных средств следует иметь в виду, что это свойство присуще некоторым макролидам (в частности, эритромицину и кларитромицину), препаратам группы нитроимидазолов (метронидазолу), в группе антималярийных средств удлинение интервала QТ отмечено у препаратов, имеющих некоторое структурное сходство с ФХ (хинолиновый цикл в молекуле). Так как ФХ достаточно широко применяют в клинической практике и возможно их назначение совместно с антигистаминными препаратами, а при тяжелых инфекциях возможна необходимость применения антиаритмических препаратов и некоторых антидепрессантов, необходимо учитывать и их способность удлинять интервал QТ и соответственно контролировать ЭКГ при комбинированном применении с ФХ. Вопрос о НФХ с этой точки зрения не изучен, но, учитывая структуру хинолона, общую для тех и других соединений, исключить этот эффект для НФХ нельзя. При применении препаратов, способных удлинять интервал QТ, в целях снижения риска значительного удлинения интервала и, соответственно, риска возникновения torsade de pointe рекомендуется по возможности избегать назначения этих препаратов больным с заболеваниями сердца (ишемическая болезнь, миокардиты), при показаниях к комбинированному назначению таких препаратов применять их в минимальных эффективных дозах, в случаях высокого риска возникновения аритмий лекарственного происхождения не следует допускать снижения ниже нормы содержания калия, кальция и магния в сыворотке крови, контролировать ЭКГ и при удлинении интервала QТ свыше 500 мс или при появлении эпизодов желудочковой тахикардии отменять соответствующие препараты
   Офтальмотоксичность, которая отмечена в единичных случаях для некоторых ФХ в эксперименте при длительном применении высоких доз препаратов (100 мг/кг/сут) в виде помутнения хрусталика в опытах на собаках, крысах, кошках или повреждения сетчатой оболочки глаза, не подтверждена в клинической практике.
   Возможность возникновения редких анафилактических реакций при терапии ФХ следует учитывать при применении препаратов у больных СПИДом и муковисцидозом, а также при внутривенном введении препаратов.
   При показаниях к назначению ФХ необходимо иметь в виду возможную индивидуальную непереносимость препаратов, которая является перекрестной в пределах класса хинолонов и в равной степени относится и к НФХ. Перед назначением того или иного ФХ следует уточнить, применялись ли ранее ФХ или НФХ и их переносимость больным.
   Широкий антибактериальный спектр ФХ может быть причиной развития вторичных микозов, главным образом при длительных курсах терапии этими препаратами. Вторичные кандидозы описаны при терапии ФХ, однако относятся к числу редких осложнений.
   ФХ хорошо совместимы с большинством других антибактериальных препаратов, не отмечено повышения частоты нежелательных эффектов при комбинированной антибактериальной терапии с ФХ. Следует подчеркнуть хорошую совместимость ФХ офлоксацина, ципрофлоксацина и ломефлоксацина с традиционными противотуберкулезными препаратами. При применении ФХ с препаратами группы 5-нитроимидазола в случаях смешанной аэробно-анаэробной инфекции, как правило, имеет место хорошая переносимость этой комбинации, однако следует учитывать возможность появления реакций со стороны ЦНС (более выраженных или в большем проценте случаев), так как эти реакции характерны для препаратов той и другой группы и при совместном применении повышается риск возникновения именно этих реакций.
   Анализ взаимодействия ФХ с лекарственными препаратами различных фармакологических групп и возможные механизмы этого взаимодействия подробно представлены в обзорной работе [40]. Следует учитывать возможность подавления ФХ метаболизма ксантинов на уровне ферментных систем печени (система Р-450 цитохрома) и соответственно повышение концентрации в организме теофиллина или кофеина при совместном применении с ФХ и появление нежелательных реакций, характерных для этих фармакологических препаратов. Наибольшая вероятность таких взаимодействий касается норфлоксацина, пефлоксацина и ципрофлоксацина. Офлоксацин и ломефлоксацин, а также рекомендуемые новые ФХ практически не влияют на метаболизм ксантинов. О возможном взаимодействии с НПВС говорилось ранее. При применении препаратов, снижающих канальцевую секрецию, возможно повышение концентрации ФХ в крови и соответственно повышение частоты нежелательных реакций на ФХ, элиминирующихся главным образом путем почечной секреции (в частности, офлоксацина и ломефлоксацина). Изучаются механизм и вопрос взаимодействия ФХ с варфарином или его аналогами с точки зрения возможного снижения свертываемости крови.
   Несмотря на некоторые особенности и редкие побочные эффекты при применении, ФХ, связанные с индивидуальными свойствами отдельных препаратов этой группы, в целом ФХ, по итогам многолетнего применения их в клинической практике, оцениваются как высокоэффективные препараты с хорошей переносимостью (это не исключает необходимости в процессе лечения контролировать их переносимость у больных). Данное положение хорошо подтверждается высокой эффективностью и широкими показаниями к применению препаратов вне зависимости от локализации инфекции и возможностью длительных курсов лечения при хронических процессах, включая инфекции, вызванные возбудителями с внутриклеточной локализацией в инфицированном организме (см. рис. 1). ФХ следует рассматривать как важнейшие и эффективные препараты при лечении тяжелых генерализованных форм инфекции, что дополнительно подтверждает их хорошую переносимость. Несомненно, что при введении в клиническую практику новых препаратов этой группы следует уделять специальное внимание их переносимости и тщательно регистрировать все возможные побочные эффекты.