В.П. Яковлев

Институт хирургии им. А.В. Вишневского Российской академии медицинских наук, г. Москва

Антимикробные препараты группы фторхинолонов, объединенные общим механизмом антимикробного действия (ингибируют синтез ключевого фермента бактериальной клетки - ДНК-гиразы) в настоящее время занимают одно из ведущих мест в химиотерапии бактериальных инфекций. Благодаря широкому спектру антимикробной активности, благоприятным фармакокинетическим свойствам, низкой токсичности они широко применяются при лечении различных инфекций. В отличие от своих предшественников (нефторированных хинолонов - налидиксовой кислоты, пипемидиевой кислоты, циноксацина и др.), фторированные хинолоны обладают более высокой активностью in vitro, более широким антимикробным спектром, лучшей фармакокинетикой, к ним реже развивается резистентность микробов. В настоящее время класс фторхинолонов насчитывает около 15 лекарственных средств (наиболее широко применяются ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин), и почти каждый год появляются новые препараты.

Норфлоксацин является одним из первых фторхинолонов, внедренных в клиническую практику. Норфлоксацин по ряду антимикробных и фармакокинетических показателей отличается от других представителей класса фторхинолонов и имеет в связи с этим особенности клинического применения.

Норфлоксацин (нороксин, нолицин, норбактин, норилет, нормакс, нороксин, норфлокс) обладает широким спектром антимикробной активности, включающим грамотрицательные и грамположительные микробы [1-5]. Сводные данные по антимикробной активности норфлоксацина в отношении клинических штаммов микроорганизмов представлены в таблице.

Антимикробная активность in vitro норфлоксацина в отношении клинических штаммов микробов [3, сводные данные, в модификации]

Норфлоксацин проявляет хорошую активность в отношении различных видов Enterobacteriaceae, включая Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Citrobacter spp., ингибируя большинство из них в концентрациях 1 мг/л и ниже, за исключением некоторых штаммов Serratia spp., Providencia spp., которые менее чувствительны к норфлоксацину. Высокая активность норфлоксацина выявлена в отношении грамотрицательных микроорганизмов, обычно вызывающих желудочно-кишечные инфекции: Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia enterocolitica, Vibrio cholerae.

Неферментирующие грамотрицательные микробы менее чувствительны к норфлоксацину: МПК₉₀ препарата в отношении Pseudomonas spp. составляли в среднем 7,75 мг/л, в отношении Pseudomonas aeruginosa - 2,67 мг/л, а в отношении Acinetobacter spp. - 12,4 мг/л. МПК₉₀ норфлоксацина в отношении клинических штаммов P. aeruginosa, выделенных из мочи, равнялась 3,13 мг/л; к норфлоксацину (так же, как к ципрофлоксацину и офлоксацину) было чувствительно 90% штаммов синегнойной палочки [6].

Штаммы Neisseria gonorrhoeae (не продуцирующие и продуцирующие бета-лактамазу) обладают высокой чувствительностью к норфлоксацину: МПК₉₀ препарата составляли в среднем 0,044 мг/л, при этом штаммы, не продуцирующие и продуцирующие бета-лактамазу, проявляли одинаковую чувствительность к препарату. Близкой чувствительностью к норфлоксацину обладали штаммы Neisseria meninigitidis.

Haemophilus influenzae, включая продуцирующие бета-лактамазу штаммы, обладают хорошей чувствительностью к препарату (МПК₉₀ составляли в среднем 0,1 мг/л).

Грамположительные микробы проявляют более низкую чувствительность к норфлоксацину, чем грамотрицательные: МПК₉₀ препарата в отношении Staphylococcus aureus составляли в среднем 2,42 мг/л, в отношении резистентных к метициллину штаммов S. aureus - 3,17 мг/л, в отношении стрептококков и энтерококков - 8,59 и 5,55 мг/л.

Норфлоксацин проявляет низкую активность в отношении анаэробных бактерий.

Спектр антимикробного действия и активность норфлоксацина выше, чем нефторированных хинолонов - налидиксовой кислоты, оксолиниевой кислоты, пипемидиевой кислоты и циноксацина [4]. По активности норфлоксацин уступает ципрофлоксацину [2, 4].

Из-за низкой растворимости в водных растворах при pH 7,0 норфлоксацин применяется только внутрь.

В отличие от других фторхинолонов норфлоксацин относительно плохо всасывается при приеме внутрь: относительная биодоступность препарата составляет 30-40% [7]. Максимальные концентрации норфлоксацина в крови колеблются от 0,4 (прием 100 мг) до 11,8 (2000 мг) мг/л. При повторном применении кумуляции препарата в крови не происходит [8].

Благодаря низкой величине (14%) связывания с белками крови [3] и высокой растворимости в липидах норфлоксацин имеет большой объем распределения [9]. Препарат хорошо проникает в различные органы и ткани, причем во многих тканях его концентрации были близки к сывороточным [1].

Как и все фторхинолоны, норфлоксацин подвергается в печени биотрансформации с образованием 6 метаболитов, которые в неконъюгированной форме выводятся с мочой; часть метаболитов [3] обладает микробиологической активностью (менее выраженной, чем у норфлоксацина). Метаболиты не определяются в сыворотке крови и обнаруживаются в желчи и моче (примерно в одинаковой пропорции). Экскреция с мочой метаболитов норфлоксацина менее 10% от принятой дозы, что составляет свыше 25% от общего количества норфлоксацина, выделяющегося с мочой [9].

Норфлоксацин элиминирует с периодом полувыведения 3,5-7,4 ч, в связи с чем его следует применять 2 раза в сутки.

Норфлоксацин в значительных количествах (30-40%) выводится с мочой, причем часть препарата экскретируется почками в неизмененном виде (около 30%) с помощью клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, остальная часть - в виде продуктов биотрансформации. В моче в течение длительного времени создаются высокие концентрации препарата: после приема 200 и 400 мг концентрации норфлоксацина в моче в течение первого часа составляют соответственно 133 и 168 мг/л, в интервале 1-2 ч - 124 и 417 мг/л, через 6-8 ч - 44 и 100 мг/л, спустя 12-24 ч - 10 и 22 мг/л, в течение вторых суток - 2,6 и 12 мг/л [10]. Концентрации норфлоксацина в моче на протяжении 24 ч превышают МПК препарата в отношении большинства определяемых в моче микроорганизмов.

Выведение препарата с желчью за сутки составляет около 1,6%.

Значительная часть норфлоксацина выводится с фекалиями - после однократного приема 400 мг за 48 ч выводилось от 8,3 до 53,3% (в среднем 29%); максимальные концентрации препарата в фекалиях колебались от 207 до 2716 мг/кг [11].

Учитывая достаточно низкое всасывание при приеме внутрь, небольшую биодоступность, хорошее выделение с мочой и фекалиями, в связи с чем в них создаются высокие концентрации препарата, показания к применению норфлоксацина не столь широки, как, например, ципрофлоксацина или офлоксацина. Препарат преимущественно применяется при лечении инфекций мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта и гонореи. Однако имеются хорошие результаты и при лечении инфекций другой локализации.

В связи с тем, что ведущие этиологические агенты инфекций мочевыводящих путей - представители семейства Enterobacteriaceae [12] обладают высокой чувствительностью к норфлоксацину, препарат нашел широкое применение при лечении неосложненных и осложненных инфекций мочевыводящих путей. При неосложненных инфекциях мочевыводящих путей продолжительность лечения норфлоксацином составляет 3-5-7 дней, при лечении осложненных инфекций - 10-14 дней.

При лечении 86 взрослых женщин с неосложненными инфекциями мочевыводящих путей сравнивали эффективность норфлоксацина при назначении по 800 мг 1 раз в день или по 400 мг 2 раза в день в течение 7-10 дней; не установлено различий в клинической (95,3 и 100%) и бактериологической (92 и 95,6%) эффективности препарата [13]. Указывается на эффективность профилактического применения одной дозы норфлоксацина (200 мг) у женщин с частыми рецидивами бактериальных инфекций мочевыводящих путей [14]. В многоцентровом исследовании [15] оценивали эффективность 7-дневного применения норфлоксацина по 400 мг 2 раза в день при амбулаторном лечении 219 женщин с неосложненным циститом, вызванным в большинстве случаев (66,7%) кишечной палочкой. На 7-й день элиминация микробов из мочи составила 96,3%, однако через 4-6 нед после окончания лечения этот показатель составил 85%; у большинства больных отмечался хороший клинический эффект. С учетом эффективности и переносимости препарата отличный и хороший эффект лечения получен у 98,2% больных. Анализ 11 публикаций, охватывающих около 1000 больных с неосложненными инфекциями нижних мочевыводящих путей, показал, что эффективность норфлоксацина при оценке в течение первых 2 нед составляла 80-90%, при последующем обследовании в более поздние сроки - 76-87% [1].

В многоцентровом исследовании норфлоксацин назначали по 400 мг 2 раза в день в течение 7-30 дней для лечения больных с различными инфекциями мочевыводящих путей; элиминация микробов наблюдалась у 276 из 307 больных (90%). Среди 31 штамма персистирующих микробов 10 относились к E. coli, 7 - Klebsiella-Enterobacter spp., 5 - P. aeruginosa, 3 - Citrobacter spp., 1 - Proteus spp., 2 - S. aureus, 3 - Enterococcus spp. У 28 больных отмечен рецидив инфекции (10%), при этом 24 из 25 выделенных микробов были чувствительны к препарату [16]. В другом многоцентровом исследовании [17] норфлоксацином лечили 5015 больных с инфекциями мочевыводящих путей (острый и хронический пиелонефрит, цистит, асимптоматическая бактериурия, уретрит и др.). Бактериологическое выздоровление получено в 79,3% случаев, улучшение - в 11,4%; персистирование микробов отмечено в 6,2%. Реинфекция встречалась в 3,1% случаев. Эти показатели у госпитализированных больных составляли соответственно 82,1; 11,2; 5 и 1,8%; у амбулаторных больных - 67,2; 1,2; 11,8 и 8,9%; у мужчин - 70,9; 14,4; 9,3 и 5,5%; у женщин - 81,5; 10,6; 5,4 и 2,5%. При лечении 95 мужчин с инфекциями мочевыводящих путей выздоровление наблюдали у 76 (80%), улучшение - у 5 (5%), отсутствие эффекта - у 14 (15%). Из 48 больных, у которых наблюдались осложняющие факторы (рак предстательной железы, стриктура уретры, параплегия или квадраплегия и др.), выздоровление отмечалось в 75%, улучшение - в 6%, отсутствие эффекта - в 19% [18].

Норфлоксацин был эффективен при лечении больных с осложненными инфекциями мочевыводящих путей, вызванными множественнорезистентными штаммами микробов и при отсутствии эффекта предшествующего лечения; хорошие результаты получены при инфекции, вызванной P. aeruginosa [19].

При длительном лечении (6 нед) норфлоксацином больных с нейрогенным мочевым пузырем выздоровление наблюдали у 41% больных, рецидив - у 46%, реинфекцию - у 11%, персистирование микробов - у 2%; через 4-6 нед после окончания лечения эти показатели составляли соответственно 47, 47, 6 и 0% [20]. У больных с повреждением спинного мозга и нейрогенным мочевым пузырем клинический эффект норфлоксацина составил 67% [21].

В сравнительных исследованиях эффективность норфлоксацина была близка, а в ряде случаев превосходила действие других антимикробных препаратов, применяемых для лечения инфекций мочевыводящих путей. В многоцентровом исследовании эффективность норфлоксацина при лечении 209 больных с острой инфекцией мочевыводящих путей и пиурией в конце лечения составила 96%, ко-тримоксазола - 100%, а через 4-6 нед - 91 и 95% [9]. В другом сравнительном исследовании [22] при оценке действия норфлоксацина и ко-тримоксазола у 172 больных с инфекцией мочевыводящих путей бактериологический эффект составил 96,8 и 83,3, а клиническое выздоровление - 96,9 и 89,9%. В сводных данных также указывается на примерно равную эффективность норфлоксацина и ко-тримоксазола [5].

В ряде исследований отмечается равная или более высокая эффективность норфлоксацина по сравнению с налидиксовой кислотой, амоксициллином, аминогликозидами (при изолированном применении или в сочетании с пенициллинами широкого спектра, цефалоспоринами I поколения или цефотаксимом) [4, 23-25].

В некоторых исследованиях проводилось сравнение эффективности норфлоксацина с другими фторхинолонами при лечении больных с инфекциями мочевыводящих путей. В рандомизированном двойном слепом исследовании сравнивали лечебное действие 3-дневного применения норфлоксацина и однодневного - ципрофлоксацина при лечении 226 женщин с неосложненными инфекциями мочевыводящих путей. На 7-й день установлена равная клиническая (97,2 и 96,4%) и бактериологическая (91,9 и 91,2%) эффективность обоих препаратов; через 28 дней клинический (93,3 и 93,2%) и бактериологический (86,4 и 88,4%) эффекты препаратов также не различались - [26]. В другом двойном слепом исследовании 60 больных с неосложненными инфекциями мочевыводящих путей норфлоксацин в первые дни лечения несколько уступал в терапевтическом действии другому фторхинолону - темафлоксацину, однако при оценке в более поздние сроки их эффективность была одинаковой [27].

Показано стоимостное преимущество норфлоксацина перед препаратами сравнения при лечении инфекций мочевыводящих путей [24].

Указывается на возможность успешного лечения норфлоксацином бактериального простатита [14, 28] и эпидидимита [29].

Учитывая антимикробный спектр норфлоксацина, его высокий показатель выведения через желудочно-кишечный тракт и создающиеся там значительные концентрации, препарат широко применяется при различных кишечных инфекциях. Имеются данные по применению норфлоксацина при лечении кишечных инфекций различного происхождения [30, 31]. Хорошие результаты получены при назначении норфлоксацина больным с сальмонеллезной инфекцией [32,-34], сопоставимые с ко-тримоксазолом [35] и хлорамфениколом [36]. Отмечается хороший эффект норфлоксацина при сальмонеллезном носительстве [37]. Показана хорошая клиническая и бактериологическая эффективность норфлоксацина при лечении больных с бациллярной дизентерией [33, 38]. В сводных данных, охватывающих более 400 больных с желудочно-кишечными инфекциями, также указывается на хорошее терапевтическое действие норфлоксацина [25].

Отмечается [39], что при лечении амбулаторных больных с острой диареей при наличии признаков воспаления толстой кишки, норфлоксацин (наряду с ципрофлоксацином и офлоксацином) является препаратом первого выбора.

Показан эффект норфлоксацина в профилактике диареи путешественников [40, 41].

Норфлоксацин при 3-дневном применении оказывал хороший эффект при лечении больных тяжелой холерой, сравнимый с действием тетрациклина [42].

В связи с высокой активностью норфлоксацина in vitro в отношении N. gonorrhoeae препарат успешно применяется при лечении гонококковой инфекции. По сводным данным [25], охватывающим более 350 больных с гонореей, эффективность норфлоксацина составляет 95-100%. В обзоре [43], обобщающем 12 клинических исследований по лечению 1588 случаев гонококковой инфекции у 1486 больных, отмечается, что норфлоксацин после однократного приема 800 мг вызывал выздоровление у 99,2% больных с уретритом, цервицитом и аноректальной инфекцией, вызванной гонококками (не продуцирующими и продуцирующими пенициллиназу). В указанной дозе препарат был так же эффективен, как спектиномицин (2 г внутримышечно), и превосходил хлорамфеникол (2,5 г внутрь) при лечении больных с уретритом и цервицитом, вызванными пенициллиназопродуцирующими штаммами гонококков. Эффективность норфлоксацина при лечении больных с инфекцией, вызванной штаммами N. gonorrhoeae, не продуцирующими пенициллиназу, была сравнима с однократной дозой (3,5 г) ампициллина с пробеницидом. По другим данным [44], двукратный прием норфлоксацина (по 600 мг с 4-часовым интервалом) оказывал такой же эффект, как однократная доза ампициллина (3,5 г) с пробеницидом у больных с неосложненной гонококковой инфекцией.

Несмотря на указанные преимущественные области применения норфлоксацина, имеются данные по его использованию при других инфекциях, в частности при профилактике инфекций у больных с нейтропенией [25, 45].

Переносимость норфлоксацина хорошая. Побочные реакции, связанные с приемом норфлоксацина, носят такой же характер, как при применении других фторхинолонов и встречаются с аналогичной частотой. Обычно побочные явления при применении фторхинолонов отмечаются со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, боли в животе, диарея и др.), центральной нервной системы (головная боль, головокружение и др.) и аллергические.

Противопоказанием для применения норфлоксацина являются аллергические реакции на фторхинолоны. Норфлоксацин, как и другие фторхинолоны, противопоказан детям (в связи с выявленным в эксперименте на половозрелых животных нарушением развития хряща) и соответственно беременным и кормящим грудью женщинам. Несмотря на это, в литературе есть данные об успешном применении норфлоксацина у детей при лечении различных бактериальных инфекций, преимущественно мочевых и желудочно-кишечных (1, 33, 46-50), без признаков влияния на опорно-двигательную систему.

Таким образом, норфлоксацин благодаря своим антимикробным и фармакокинетическим свойствам нашел преимущественное применение при лечении ряда бактериальных инфекций (мочевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта), где он может считаться (наряду с некоторыми другими фторхинолонами) препаратом выбора.

Литература:

1. Падейская Е.Н., Яковлев В.П.//Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. - М., Лагота. 1998; 351 с.
2. Яковлев В.П., Яковлев С.В.//Клиническая фармакология фторхинолонов. - Клиническая фармакология и терапия 1994; (3, 2): 53-7.
3. Gadebusch H.H., Shungu D.L.//Norfloxacin, the first of a new class of fluoroquinolones antimicrobials, revisited. - Intern.J.Antimicrob. Аg. 1991; 3-28.
4. Holmes B., Brogden R.N., Richards D.M.//Norfloxacin. A reviw of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. - Drugs 1985; 30: 482-513.
5. Wolfson J.S., Hooper D.C.//Norfloxacin: a new targeted fluoroquinolone antimicrobial agent. - Ann.Intern.Med. 1988; 108: 238-51.
6. Canic=Radollovic M., Mraovic M., Ranin L.//Susceptibility of Pseudomonas aeruginosa to some antibiotics and quinolones. - 7 th Eur.Congr.Clin.Microbiol.Inf.Dis., Vienna 1995; Abstracts: 696.
7. Adhami Z.N., Wise R., Weaton D. et al.//The pharmacokinetics and tissue penetration of norfloxacin. - J.antimicrob.Chemother. 1984; 13: 87-92.
8. Edlund C., Bergan T., Josefsson et al.//Effect of norfloxacin on human oropharyngeal and colonic microflora and multiple dose pharmacokinetics. - Scand.J.Inf.Dis. 1987; 19: 113-21.
9. Stein G.E.//Review of the bioavailability and pharmacokinetics of oral norfloxacin. Amer.J.Med. 1987; 82 (Suppl. 6B): 18-21.
10. Swanson B.N., Boppana V.K., Vlasses P.N. et al.//Norfloxacin disposition after sequentially oral doses. - Antimicrob.Ag.Chemother. 1983; 33: 284-8.
11. Cofsky R.D., DuBouchet L., Landesman S.H.//Recovery of norfloxacin in feces after administration of a single oral dose to human volunteers. - Antimicrob.Ag.Chemother. 1984; 110-1.
12. Сидоренко С.В.//Микробиологическая характеристика инфекций мочевыводящих путей. - Материалы международного симпозиума “Инфекции мочевыводящих путей у амбулаторных больных”, М., 1999; 9-14.
13. Gulmaraes M., Pimentel F.L., Quintas J. et al.//Efficacy and safety of norfloxacin in the therapy of uncomplicated urinary tract infections in women: double blind clinical trial 800 mg оnce daily versus 400 mg twice daily. - 19 th Intern.Congr.Chemother., Montreal, 1995; Abstracts: 3146.
14. Дриновец Й.//Фторхинолоны и инфекции мочевыводящих путей. - Материалы международного симпозиума “Инфекции мочевыводящих путей у амбулаторных больных”, М., 1999; 23-8.
15. Страчунский Л.С.//Норфлоксацин (Нолицин) в лечении инфекций мочевыводящих путей. - Материалы международного симпозиума “Инфекции мочевыводящих путей у амбулаторных больных”, М., 1999; 29-32.
16. Schaeffer A.J.//Multiclinic study of norfloxacin for treatment of urinary tract infections. - Amer.J.Med. 1987; 82 (Suppl. 6B): 53-8.
17. Auckenthaler R., Hess L.//Clinical evaluation of norfloxacin in the treatment of urinary tract infections. - Rev.Inf.Dis. 1989; 11 (Suppl. 5): 1347.
18. Corrado M.L., Grad C., Sabbaj J.//Norfloxacin in the treatment of urinary tract infections in men with and without identifiable urologic complications. - Amer.J.Med., 1987; 82: (Suppl. 6B): 70-74.
19. Heseltine P.N.R., Corrado M.L.//Compassionate use of norfloxacin. - Amer.J.Med. 1987; 82 (Suppl. 6B): 88-92.
20. Hammerberg D.//Norfloxacin in the treatment of urinary tract infections in patients with neurogenic bladders. - Rev.Inf.Dis. 1989; 11 (Suppl. 5): 1339.
21. Waites K.B., Canupp K.C., De Vivo M.J.//Efficacy and tolerance of norfloxacin in treatment of complicated urinary tract infection in outpatients with neurogenic bladder secondary to spinal cord injury. - Urology 1991; 38: 589-96.
22. Wong W.T., Chan M.K., Li M.K. et al.//Treatment of urinary tract infections in Hong Kong. A comparative study of norfloxacin and co-trimoxazole. - Scand.J.Inf.Dis. 1988; (Suppl. 56): 22-7.
23. Cox C.E., McCabe R.E., Grad C.//Oral norfloxacin versus parenteral treatment of nosocomial urinary tract infection. - Amer.J.Med. 1987; 82 (Suppl. 6B): 59-64.
24. Ramirez-Ronda C., Colon M., Saavedra S. et al.//Treatment of urinary tract infection with norfloxacin. Analysis of cost. Amer.J.Med. 1987; 82 (Suppl. 6B): 075-78.
25. Wang C., Sabbaj J., Corrado M. et al.//World-wide clinical esperience with norfloxacin: efficacy and safety. - Scand.J.Inf.Dis. 1986: 18 (Suppl. 48): 81-9.
26. Cordon F., Auguer F., Gorina E. et al.//Comparison of ciprofloxacin (C) single dose (SD) vs. 3 day norfloxacin (N) in non-complicated urinary tract infections (ncUTI) in female patients. - 7 th Eur.Congr.Clin.Microbiol.Inf.Dis., Vienna, 1995; Abstracts: 1343.
27. Gentile V., Fini F., De Marco F. et al.// Comparison between temafloxacin (TFLX) and norfloxacin (NFLX) in the treatment of uncomplicated U.T.I.: a double blind study. - 8 th Mediterranean Congr.Cmother., Athens, 1992; Abstracts: 757.
28. Набер К.//Оптимальная терапия неосложненных и осложненных инфекций мочевыводящих путей. - Материалы международного симпозиума “Инфекции мочевыводящих путей у амбулаторных больных”, 1999; 15-22.
29. Arakawa S., Takagi S., Maeda H. et al.//Clinical study of norfloxacin in the treatment of acuteepididymitis. - Acta Urol.Jap. 1989; 35: 1089-95.
30. DuPont H.L., Corrado M.L., Sabbaj J.//Use of norfloxacin in the treatment of acute diarrheal disease. - Amer.J.Med. 1987; 82 (Suppl. 6B): 79-83.
31. Ruiz-Balacios G.M.//Norfloxacin in the treatment of bacterial enteric infections. - Scand.J.Inf.Dis. 1986; Suppl. 48: 55-63.
32. Aguire C., Baranda M.M.//Norfloxacin in the treatment of acutebacterial gastroenteritis. - Rev.Inf.Dis. 1989; 11 (Suppl.5): 1138.
33. Sakata Y., Matsuo Y., Nagai K. et al.//Susceptibilities of Salmonella spp. to antibiotics and clinical and bacteriological effects of norfloxacin in children. - 19th Intern.Congr.Chemother.,Montreal, 1995; Abstracts: 4107.
34. Velmonte M.A., Montaban C.S.//Norfloxacin in the treatment in infections caused by Salmonella typhi. - Scand.J.Inf.Dis. 1988; Suppl. 56: 46-8.
35. Lopez-Brea M., Jiminez M.L., Lavid M.C.L. et al.//Norfloxacin vs trimethoprim-sulfamethoxazole in the treatment of Salmonella gastroenteritis. - Rev.Inf.Dis. 1989; 11 (Suppl. 5): 1153-4.
36. Bassily S., El-Masry N.A., Girdis N. et al.//Norfloxacin versus chloramphenicol in treatment of acute typhoid fever. - Proc. 18th Intern.Congr.Chemother., Stockholm, 1993; ‹ 60.
37. DuPont H.L.//Quinolones in Salmonella typhi infection. - Drugs 1993; 45 (Suppl. 3): 119-24.
38. Su-chun Jiang//The charge of effectiveness for norfloxacin in the treatment of acute bacillary dysentery. - 7th Intern.Congr.Inf.Dis., Hong Kong, 1996; Abstracts: 105.003.
39. Сидоренко С.В., Фомина И.П., Шухов В.С. и др.//Практические рекомендации по рациональной антибиотикотерапии в амбулаторной практике. - Клин. фармакол. и терапия, 1999; 8(2): 10-7.
40. Akalin H.E.//Quinolones in the treatment of acute bacterial diarrhoeal diseases. - Drugs 1993; 45 (Suppl. 3): 114-8.
41. Wistrom J., Jertborn M., Hedstrom B.A. et al.//Short-term self-treatment of traveller’s diarrhoea with norfloxacin: a placebo controlled study. - J.Antimicrob.Chemother. 1989; 23: 905-13.
42. Moolasart P., Eampokalap B.//Comparison of the efficacy of tetracycline and norfloxacin in the treatment of severe cholera. - 20th Intern.Congr.Chemother., Sydney, 1997; Abstracts: 3263.
43. Lee C.T.//Norfloxacin in the treatment of gonorrhea due to penicillinase and non-penicillinase producing Neisseria gonorrhoeae: A review. - Scand.J.Inf.Dis. 1988; Suppl. 56: 49-54.
44. Kaplowitz L.G., Vishneavsky N., Evans T. et al.//Norfloxacin in the treatment of uncomplicated gonococcal infections. - Amer.J.Med. 1987; 82 (Suppl. 6B): 35-9.
45. Winston D.J., Ho W.G., Champlin R.E. et al.//Norfloxacin for prevention of bacterial infections in granulocytopenic patients. - Amer.J.Med. 1987; 82 (Suppl. 6B): 40-6.
46. Буданов С.В.//Норфлоксацин в педиатрической практике. - Антибиотики и химиотерапия, 1999; 44(6): 3-5.
47. Ihara T., Kawaguchi H., Ito M. et al.//Clinical evaluation of norfloxacin in children. - Jap.J.Antibiot. 1990; 43: 852-9.
48. Motohiro T., Yoshinaga Y., Tsumura N. et al.//Pharmacokinetics and clinical studies of norfloxacin in the pediatric fields. Jap.J.Antibiot. 1990; 43: 901-17.
49. Nishimura T., Tabuki K., Aoki S. et al.//Laboratory and clinical studies of norfloxacin in pediatric field. - Jap.J.Antibiot. 1990; 43: 860-71.
50. Okada T., Purukawa S.//Clinical evaluation of norfloxacin in pediatrics. - Jap.J.Antibiot. 1990; 43: 895-900.

Норфлоксацин - высокоактивный препарат группы фторхинолонов

В.П. Яковлев

Институт хирургии им. А.В. Вишневского Российской академии медицинских наук, г. Москва

Антимикробные препараты группы фторхинолонов, объединенные общим механизмом антимикробного действия (ингибируют синтез ключевого фермента бактериальной клетки - ДНК-гиразы) в настоящее время занимают одно из ведущих мест в химиотерапии бактериальных инфекций. Благодаря широкому спектру антимикробной активности, благоприятным фармакокинетическим свойствам, низкой токсичности они широко применяются при лечении различных инфекций. В отличие от своих предшественников (нефторированных хинолонов - налидиксовой кислоты, пипемидиевой кислоты, циноксацина и др.), фторированные хинолоны обладают более высокой активностью in vitro, более широким антимикробным спектром, лучшей фармакокинетикой, к ним реже развивается резистентность микробов. В настоящее время класс фторхинолонов насчитывает около 15 лекарственных средств (наиболее широко применяются ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин), и почти каждый год появляются новые препараты.

Норфлоксацин является одним из первых фторхинолонов, внедренных в клиническую практику. Норфлоксацин по ряду антимикробных и фармакокинетических показателей отличается от других представителей класса фторхинолонов и имеет в связи с этим особенности клинического применения.

Норфлоксацин (нороксин, нолицин, норбактин, норилет, нормакс, нороксин, норфлокс) обладает широким спектром антимикробной активности, включающим грамотрицательные и грамположительные микробы [1-5]. Сводные данные по антимикробной активности норфлоксацина в отношении клинических штаммов микроорганизмов представлены в таблице.

Антимикробная активность in vitro норфлоксацина в отношении клинических штаммов микробов [3, сводные данные, в модификации]

Норфлоксацин проявляет хорошую активность в отношении различных видов Enterobacteriaceae, включая Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Citrobacter spp., ингибируя большинство из них в концентрациях 1 мг/л и ниже, за исключением некоторых штаммов Serratia spp., Providencia spp., которые менее чувствительны к норфлоксацину. Высокая активность норфлоксацина выявлена в отношении грамотрицательных микроорганизмов, обычно вызывающих желудочно-кишечные инфекции: Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia enterocolitica, Vibrio cholerae.

Неферментирующие грамотрицательные микробы менее чувствительны к норфлоксацину: МПК₉₀ препарата в отношении Pseudomonas spp. составляли в среднем 7,75 мг/л, в отношении Pseudomonas aeruginosa - 2,67 мг/л, а в отношении Acinetobacter spp. - 12,4 мг/л. МПК₉₀ норфлоксацина в отношении клинических штаммов P. aeruginosa, выделенных из мочи, равнялась 3,13 мг/л; к норфлоксацину (так же, как к ципрофлоксацину и офлоксацину) было чувствительно 90% штаммов синегнойной палочки [6].

Штаммы Neisseria gonorrhoeae (не продуцирующие и продуцирующие бета-лактамазу) обладают высокой чувствительностью к норфлоксацину: МПК₉₀ препарата составляли в среднем 0,044 мг/л, при этом штаммы, не продуцирующие и продуцирующие бета-лактамазу, проявляли одинаковую чувствительность к препарату. Близкой чувствительностью к норфлоксацину обладали штаммы Neisseria meninigitidis.

Haemophilus influenzae, включая продуцирующие бета-лактамазу штаммы, обладают хорошей чувствительностью к препарату (МПК₉₀ составляли в среднем 0,1 мг/л).

Грамположительные микробы проявляют более низкую чувствительность к норфлоксацину, чем грамотрицательные: МПК₉₀ препарата в отношении Staphylococcus aureus составляли в среднем 2,42 мг/л, в отношении резистентных к метициллину штаммов S. aureus - 3,17 мг/л, в отношении стрептококков и энтерококков - 8,59 и 5,55 мг/л.

Норфлоксацин проявляет низкую активность в отношении анаэробных бактерий.

Спектр антимикробного действия и активность норфлоксацина выше, чем нефторированных хинолонов - налидиксовой кислоты, оксолиниевой кислоты, пипемидиевой кислоты и циноксацина [4]. По активности норфлоксацин уступает ципрофлоксацину [2, 4].

Из-за низкой растворимости в водных растворах при pH 7,0 норфлоксацин применяется только внутрь.

В отличие от других фторхинолонов норфлоксацин относительно плохо всасывается при приеме внутрь: относительная биодоступность препарата составляет 30-40% [7]. Максимальные концентрации норфлоксацина в крови колеблются от 0,4 (прием 100 мг) до 11,8 (2000 мг) мг/л. При повторном применении кумуляции препарата в крови не происходит [8].

Благодаря низкой величине (14%) связывания с белками крови [3] и высокой растворимости в липидах норфлоксацин имеет большой объем распределения [9]. Препарат хорошо проникает в различные органы и ткани, причем во многих тканях его концентрации были близки к сывороточным [1].

Как и все фторхинолоны, норфлоксацин подвергается в печени биотрансформации с образованием 6 метаболитов, которые в неконъюгированной форме выводятся с мочой; часть метаболитов [3] обладает микробиологической активностью (менее выраженной, чем у норфлоксацина). Метаболиты не определяются в сыворотке крови и обнаруживаются в желчи и моче (примерно в одинаковой пропорции). Экскреция с мочой метаболитов норфлоксацина менее 10% от принятой дозы, что составляет свыше 25% от общего количества норфлоксацина, выделяющегося с мочой [9].

Норфлоксацин элиминирует с периодом полувыведения 3,5-7,4 ч, в связи с чем его следует применять 2 раза в сутки.

Норфлоксацин в значительных количествах (30-40%) выводится с мочой, причем часть препарата экскретируется почками в неизмененном виде (около 30%) с помощью клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, остальная часть - в виде продуктов биотрансформации. В моче в течение длительного времени создаются высокие концентрации препарата: после приема 200 и 400 мг концентрации норфлоксацина в моче в течение первого часа составляют соответственно 133 и 168 мг/л, в интервале 1-2 ч - 124 и 417 мг/л, через 6-8 ч - 44 и 100 мг/л, спустя 12-24 ч - 10 и 22 мг/л, в течение вторых суток - 2,6 и 12 мг/л [10]. Концентрации норфлоксацина в моче на протяжении 24 ч превышают МПК препарата в отношении большинства определяемых в моче микроорганизмов.

Выведение препарата с желчью за сутки составляет около 1,6%.

Значительная часть норфлоксацина выводится с фекалиями - после однократного приема 400 мг за 48 ч выводилось от 8,3 до 53,3% (в среднем 29%); максимальные концентрации препарата в фекалиях колебались от 207 до 2716 мг/кг [11].

Учитывая достаточно низкое всасывание при приеме внутрь, небольшую биодоступность, хорошее выделение с мочой и фекалиями, в связи с чем в них создаются высокие концентрации препарата, показания к применению норфлоксацина не столь широки, как, например, ципрофлоксацина или офлоксацина. Препарат преимущественно применяется при лечении инфекций мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта и гонореи. Однако имеются хорошие результаты и при лечении инфекций другой локализации.

В связи с тем, что ведущие этиологические агенты инфекций мочевыводящих путей - представители семейства Enterobacteriaceae [12] обладают высокой чувствительностью к норфлоксацину, препарат нашел широкое применение при лечении неосложненных и осложненных инфекций мочевыводящих путей. При неосложненных инфекциях мочевыводящих путей продолжительность лечения норфлоксацином составляет 3-5-7 дней, при лечении осложненных инфекций - 10-14 дней.

При лечении 86 взрослых женщин с неосложненными инфекциями мочевыводящих путей сравнивали эффективность норфлоксацина при назначении по 800 мг 1 раз в день или по 400 мг 2 раза в день в течение 7-10 дней; не установлено различий в клинической (95,3 и 100%) и бактериологической (92 и 95,6%) эффективности препарата [13]. Указывается на эффективность профилактического применения одной дозы норфлоксацина (200 мг) у женщин с частыми рецидивами бактериальных инфекций мочевыводящих путей [14]. В многоцентровом исследовании [15] оценивали эффективность 7-дневного применения норфлоксацина по 400 мг 2 раза в день при амбулаторном лечении 219 женщин с неосложненным циститом, вызванным в большинстве случаев (66,7%) кишечной палочкой. На 7-й день элиминация микробов из мочи составила 96,3%, однако через 4-6 нед после окончания лечения этот показатель составил 85%; у большинства больных отмечался хороший клинический эффект. С учетом эффективности и переносимости препарата отличный и хороший эффект лечения получен у 98,2% больных. Анализ 11 публикаций, охватывающих около 1000 больных с неосложненными инфекциями нижних мочевыводящих путей, показал, что эффективность норфлоксацина при оценке в течение первых 2 нед составляла 80-90%, при последующем обследовании в более поздние сроки - 76-87% [1].

В многоцентровом исследовании норфлоксацин назначали по 400 мг 2 раза в день в течение 7-30 дней для лечения больных с различными инфекциями мочевыводящих путей; элиминация микробов наблюдалась у 276 из 307 больных (90%). Среди 31 штамма персистирующих микробов 10 относились к E. coli, 7 - Klebsiella-Enterobacter spp., 5 - P. aeruginosa, 3 - Citrobacter spp., 1 - Proteus spp., 2 - S. aureus, 3 - Enterococcus spp. У 28 больных отмечен рецидив инфекции (10%), при этом 24 из 25 выделенных микробов были чувствительны к препарату [16]. В другом многоцентровом исследовании [17] норфлоксацином лечили 5015 больных с инфекциями мочевыводящих путей (острый и хронический пиелонефрит, цистит, асимптоматическая бактериурия, уретрит и др.). Бактериологическое выздоровление получено в 79,3% случаев, улучшение - в 11,4%; персистирование микробов отмечено в 6,2%. Реинфекция встречалась в 3,1% случаев. Эти показатели у госпитализированных больных составляли соответственно 82,1; 11,2; 5 и 1,8%; у амбулаторных больных - 67,2; 1,2; 11,8 и 8,9%; у мужчин - 70,9; 14,4; 9,3 и 5,5%; у женщин - 81,5; 10,6; 5,4 и 2,5%. При лечении 95 мужчин с инфекциями мочевыводящих путей выздоровление наблюдали у 76 (80%), улучшение - у 5 (5%), отсутствие эффекта - у 14 (15%). Из 48 больных, у которых наблюдались осложняющие факторы (рак предстательной железы, стриктура уретры, параплегия или квадраплегия и др.), выздоровление отмечалось в 75%, улучшение - в 6%, отсутствие эффекта - в 19% [18].

Норфлоксацин был эффективен при лечении больных с осложненными инфекциями мочевыводящих путей, вызванными множественнорезистентными штаммами микробов и при отсутствии эффекта предшествующего лечения; хорошие результаты получены при инфекции, вызванной P. aeruginosa [19].

При длительном лечении (6 нед) норфлоксацином больных с нейрогенным мочевым пузырем выздоровление наблюдали у 41% больных, рецидив - у 46%, реинфекцию - у 11%, персистирование микробов - у 2%; через 4-6 нед после окончания лечения эти показатели составляли соответственно 47, 47, 6 и 0% [20]. У больных с повреждением спинного мозга и нейрогенным мочевым пузырем клинический эффект норфлоксацина составил 67% [21].

В сравнительных исследованиях эффективность норфлоксацина была близка, а в ряде случаев превосходила действие других антимикробных препаратов, применяемых для лечения инфекций мочевыводящих путей. В многоцентровом исследовании эффективность норфлоксацина при лечении 209 больных с острой инфекцией мочевыводящих путей и пиурией в конце лечения составила 96%, ко-тримоксазола - 100%, а через 4-6 нед - 91 и 95% [9]. В другом сравнительном исследовании [22] при оценке действия норфлоксацина и ко-тримоксазола у 172 больных с инфекцией мочевыводящих путей бактериологический эффект составил 96,8 и 83,3, а клиническое выздоровление - 96,9 и 89,9%. В сводных данных также указывается на примерно равную эффективность норфлоксацина и ко-тримоксазола [5].

В ряде исследований отмечается равная или более высокая эффективность норфлоксацина по сравнению с налидиксовой кислотой, амоксициллином, аминогликозидами (при изолированном применении или в сочетании с пенициллинами широкого спектра, цефалоспоринами I поколения или цефотаксимом) [4, 23-25].

В некоторых исследованиях проводилось сравнение эффективности норфлоксацина с другими фторхинолонами при лечении больных с инфекциями мочевыводящих путей. В рандомизированном двойном слепом исследовании сравнивали лечебное действие 3-дневного применения норфлоксацина и однодневного - ципрофлоксацина при лечении 226 женщин с неосложненными инфекциями мочевыводящих путей. На 7-й день установлена равная клиническая (97,2 и 96,4%) и бактериологическая (91,9 и 91,2%) эффективность обоих препаратов; через 28 дней клинический (93,3 и 93,2%) и бактериологический (86,4 и 88,4%) эффекты препаратов также не различались - [26]. В другом двойном слепом исследовании 60 больных с неосложненными инфекциями мочевыводящих путей норфлоксацин в первые дни лечения несколько уступал в терапевтическом действии другому фторхинолону - темафлоксацину, однако при оценке в более поздние сроки их эффективность была одинаковой [27].

Показано стоимостное преимущество норфлоксацина перед препаратами сравнения при лечении инфекций мочевыводящих путей [24].

Указывается на возможность успешного лечения норфлоксацином бактериального простатита [14, 28] и эпидидимита [29].

Учитывая антимикробный спектр норфлоксацина, его высокий показатель выведения через желудочно-кишечный тракт и создающиеся там значительные концентрации, препарат широко применяется при различных кишечных инфекциях. Имеются данные по применению норфлоксацина при лечении кишечных инфекций различного происхождения [30, 31]. Хорошие результаты получены при назначении норфлоксацина больным с сальмонеллезной инфекцией [32,-34], сопоставимые с ко-тримоксазолом [35] и хлорамфениколом [36]. Отмечается хороший эффект норфлоксацина при сальмонеллезном носительстве [37]. Показана хорошая клиническая и бактериологическая эффективность норфлоксацина при лечении больных с бациллярной дизентерией [33, 38]. В сводных данных, охватывающих более 400 больных с желудочно-кишечными инфекциями, также указывается на хорошее терапевтическое действие норфлоксацина [25].

Отмечается [39], что при лечении амбулаторных больных с острой диареей при наличии признаков воспаления толстой кишки, норфлоксацин (наряду с ципрофлоксацином и офлоксацином) является препаратом первого выбора.

Показан эффект норфлоксацина в профилактике диареи путешественников [40, 41].

Норфлоксацин при 3-дневном применении оказывал хороший эффект при лечении больных тяжелой холерой, сравнимый с действием тетрациклина [42].

В связи с высокой активностью норфлоксацина in vitro в отношении N. gonorrhoeae препарат успешно применяется при лечении гонококковой инфекции. По сводным данным [25], охватывающим более 350 больных с гонореей, эффективность норфлоксацина составляет 95-100%. В обзоре [43], обобщающем 12 клинических исследований по лечению 1588 случаев гонококковой инфекции у 1486 больных, отмечается, что норфлоксацин после однократного приема 800 мг вызывал выздоровление у 99,2% больных с уретритом, цервицитом и аноректальной инфекцией, вызванной гонококками (не продуцирующими и продуцирующими пенициллиназу). В указанной дозе препарат был так же эффективен, как спектиномицин (2 г внутримышечно), и превосходил хлорамфеникол (2,5 г внутрь) при лечении больных с уретритом и цервицитом, вызванными пенициллиназопродуцирующими штаммами гонококков. Эффективность норфлоксацина при лечении больных с инфекцией, вызванной штаммами N. gonorrhoeae, не продуцирующими пенициллиназу, была сравнима с однократной дозой (3,5 г) ампициллина с пробеницидом. По другим данным [44], двукратный прием норфлоксацина (по 600 мг с 4-часовым интервалом) оказывал такой же эффект, как однократная доза ампициллина (3,5 г) с пробеницидом у больных с неосложненной гонококковой инфекцией.

Несмотря на указанные преимущественные области применения норфлоксацина, имеются данные по его использованию при других инфекциях, в частности при профилактике инфекций у больных с нейтропенией [25, 45].

Переносимость норфлоксацина хорошая. Побочные реакции, связанные с приемом норфлоксацина, носят такой же характер, как при применении других фторхинолонов и встречаются с аналогичной частотой. Обычно побочные явления при применении фторхинолонов отмечаются со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, боли в животе, диарея и др.), центральной нервной системы (головная боль, головокружение и др.) и аллергические.

Противопоказанием для применения норфлоксацина являются аллергические реакции на фторхинолоны. Норфлоксацин, как и другие фторхинолоны, противопоказан детям (в связи с выявленным в эксперименте на половозрелых животных нарушением развития хряща) и соответственно беременным и кормящим грудью женщинам. Несмотря на это, в литературе есть данные об успешном применении норфлоксацина у детей при лечении различных бактериальных инфекций, преимущественно мочевых и желудочно-кишечных (1, 33, 46-50), без признаков влияния на опорно-двигательную систему.

Таким образом, норфлоксацин благодаря своим антимикробным и фармакокинетическим свойствам нашел преимущественное применение при лечении ряда бактериальных инфекций (мочевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта), где он может считаться (наряду с некоторыми другими фторхинолонами) препаратом выбора.

Литература:

1. Падейская Е.Н., Яковлев В.П.//Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. - М., Лагота. 1998; 351 с.
2. Яковлев В.П., Яковлев С.В.//Клиническая фармакология фторхинолонов. - Клиническая фармакология и терапия 1994; (3, 2): 53-7.
3. Gadebusch H.H., Shungu D.L.//Norfloxacin, the first of a new class of fluoroquinolones antimicrobials, revisited. - Intern.J.Antimicrob. Аg. 1991; 3-28.
4. Holmes B., Brogden R.N., Richards D.M.//Norfloxacin. A reviw of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. - Drugs 1985; 30: 482-513.
5. Wolfson J.S., Hooper D.C.//Norfloxacin: a new targeted fluoroquinolone antimicrobial agent. - Ann.Intern.Med. 1988; 108: 238-51.
6. Canic=Radollovic M., Mraovic M., Ranin L.//Susceptibility of Pseudomonas aeruginosa to some antibiotics and quinolones. - 7 th Eur.Congr.Clin.Microbiol.Inf.Dis., Vienna 1995; Abstracts: 696.
7. Adhami Z.N., Wise R., Weaton D. et al.//The pharmacokinetics and tissue penetration of norfloxacin. - J.antimicrob.Chemother. 1984; 13: 87-92.
8. Edlund C., Bergan T., Josefsson et al.//Effect of norfloxacin on human oropharyngeal and colonic microflora and multiple dose pharmacokinetics. - Scand.J.Inf.Dis. 1987; 19: 113-21.
9. Stein G.E.//Review of the bioavailability and pharmacokinetics of oral norfloxacin. Amer.J.Med. 1987; 82 (Suppl. 6B): 18-21.
10. Swanson B.N., Boppana V.K., Vlasses P.N. et al.//Norfloxacin disposition after sequentially oral doses. - Antimicrob.Ag.Chemother. 1983; 33: 284-8.
11. Cofsky R.D., DuBouchet L., Landesman S.H.//Recovery of norfloxacin in feces after administration of a single oral dose to human volunteers. - Antimicrob.Ag.Chemother. 1984; 110-1.
12. Сидоренко С.В.//Микробиологическая характеристика инфекций мочевыводящих путей. - Материалы международного симпозиума “Инфекции мочевыводящих путей у амбулаторных больных”, М., 1999; 9-14.
13. Gulmaraes M., Pimentel F.L., Quintas J. et al.//Efficacy and safety of norfloxacin in the therapy of uncomplicated urinary tract infections in women: double blind clinical trial 800 mg оnce daily versus 400 mg twice daily. - 19 th Intern.Congr.Chemother., Montreal, 1995; Abstracts: 3146.
14. Дриновец Й.//Фторхинолоны и инфекции мочевыводящих путей. - Материалы международного симпозиума “Инфекции мочевыводящих путей у амбулаторных больных”, М., 1999; 23-8.
15. Страчунский Л.С.//Норфлоксацин (Нолицин) в лечении инфекций мочевыводящих путей. - Материалы международного симпозиума “Инфекции мочевыводящих путей у амбулаторных больных”, М., 1999; 29-32.
16. Schaeffer A.J.//Multiclinic study of norfloxacin for treatment of urinary tract infections. - Amer.J.Med. 1987; 82 (Suppl. 6B): 53-8.
17. Auckenthaler R., Hess L.//Clinical evaluation of norfloxacin in the treatment of urinary tract infections. - Rev.Inf.Dis. 1989; 11 (Suppl. 5): 1347.
18. Corrado M.L., Grad C., Sabbaj J.//Norfloxacin in the treatment of urinary tract infections in men with and without identifiable urologic complications. - Amer.J.Med., 1987; 82: (Suppl. 6B): 70-74.
19. Heseltine P.N.R., Corrado M.L.//Compassionate use of norfloxacin. - Amer.J.Med. 1987; 82 (Suppl. 6B): 88-92.
20. Hammerberg D.//Norfloxacin in the treatment of urinary tract infections in patients with neurogenic bladders. - Rev.Inf.Dis. 1989; 11 (Suppl. 5): 1339.
21. Waites K.B., Canupp K.C., De Vivo M.J.//Efficacy and tolerance of norfloxacin in treatment of complicated urinary tract infection in outpatients with neurogenic bladder secondary to spinal cord injury. - Urology 1991; 38: 589-96.
22. Wong W.T., Chan M.K., Li M.K. et al.//Treatment of urinary tract infections in Hong Kong. A comparative study of norfloxacin and co-trimoxazole. - Scand.J.Inf.Dis. 1988; (Suppl. 56): 22-7.
23. Cox C.E., McCabe R.E., Grad C.//Oral norfloxacin versus parenteral treatment of nosocomial urinary tract infection. - Amer.J.Med. 1987; 82 (Suppl. 6B): 59-64.
24. Ramirez-Ronda C., Colon M., Saavedra S. et al.//Treatment of urinary tract infection with norfloxacin. Analysis of cost. Amer.J.Med. 1987; 82 (Suppl. 6B): 075-78.
25. Wang C., Sabbaj J., Corrado M. et al.//World-wide clinical esperience with norfloxacin: efficacy and safety. - Scand.J.Inf.Dis. 1986: 18 (Suppl. 48): 81-9.
26. Cordon F., Auguer F., Gorina E. et al.//Comparison of ciprofloxacin (C) single dose (SD) vs. 3 day norfloxacin (N) in non-complicated urinary tract infections (ncUTI) in female patients. - 7 th Eur.Congr.Clin.Microbiol.Inf.Dis., Vienna, 1995; Abstracts: 1343.
27. Gentile V., Fini F., De Marco F. et al.// Comparison between temafloxacin (TFLX) and norfloxacin (NFLX) in the treatment of uncomplicated U.T.I.: a double blind study. - 8 th Mediterranean Congr.Cmother., Athens, 1992; Abstracts: 757.
28. Набер К.//Оптимальная терапия неосложненных и осложненных инфекций мочевыводящих путей. - Материалы международного симпозиума “Инфекции мочевыводящих путей у амбулаторных больных”, 1999; 15-22.
29. Arakawa S., Takagi S., Maeda H. et al.//Clinical study of norfloxacin in the treatment of acuteepididymitis. - Acta Urol.Jap. 1989; 35: 1089-95.
30. DuPont H.L., Corrado M.L., Sabbaj J.//Use of norfloxacin in the treatment of acute diarrheal disease. - Amer.J.Med. 1987; 82 (Suppl. 6B): 79-83.
31. Ruiz-Balacios G.M.//Norfloxacin in the treatment of bacterial enteric infections. - Scand.J.Inf.Dis. 1986; Suppl. 48: 55-63.
32. Aguire C., Baranda M.M.//Norfloxacin in the treatment of acutebacterial gastroenteritis. - Rev.Inf.Dis. 1989; 11 (Suppl.5): 1138.
33. Sakata Y., Matsuo Y., Nagai K. et al.//Susceptibilities of Salmonella spp. to antibiotics and clinical and bacteriological effects of norfloxacin in children. - 19th Intern.Congr.Chemother.,Montreal, 1995; Abstracts: 4107.
34. Velmonte M.A., Montaban C.S.//Norfloxacin in the treatment in infections caused by Salmonella typhi. - Scand.J.Inf.Dis. 1988; Suppl. 56: 46-8.
35. Lopez-Brea M., Jiminez M.L., Lavid M.C.L. et al.//Norfloxacin vs trimethoprim-sulfamethoxazole in the treatment of Salmonella gastroenteritis. - Rev.Inf.Dis. 1989; 11 (Suppl. 5): 1153-4.
36. Bassily S., El-Masry N.A., Girdis N. et al.//Norfloxacin versus chloramphenicol in treatment of acute typhoid fever. - Proc. 18th Intern.Congr.Chemother., Stockholm, 1993; ‹ 60.
37. DuPont H.L.//Quinolones in Salmonella typhi infection. - Drugs 1993; 45 (Suppl. 3): 119-24.
38. Su-chun Jiang//The charge of effectiveness for norfloxacin in the treatment of acute bacillary dysentery. - 7th Intern.Congr.Inf.Dis., Hong Kong, 1996; Abstracts: 105.003.
39. Сидоренко С.В., Фомина И.П., Шухов В.С. и др.//Практические рекомендации по рациональной антибиотикотерапии в амбулаторной практике. - Клин. фармакол. и терапия, 1999; 8(2): 10-7.
40. Akalin H.E.//Quinolones in the treatment of acute bacterial diarrhoeal diseases. - Drugs 1993; 45 (Suppl. 3): 114-8.
41. Wistrom J., Jertborn M., Hedstrom B.A. et al.//Short-term self-treatment of traveller’s diarrhoea with norfloxacin: a placebo controlled study. - J.Antimicrob.Chemother. 1989; 23: 905-13.
42. Moolasart P., Eampokalap B.//Comparison of the efficacy of tetracycline and norfloxacin in the treatment of severe cholera. - 20th Intern.Congr.Chemother., Sydney, 1997; Abstracts: 3263.
43. Lee C.T.//Norfloxacin in the treatment of gonorrhea due to penicillinase and non-penicillinase producing Neisseria gonorrhoeae: A review. - Scand.J.Inf.Dis. 1988; Suppl. 56: 49-54.
44. Kaplowitz L.G., Vishneavsky N., Evans T. et al.//Norfloxacin in the treatment of uncomplicated gonococcal infections. - Amer.J.Med. 1987; 82 (Suppl. 6B): 35-9.
45. Winston D.J., Ho W.G., Champlin R.E. et al.//Norfloxacin for prevention of bacterial infections in granulocytopenic patients. - Amer.J.Med. 1987; 82 (Suppl. 6B): 40-6.
46. Буданов С.В.//Норфлоксацин в педиатрической практике. - Антибиотики и химиотерапия, 1999; 44(6): 3-5.
47. Ihara T., Kawaguchi H., Ito M. et al.//Clinical evaluation of norfloxacin in children. - Jap.J.Antibiot. 1990; 43: 852-9.
48. Motohiro T., Yoshinaga Y., Tsumura N. et al.//Pharmacokinetics and clinical studies of norfloxacin in the pediatric fields. Jap.J.Antibiot. 1990; 43: 901-17.
49. Nishimura T., Tabuki K., Aoki S. et al.//Laboratory and clinical studies of norfloxacin in pediatric field. - Jap.J.Antibiot. 1990; 43: 860-71.
50. Okada T., Purukawa S.//Clinical evaluation of norfloxacin in pediatrics. - Jap.J.Antibiot. 1990; 43: 895-900.