С.В. Яковлев, О.И. Мохов

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Фторхинолоны относительно недавно применяются в клинической практике. Эти препараты характеризуются широким спектром антимикробной активности и благоприятными фармакокинетическими свойствами. Первые препараты этой группы (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) достаточно широко применяются в клинике при лечении различных инфекций - мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, интраабдоминальных и малого таза, кишечных, пневмонии, сепсиса, гонореи. Однако к недостаткам ранних фторхинолонов следует отнести невысокую активность этих препаратов в отношении грамположительных бактерий, прежде всего пневмококков и стрептококков, что ограничивает их применение при внебольничных инфекциях дыхательных путей.
   В последние 5 лет созданы и интенсивно изучаются в клинике препараты нового поколения фторхинолонов, характеризующиеся повышенной активностью в отношении грамположительных микроорганизмов. Первым препаратом нового поколения фторхинолонов является спарфлоксацин, однако его применение лимитировано проблемами переносимости (фототоксичность, удлинение интервала QT ), кроме того, в настоящее время стали доступными в клинике другие препараты, превосходящие его по уровню активности. К таким препаратам относятся несколько соединений, находящихся на разных фазах клинических исследований: моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, клинафлоксацин, ситафлоксацин. Препарат моксифлоксацин в июне 2000 г. был разрешен к клиническому применению в Российской Федерации под торговой маркой “Авелокс”.
Таблица 1. Активность моксифлоксацина и ципрофлоксацина in vitro (МПК90, мг/л) в отношении клинических штаммов грамположительных бактерий [4-8]

Микроорганизм	Моксифлоксацин	Ципрофлоксацин
Staphylococcus aureus MS	0,06	0,5
Staphylococcus aureus MR	2-4	3-64
Staphylococcus epidermidis MS	0,13	1
Staphylococcus epidermidis MR	0,13	1
Staphylococcus haemolyticus	0,13	1
Staphylococcus saprophyticus MS	0,06	0,5
Staphylococcus saprophyticus MR	1	0,5
Streptococcus pneumoniae	0,12-0,25	1-4
Streptococcus pyogenes	0,25	1
Streptococcus viridans	0,25	1-2
Streptococcus agalactiae	0,5	2
Enterococcus faecalis	1-8	2-32
Enterococcus faecium	4	4-16
Listeria monocytogenes	0,5	1
Corynebacteria spp.	0,25	-
Actinomyces spp.	0,2	0,5
Nocardia spp.	8	16
Примечание. MS - метициллин-чувствительные штаммы; MR - метициллин-резистентные штаммы.

   Моксифлоксацин характеризуется широким антимикробным спектром (грамположительные и грамотрицательные аэробные бактерии и анаэробы, атипичные микроорганизмы), благоприятными фармакокинетическими свойствами (высокая биодоступность, хорошее проникновение в ткани, длительный период полувыведения), позволяющими дозировать препарат 1 раз в сутки, хорошей переносимостью и отсутствием серьезных нежелательных явлений, отмеченных при применении других фторхинолонов (фототоксичность, гепатотоксичность, судороги, удлинение интервала QT).    

Таблица 2. Активность моксифлоксацина и ципрофлоксацина in vitro (МПК90, мг/л) в отношении клинических штаммов грамотрицательных бактерий [4-6, 8, 21]

Микроорганизм	Моксифлоксацин	Ципрофлоксацин
Neisseriaceae
Neisseria gonorrhoeae AMP-S	0,016	0,002-0,12
Neisseria gonorrhoeae AMP-R	0,03	0,002-0,12
Neisseria meningitidis	0,015	0,004-0,12
Enterobacteriaceae
Escherichia coli AMP-S	0,008	0,016
Escherichia coli AMP-R	8	16
Klebsiella pneumoniae CAZ-S	0,13	0,06
Klebsiella pneumoniae CAZ-R	8	8
Klebsiella oxytoca	0,13-0,5	0,06-0,2
Proteus mirabilis	0,25	0,06-0,25
Proteus vulgaris	0,5	0,06
Morganella morganii	0,13-0,25	0,03
Providencia rettgeri	0,5	0,12
Providencia stuartii	0,5	0,13
Serratia marcescens	0,25-8	0,25-4
Enterobacter cloacae	0,06	0,03
Enterobacter aerogenes	0,5-2	0,16-1
Enterobacter agglomerans	2	0,03-0,5
Citrobacter freundii	1	0,4
Citrobacter diversus	0,25	0,06
Salmonella spp.	0,06-0,13	0,03
Shigella spp.	0,03	0,01
Yersinia enterocolitica	0,06	0,1
Другие аэробные грамотрицательные
Haemophilus influenzae AMP-S	0,06	0,008-0,06
Haemophilus influenzae AMP-R	0,06	0,008-0,06
Moraxella catarrhalis	0,06	<0,03-0,25
Acinetobacter baumanii	0,03-0,25	0,13-1
Acinetobacter calcoaceticus	0,06-0,25	0,03-0,25
Pseudomonas aeruginosa	8->32	1-8
Pseudomonas spp.	4	1-2
Burkholderia cepacia	>128	>128
Stenotrophomonas maltophilia	4	4-16
Brucella spp.	0,5	0,25-0,5
Campylobacter spp.	0,5	0,12-1
Helicobacter pylori	0,13	0,25-0,5
Pasteurella multocida	0,016	-
Vibrio spp.	0,25	<0,008-0,2
Bacillus pertussis	0,03-0,06	0,01
Примечание. AMP-S - ампициллин-чувствительные штаммы; AMP-R - ампициллин-резистентные штаммы; CAZ-S - цефтазидим-чувствительные штаммы; CAZ-R - цефтазидим-резистентные штаммы.

Антимикробная активность
   Механизм действия моксифлоксацина связан с ингибированием ДНК-гиразы - основного фермента бактериальной клетки, ответственного за процесс нормального биосинтеза ДНК. Препарат характеризуется высокой бактерицидной активностью [1], при этом бактерицидный эффект проявляется на уровне минимальных подавляющих концентраций (МПК) или при концентрациях, превышающих МПК в 2-4 раза [2]. Моксифлоксацин обладает клинически значимым постантибиотическим эффектом (для S.pneumoniae - 1,25-2 ч, для S.aureus - 2 ч, для E.coli - 0,35-1,75 ч, для K.pneumoniae - 0,5-1,75 ч) [1, 3].
Таблица 3. Активность моксифлоксацина и ципрофлоксацина in vitro (МПК90, мг/л) в отношении клинических штаммов анаэробных бактерий [4, 5, 8, 24]

Микроорганизм	Моксифлоксацин	Ципрофлоксацин
Bacteroides fragilis	0,25-2	8
Bacteroides spp.	2-4	8-16
Fusobacterium spp.	0,25-1	2-4
Prevotella spp.	0,5-2	2
Veillonella parvula	0,25	1-4
Actinomyces spp.	0,2	0,5
Clostridium perfringens	0,5	1-2
Clostridium spp.	0,25-1	2
Clostridium difficile	2	32
Peptostreptococcus spp.	0,12-2	0,5-8
Propionibacterium acnes	0,25	-

   Моксифлоксацин обладает широким спектром антимикробной активности, сходным с другими фторхинолонами. В отличие от ранних фторхинолонов моксифлоксацин более активен в отношении грамположительных бактерий, анаэробов и атипичных внутриклеточных микроорганизмов. Штаммы микроорганизмов с МПК ? 2 мг/л рассматриваются как чувствительные к моксифлоксацину, штаммы с МПК ? 4 мг/л - как устойчивые.

Таблица 4. Активность моксифлоксацина и других антибиотиков in vitro (МПК90, мг/л) в отношении атипичных внутриклеточных микроорганизмов [5, 8, 21, 25]

Микроорганизм	Моксифлоксацин		Офлоксацин	Эритромицин	Доксициклин	Рифампицин
Clamydia pneumoniae	0,06	1		0,25	0,25	-
Clamydia trachomatis	0,06-0,12	2		0,25	0,03	0,01
Chlamydia psittaci	0,06	1-2		0,5	0,06	-
Mycoplasma pneumoniae	0,12	1		<0,015	0,12	-
Mycoplasma hominis	0,06	0,5		>32	0,03	-
Ureaplasma urealyticum	0,25	4		1	0,5	-
Legionella pneumophila	0,06	0,05		0,12	8	0,008

   Грамположительные бактерии. Моксифлоксацин обладает высокой активностью в отношении клинических штаммов грамположительных бактерий - стрептококков, пневмококков, стафилококков, листерий, коринебактерий и умеренной активностью в отношении энтерококков (табл. 1).
   Активность моксифлоксацина в отношении пневмококков в 4-16 раз выше, чем ципрофлоксацина и офлоксацина. Причем активность препарата не различается в отношении пенициллин-чувствительных и пенициллин-резистентных штаммов [5, 8-12]. Моксифлоксацин также проявляет активность против штаммов пневмококков, устойчивых к цефалоспоринам [13] и эритромицину [14]. Активность моксифлоксацина в отношении пневмококков сходна с таковой тровафлоксацина, клинафлоксацина и превышает активность грепафлоксацина, гатифлоксацина, левофлоксацина, спарфлоксацина, ципрофлоксацина, офлоксацина и пефлоксацина [5, 15]. Показано, что 100% штаммов пневмококков подавляются моксифлоксацином в концентрации 2 мг/л и ниже, причем 96,6% штаммов - в концентрации 0,25 мг/л и ниже [16].
Таблица 5. Активность моксифлоксацина и других фторхинолонов in vitro (МПК90, мг/л) в отношении микобактерий [8, 21, 28-29]

Микроорганизм	Моксифлоксацин	Офлоксацин	Левофлоксацин	Спарфлоксацин	Ломефлоксацин
Mycobacterium tuberculosis	0,25	0,5-1	0,25	0,06-0,5	2
Mycobacterium tuberculosis M-Res	0,5	-	0,25	0,125	-
Mycobacterium avium-intracellulare	1-4	2-16	8	1-8	8
Mycobacterium kansasii	0,06-0,125	0,5-2	4	0,12-2	0,5
Примечание. M-Res - штаммы с множественной устойчивостью

   Сходную высокую активность моксифлоксацин проявляет в отношении стрептококков, в частности, S.pyogenes - МПК90 составляет 0,12-0,25 мг/л. По действию на стрептококки моксифлоксацин, наряду с клинафлоксацином и тровафлоксацином, превосходит другие фторхинолоны нового поколения [5, 6]. Моксифлоксацин сохраняет высокую активность в отношении штаммов S.pyogenes, резистентных к эритромицину и другим макролидам [17].
Таблица 6. Сравнительная активность in vitro (МПК90, мг/л) моксифлоксацина и других антибиотиков в отношении возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей [10-11, 30-32]

Микроорганизм	Мокси флоксацин	Офло ксацин	Амокси циллин	Амо/кла вуланат	Цефу роксим	Азитро мицин	Кларитро мицин	Докси циклин	Ко-три моксазол
Streptococcus pneumoniae PS	0,25	1	0,03	0,03	0,25	0,25	0,06	0,06	1
Streptococcus pneumoniae PI	0,12	1	1-2	1	4	>64	>64	8	>4
Streptococcus pneumoniae PR	0,25	2	4-8	4	16	>64	>64	>16	>4
Streptococcus pyogenes	0,25	1	0,25	0,25	0,25	>16	16	-	-
Staphylococcus aureus MS	0,12	1	4	0,25-1	2	1->8	1-8	-	1-2
Staphylococcus aureus MR	2	16	R	R	R	R	R	-	-
Haemophilus influenzae BL-	0,03	0,03	1	0,5	0,5-2	2	8	0,5	2
Haemophilus influenzae BL+	0,06	0,03	R	2	2	2	16	2	>4
Moraxella catarrhalis	0,12	0,12	8	0,12-0,5	2-4	0,12	0,12-0,25	0,12-0,5	1
Klebsiella pneumoniae	0,12-0,25	0,25	R	8	8-16	R	R	-	>4
Legionella pneumophila	0,015	0,015	R	R	R	0,05	0,05	-	-
Chlamydia pneumoniae	0,06-0,12	2	R	R	R	0,06-0,12	0,03	0,12-0,25	-
Mycoplasma pneumoniae	0,06-0,12	2	R	R	R	0,06-0,12	0,03	0,12	-
Примечание. PS - штаммы, чувствительные к пенициллину; PI - штаммы с промежуточной чувствительностью к пенициллину; PR - штаммы, устойчивые к пенициллину; MS - штаммы, чувствительные к метициллину; MR - штаммы, устойчивые к метициллину; BL- - штаммы, не продуцирующие бета-лактамазы; BL+ - штаммы, продуцирующие бета-лактамазы; R - резистентные микроорганизмы.

Таблица 7. Фармакокинетические параметры моксифлоксацина после однократного приема внутрь и внутривенного введения [21, 40-42]

Параметр	Дозы при приеме внутрь (мг)			Дозы при внутривенном введении (мг)
	100	200	400	100	200	400
Cmax, мг/л	0,6	1,2	2,5	1,2	2,1	4,6
Tmax, ч	2	2,5	1,5	-	-	-
Биодоступность, %	92	86	86	-	-	-
T1/2, ч	12,2	14,0	13,1	13,0	12,7	13,4
Vd, л/кг	2,9	3,3	3,6	2,0	1,9	1,8
Clt, мл/мин	196	217	254	187	186	181
Clr, мл/мин	39,7	44,0	50,0	37,0	37,0	47,0
Выведение с мочой, %	18,9	19,8	20,1	19,5	19,7	25,7
Примечание. Cmax - максимальные концентрации в крови; Tmax - время достижения максимальных концентраций; T1/2 - период полувыведения; Vd - объем распределения; Clt - общий клиренс; Clr - почечный клиренс.

   Моксифлоксацин превосходит ципрофлоксацин, офлоксацин и большинство других фторхинолонов в отношении метициллин-чувствительных стафилококков. Моксифлоксацин сохраняет умеренную активность (равную тровафлоксацину) в отношении метициллин-резистентных стафилококков, которая превосходит активность других ранних и новых фторхинолонов [7, 18]. Моксифлоксацин и клинафлоксацин обладают наиболее высокой активностью среди фторхинолонов в отношении штаммов S.aureus, резистентных к ципрофлоксацину [5].
Таблица 8. Результаты контролируемых сравнительных клинических исследований моксифлоксацина при внебольничных инфекциях дыхательных путей

Ссылка, дизайн исследования	Диагноз	Чис ло боль ных	Препарат	Доза (г), кратность приме нения	Дли тель ность лече ния, дни	Эффективность, %		Неже латель ные реак ции, % *	Заключение
						Клини ческая	Бактер иологи ческая
[49]	Пневмония	194	Моксифлоксацин	0,4 х 1	10	95	94	35	Мокси=Клар
ДС, МЦ		188	Кларитромицин	0,5 х 2	10	95	93	34
[50]	Пневмония	16	Моксифлоксацин	0,4 х 1	10	94	89	38	Мокси=Амокс
ДС, МЦ		19	Амоксициллин	1 х 3	10	95	80	58
[51]	Пневмония	180	Моксифлоксацин	0,2 х 1	10	91	91		КЭ: Мокси=Клар
ДС, МЦ		177	Моксифлоксацин	0,4 х 1	10	93	90	**	БЭ: Мокси>Клар
		174	Кларитромицин	0,5 х 2	10	92	85
[52] О, МЦ	Пневмония	196	Моксифлоксацин	0,4 х 1	10	93	91	33
[53]	Хронический бронхит	143	Моксифлоксацин	0,4 х 1	5	89	89	26	Мокси (5 или 10 дней) = Клар (10 дней)
ДС, МЦ		148	Моксифлоксацин	0,4 х 1	10	91	91	30
		129	Кларитромицин	0,5 х 2	10	91	85	33
[54]	Хронический бронхит	322	Моксифлоксацин	0,4 х 1	5	89	77***	21	КЭ: Мокси=Клар БЭ: Мокси>Клар Мокси=ЦА
ДС, МЦ		327	Кларитромицин	0,5 х 2	7	89	62	22
[55]	Острый синусит	223	Моксифлоксацин	0,4 х 1	10	90	-	37***
ДС, МЦ		234	Цефуроксим аксетил	0,5 х 2	10	89	-	26
[56]	Острый синусит	253	Моксифлоксацин	0,4 х 1	10	88	-	33	Мокси=Трова
ДС, МЦ		260	Тровафлоксацин	0,2 х 1	10	89	-	37
Примечание. ДС - двойное слепое; МЦ - многоцентровое; О - открытое; КЭ - клиническая эффективность; БЭ - бактериологическая эффективность; * - связанные с препаратом; ** - частота одинаковая, цифры не приводятся; *** - различия достоверны (р < 0,05).

   В отношении энтерококков моксифлоксацин более активен, чем ципрофлоксацин, однако уровень активности более низкий (МПК90 от 1 до 4 мг/л), чем против других грамположительных кокков. Моксифлоксацин в отношении энтерококков несколько уступает по активности клинафлоксацину, тровафлоксацину и превосходит грепафлоксацин, левофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин [5, 6].
   In vitro и в эксперименте показано, что моксифлоксацин не способствует возникновению и селекции резистентных штаммов S.pneumoniae и S.aureus [19, 20].
   Грамотрицательные бактерии. Моксифлоксацин обладает высокой активностью в отношении грамотрицательных бактерий: в отношении большинства представителей Enterobacteriaceae МПК90 составляет меньше 1 мг/л, для нейссерий - меньше 0,03 мг/л; в отношении неферментирующих бактерий активность моксифлоксацина различается - от высокой (Haemophilus spp., M.catarrhalis, Acinetobacter spp.) до умеренной (Pseudomonas spp.) (табл. 2). В целом активность моксифлоксацина против грамотрицательных бактерий аналогична активности ципрофлоксацина, за исключением P.aeruginosa (более активен ципрофлоксацин). Ципрофлоксацин также более активен в отношении некоторых штаммов Enterobacter spp. и Citrobacter spp. [22]. Моксифлоксацин сохраняет высокую активность в отношении ампициллин-резистентных штаммов N.gonorrhoeae и H.influenzae, в то же время активность препарата в отношении ампициллин-резистентных и цефтазидим-резистентных штаммов E.coli и K.pneumoniae существенно ниже [5].
   В отношении Enterobacteriaceae моксифлоксацин проявляет примерно сходную активность с другими новыми фторхинолонами - тровафлоксацином, клинафлоксацином, гатифлоксацином, грепафлоксацином, спарфлоксацином. В отношении P.aeruginosa моксифлоксацин уступает только ципрофлоксацину, тровафлоксацину и клинафлоксацину. К моксифлоксацину и другим фторхинолонам наблюдалась перекрестная резистентность аэробных грамотрицательных бактерий [23].
   Анаэробные бактерии. Моксифлоксацин характеризуется высокой активностью в отношении анаэробов: 90% штаммов клинически значимых бактерий подавлялось в концентрации 2 мг/л и ниже [4]. По действию на Bacteroides spp. моксифлоксацин в 4-12 раз превосходит ципрофлоксацин и офлоксацин, по действию на Clostridium spp. - в 2-4 раза. В отличие от ципрофлоксацина моксифлоксацин проявляет умеренную активность в отношении C.difficile (табл. 3).
   В отношении анаэробных бактерий моксифлоксацин проявлял сходную активность с тровафлоксацином, клинафлоксацином, гатифлоксацином [24] и превосходил клиндамицин и цефокситин [5].
   Атипичные микроорганизмы и микобактерии. Моксифлоксацин проявляет высокую активность in vitro в отношении атипичных внутриклеточных микроорганизмов - микоплазм, хламидий, легионелл (табл. 4). Моксифлоксацин превосходит по активности ранние фторхинолоны - ципрофлоксацин и офлоксацин, а также эритромицин в отношении хламидий и микоплазм и обладает примерно одинаковой активностью с доксициклином. Против этих микроорганизмов моксифлоксацин, грепафлоксацин, клинафлоксацин, спарфлоксацин и гатифлоксацин обладают одинаковой активностью, несколько более высокой, чем тровафлоксацин и левофлоксацин [5]. Показана одинаковая активность in vitro моксифлоксацина, миноциклина и азитромицина в отношении Chlamydia trachomatis, C.pneumoniae, C.psittaci. В отличие от миноциклина и азитромицина у моксифлоксацина совпадали значения МПК и минимальной бактерицидной концентрации (МБК) в отношении хламидий [26]. Моксифлоксацин и другие ранние и новые фторхинолоны обладают высокой и примерно равной активностью в отношении легионелл, превосходящей активность макролидов и немного уступающей рифампицину [27].
   Моксифлоксацин проявляет активность в отношении чувствительных и полирезистентных штаммов Mycobacterium tuberculosis, а также M.kansasii и M.fortuitum. Бактерии комплекса M. avium-intracellulare были менее чувствительны к моксифлоксацину (табл. 5). По уровню активности в отношении микобактерий моксифлоксацин не уступал офлоксацину, левофлоксацину и спарфлоксацину [28].
   Сравнительная активность в отношении респираторных патогенов. Невысокая природная активность ранних фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина) в отношении наиболее частых возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей (пневмококков, стрептококков, стафилококков и атипичных микробов) лимитировала их применение при этих заболеваниях. В настоящее время стандартными антибиотиками при внебольничных инфекциях дыхательных путей считаются пенициллины (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат) и цефалоспорины II поколения. К их недостаткам следует отнести отсутствие активности в отношении атипичных возбудителей и снижение к ним чувствительности пневмококков. В этой связи интерес вызывают препараты нового поколения фторхинолонов, имеющие наиболее сбалансированный спектр антимикробной активности при внебольничных инфекциях дыхательных путей.
   В табл. 6 представлены данные по сравнительной активности in vitro моксифлоксацина и других антибиотиков в отношении наиболее значимых возбудителей инфекций дыхательных путей. Моксифлоксацин проявляет наиболее высокую активность среди всех приведенных препаратов в отношении штаммов пневмококков со сниженной чувствительностью к пенициллину, а также стафилококков, гемофильной палочки, клебсиеллы и атипичных микроорганизмов. Уровень концентраций моксифлоксацина в крови и тканях превышает МПК основных возбудителей инфекций дыхательных путей в течение всего интервала дозирования, что прогнозирует высокую эффективность препарата [33-36]. Таким образом, моксифлоксацин является одним из наиболее перспективных препаратов при внебольничных инфекциях дыхательных путей.

Фармакокинетика
   Моксифлоксацин хорошо и быстро всасывается при приеме внутрь, средние максимальные концентрации при дозе 400 мг составляют 2,5 мг/л, что существенно выше значений МПК90 для основных возбудителей инфекций дыхательных путей (см. табл. 6). Прием пищи не влияет на всасывание моксифлоксацина [37]. Абсолютная биодоступность моксифлоксацина после приема внутрь составляет от 86 до 92%.
   После внутривенного введения фармакокинетика моксифлоксацина линейна в диапазоне доз от 50 до 800 мг [4, 38-39]. Кинетика концентраций препарата в крови описывается 3-частевой моделью с Т 1/2 в a-, b- и g-фазах соответственно 10-15 мин, 4-5 ч и 24 ч [40]. В крови моксифлоксацин на 48% связан с белками плазмы [40]. Фармакокинетические параметры моксифлоксацина представлены в табл. 7.
   Моксифлоксацин имеет большой объем распределения - около 200 л, что свидетельствует о хорошем проникновении препарата в ткани и клетки. Концентрации препарата в экстраваскулярной жидкости близки к сывороточным [40], проникновение в воспалительную жидкость составляет 103% [43]. Максимальные концентрации моксифлоксацина в плазме, слюне, жидкости кантаридинового пузыря и мышцах после внутривенного введения в дозе 400 мг составили соответственно 3,7, 5,1, 1,7 и 1,2 мг/л, а при приеме внутрь в той же дозе - 3,2, 3,6, 1,6 и 0,9 мг/л [44]. Моксифлоксацин хорошо проникает в бронхолегочную ткань: при приеме внутрь в дозе 400 мг максимальные концентрации препарата в плазме и слизистой бронхов составили 3,3 и 5,5 мг/л, а концентрации через 24 ч - 0,5 и 1 мг/л [45]. Концентрации моксифлоксацина в слизистой максиллярного синуса после приема внутрь в дозе 400 мг через 3 ч составили 7,47 мг/кг, через 36 ч - 1,25 мг/кг [4]. Моксифлоксацин в больших количествах поглощается полиморфноядерными нейтрофилами и альвеолярными макрофагами. Концентрации препарата в альвеолярных макрофагах составили 113,6 мг/л при концентрациях в крови 3,3 мг/л [45].
   Моксифлоксацин длительно циркулирует в организме. Период полувыведения составляет 12-14 ч, что позволяет дозировать препарат 1 раз в сутки. Моксифлоксацин метаболизирует в гепатоцитах с образованием двух основных метаболитов - N-сульфата и ацил-глюкоронида, которые не обладают антимикробной активностью [46]. Метаболизм моксифлоксацина не связан с системой цитохрома Р-450 [4]. Моксифлоксацин выводится из организма с мочой в виде неизмененного препарата (около 22%) и в виде метаболитов (около 20%), а также с желчью (12% неизмененного препарата и 27% в виде метаболитов) [38, 39].
   Лекарственные взаимодействия. Блокаторы Н2-рецепторов (циметидин, ранитидин) не оказывают влияния на фармакокинетические параметры моксифлоксацина [41, 47]. В свою очередь моксифлоксацин не оказывал влияния на фармакокинетику теофиллина и варфарина [47]. Всасывание моксифлоксацина снижается при одновременном приеме с антацидными препаратами, содержащими ионы AL+++, Ca++ или Mg++, а также с препаратами железа [41, 47-48]. Одновременный прием йогурта немного замедляет, но не снижает всасывание моксифлоксацина [41].
   Влияние возраста и заболеваний. Показано, что у пациентов пожилого возраста основные фармакокинетические параметры моксифлоксацина (максимальные концентрации в крови, площадь под кривой, период полувыведения) не различались от таковых у лиц молодого возраста [47]. У больных с почечной недостаточностью не отмечено существенного изменения концентраций моксифлоксацина в крови [4]. Таким образом, у больных пожилого возраста и больных с нарушенной функцией почек не требуется коррекции режима дозирования моксифлоксацина.
Клиническая эффективность
   Клиническая эффективность моксифлоксацина к настоящему времени изучена при внебольничных инфекциях дыхательных путей (пневмония, бронхит, синусит) в сравнительных контролируемых исследованиях. Кроме того, имеются два сообщения об эффективности моксифлоксацина при инфекциях кожи и мягких тканей. Резюме исследований клинической эффективности моксифлоксацина при инфекциях дыхательных путей представлено в табл. 8. Во всех исследованиях моксифлоксацин применялся в дозе 400 мг 1 раз в сутки.
   Внебольничная пневмония. Клиническая эффективность моксифлоксацина изучена в 3 сравнительных и 1 несравнительном исследованиях (одно из сравнительных исследований проведено в России как часть международного многоцентрового исследования). Клиническая эффективность моксифлоксацина при внебольничной пневмонии была одинаковой с эффективностью амоксициллина (3 г в сутки) и кларитромицина (1 г в сутки) и составила 93-95%, при этом эрадикация возбудителей на фоне моксифлоксацина была достигнута у 89-94% больных. В одном исследовании [51] бактериологическая эффективность моксифлоксацина была достоверно выше, чем кларитромицина. Метаанализ результатов этих исследований показал, что при применении моксифлоксацина эрадикация S.aureus и H.influenzae составила 100%, S.pneumoniae и M.catarrhalis - 94%, K.pneumoniae - 89% [4]. Переносимость моксифлоксацина и препаратов сравнения была одинаковой.
   Обострение хронического бронхита. Эффективность моксифлоксацина изучена в двух сравнительных исследованиях. Показана одинаковая клиническая эффективность моксифлоксацина в течение 5 дней и кларитромицина в течение 7 или 10 дней. Клиническая эффективность моксифлоксацина составила 89-91%, бактериологическая - 77-91%. В одном исследовании бактериологическая эффективность моксифлоксацина оказалась достоверно выше, чем кларитромицина [54]. При мета-анализе результатов этих исследований показано, что моксифлоксацин имел преимущество по сравнению с кларитромицином в эрадикации H.influenzae (97 и 72%). Эрадикация S.pneumoniae и M.catarrhalis на фоне моксифлоксацина составила 92-100% [4].

Острый синусит. Эффективность моксифлоксацина изучена в двух сравнительных исследованиях с цефуроксим аксетилом и тровафлоксацином. Показана одинаковая клиническая эффективность моксифлоксацина (88-90%) и препаратов сравнения. Данные бактериологической эффективности препаратов в этих исследованиях не приводятся. Переносимость изученных препаратов была удовлетворительной, в одном исследовании частота нежелательных явлений при применении моксифлоксацина была несколько выше, чем при применении цефуроксим аксетила.

Инфекции кожи и мягких тканей. Результаты трех исследований приведены в тезисах международных конференций. В исследовании L.Parish и соавт. [57] изучена эффективность моксифлоксацина (400 мг каждые 24 ч в течение 7 дней) в сравнении с цефалексином (500 мг каждые 8 ч в течение 7 дней) при неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей. Клиническая эффективность двух режимов терапии была одинаковой (90 и 91%), частота нежелательных реакций также не различалась - 21 и 19%.

В другом исследовании [58] сравнивали эффективность моксифлоксацина (200 и 400 мг каждые 24 ч) и цефалексина (500 мг каждые 8 ч) при неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей. Клиническая эффективность моксифлоксацина в дозе 200 и 400 мг оказалась несколько выше (95 и 100%) по сравнению с цефалексином - 88,5% (различия недостоверны). Бактериологическая эффективность составила соответственно 72, 80 и 80%.

В работе C. Krasemann и J.Meyer [59] проанализированы результаты применения моксифлоксацина при стафилококковых инфекциях кожи и мягких тканей. Клиническая и бактериологическая эффективность составила 94 и 93%.

Воспалительные заболевания малого таза (ВЗМТ). Приводятся результаты исследования моксифлоксацина (400 мг каждые 24 ч) в сравнении с комбинированной терапией (ципрофлоксацин 500 мг каждые 24 ч + доксициклин 100 мг каждые 12 ч + метронидазол 400 мг каждые 8 ч) при неосложненных ВЗМТ [60]. Эффективность лечения оценена у 434 женщин. Клиническая эффективность при применении моксифлоксацина составила 97%, в контрольной группе - 98%. Сделан вывод, что моксифлоксацин также эффективен при ВЗМТ, как и комбинированный режим терапии.

Приведенные исследования свидетельствуют о высокой клинической эффективности и хорошей переносимости моксифлоксацина при внебольничных инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей, ВЗМТ.

Переносимость
   В контролируемых клинических исследованиях переносимость моксифлоксацина была удовлетворительной: частота нежелательных реакций существенно не различалась от препаратов сравнения. Характер и частота побочных реакций при применении моксифлоксацина были такие же, как и при применении других фторхинолонов [61]. Проведенный мета-анализ результатов 20 исследований моксифлоксацина (II и III фазы) у 4926 больных показал, что большинство побочных явлений, зарегистрированных при применении моксифлоксацина, имели легкий или умеренный характер, отмена препарата потребовалась только у 3,8% пациентов. Наиболее частыми побочными явлениями были тошнота (7,2%), диарея (5,7%), головокружение (2,8%). На фоне применения моксифлоксацина не отмечено фототоксических реакций [4].
   Электрофизиологические исследования показали, что у моксифлоксацина низкий судорожный потенциал, сравнимый с ципрофлоксацином и эноксацином, и несколько меньший по сравнению с клинафлоксацином [62].
   По сравнению с ломефлоксацином моксифлоксацин в дозе 200 и 400 мг в сутки не вызывает фототоксические эффекты, что показано в двойном слепом фототесте у 32 добровольцев [63, 64]. Сходные результаты получены при сравнении моксифлоксацина и спарфлоксацина [4].
   При применении моксифлоксацина не отмечено кардиотоксических реакций (удлинение интервала QT или желудочковых нарушений ритма) и гепатотоксичности, транзиторное увеличение печеночных ферментов отмечено у 3% больных [65]. В эксперименте на животных у моксифлоксацина также не выявлено повреждающего действия на гепатоциты [66].   

Дозирование
   Моксифлоксацин применяют внутрь в дозе 400 мг 1 раз в сутки. На основании контролируемых исследований установлены эффективные сроки терапии: 10 дней при внебольничной пневмонии и остром синусите, 5 дней при обострении хронического бронхита. В настоящее время проводятся клинические исследования лекарственной формы моксифлоксацина для внутривенного введения.   

Заключение
   Моксифлоксацин является препаратом нового поколения фторхинолонов с широким спектром антимикробной активности, благоприятными фармакокинетическими свойствами, высокой клинической эффективностью при внебольничных инфекциях верхних и нижних дыхательных путей и хорошей переносимостью. Из наиболее важных характеристик моксифлоксацина, отличающих его от более ранних фторхинолонов, следует выделить следующие.
   -- Более высокая по сравнению с ранними фторхинолонами (ципрофлоксацином, офлоксацином, пефлоксацином) активность in vitro в отношении грамположительных бактерий - пневмококков, стрептококков, стафилококков, а также анаэробов и атипичных внутриклеточных микроорганизмов.
   -- Высокая активность в отношении пенициллин-резистентных пневмококков и эритромицин-резистентных стрептококков.
   -- Одинаковая с ранними фторхинолонами активность в отношении грамотрицательных бактерий.
   -- Наиболее сбалансированный среди всех антибактериальных препаратов спектр активности в отношении возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей.
   -- Благоприятные фармакокинетические свойства:
   - высокая биодоступность, не изменяющаяся при приеме пищи;
   - длительный период полувыведения, позволяющий применять препарат 1 раз в сутки;
   - хорошее проникновение в жидкости, ткани, альвеолярные макрофаги и нейтрофилы с созданием там концентраций, превышающих МПК основных возбудителей инфекций дыхательных путей;
   - не требуется коррекция режима дозирования у больных пожилого возраста и пациентов с нарушенной функцией почек;
   - отсутствие фармакокинетического взаимодействия с циметидином, ранитидином, теофиллином, варфарином.
   -- Доказанная в контролируемых клинических исследованиях высокая клиническая и бактериологическая эффективность при внебольничной пневмонии, хроническом бронхите, остром синусите.
   -- Хорошая переносимость, отсутствие фототоксического и гепатотоксического действия, кардиотоксических эффектов (удлинения интервала QT, аритмий).
   Таким образом, моксифлоксацин является высокоэффективным и перспективным препаратом для лечения внебольничных инфекций дыхательных путей - пневмонии, хронического бронхита и острого синусита. Перспективными являются исследования моксифлоксацина при инфекциях кожи и мягких тканей, гинекологических и интраабдоминальных инфекциях, туберкулезе.   

Литература:
   1. Boswell FJ, Andrews JM, Wise R, Dalhoff A. Bactericidal properties of moxifloxacin and post-antibiotic effect. J Antimicrob Chemother 1999; 43 (Suppl B): 43-9.
   2. Speciale A, Aleo G, La Ferla K, et al. Moxifloxacin. Comparative inhibitory bactericidal activity against susceptible and multidrug-resistant Gram-positive bacteria. Drugs 1999; 58 (Suppl. Preprint): 1-4.
   3. Maggiolo F, Capra R, Bartoli A, et al. Effects of subinhibitory concentrations of moxifloxacin in an in-vitro dynamic model. J Chemotherapy 2000; 12 (2): 129-33.
   4. Balfour JA, Wiseman LR. Moxifloxacin. Drugs 1999; 57 (3): 363-73.
   5. Blondeau JM. Expanded activity and utility of the new fluoroquinolones: a review. Clin Therapeutics 1999; 21 (1): 3-40.
   6. Dalhoff A. In vitro activities of quinolones. Exp Opin Invest Drugs 1999; 8 (2): 123-37.
   7. Esposito S. Pre-clinical microbiology - gram-positive cocci. In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium / Ed. by L.Mandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999: 27-30.
   8. MacGowan AP. Moxifloxacin (Bay 12-8039): a new methoxyquinolone antibacterial. Ezp Opin Invest Drugs 1999; 8 (2): 181-99.
   9. Buxbaum A, Straschil U, Moser C, et al. Comparative susceptibility to penicillin and quinolones of 1385 S.pneumoniae isolates. J Antimicrob Chemother 1999; 43 (Suppl B): 13-8.
   10. Felmingham D, Robbins MJ, Leakey A, et al. In vitro activity of moxifloxacin (BAY 12-8039), a novel 8-methoxyquinolone, compared with ofloxacin and other antibiotics. In: Moxifloxacin in practice. Volume 1 / Ed. by D.Adam, R.Finch. - Oxford: Maxim Medical Magdalene Centre, 1999: 27-37.
   11. Hakenbeck R. Pre-clinical microbiology - Streptococcus pneumoniae. In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium / Ed. by L.Mandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999: 21-6.
   12. Verbist L, Verhaegen J. In vitro activity of moxifloxacin (BAY 12-8039), a novel 8-methoxyquinolone, against Gram-positive clinical isolates. In: Moxifloxacin in practice. Volume 1 / Ed. by D.Adam, R.Finch. - Oxford: Maxim Medical Magdalene Centre, 1999: 49- 56.
   13.Tarasi A, Capone A, Tarasi D, et al. Comparative in-vitro activity of moxifloxacin, penicillin, ceftriaxone and ciprofloxacin against pneumococci isolated from meningitis. J Antimicrob Chemother 1999; 43: 833-5.
   14. Betriu C, Redondo M, Palau ML, et al. Comparative in vitro activities of linezolid, quinupristin-dalfopristin, moxifloxacin, and trovafloxacin against erythromycin-susceptible and -resistant streptococci. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44 (7): 1838-41.
   15. Weiss K, Laverdiere M, Restieri C. Comparative activity of trovafloxacin and Bay 12-8039 against 452 clinical isolates of Streptococcus pneumoniae. J Antimicrob Chemother 1998; 42: 523-5.
   16. Dalhoff A. Antipneumococcal activity of moxifloxacin. Drugs 1999; 58 (Suppl. Preprint): 5-7.
   17. Debbia EA, Marchese A, Bacca D, et al. Activity of moxifloxacin against antibiotic-resistant Streptococcus pyogenes. In: Moxifloxacin in practice. Volume 2. - Oxford: Maxim Medical Magdalen Centre, 1999: 49-60.
   18. Dalhoff A. Antistaphylococcal activity of moxifloxacin. Drugs 1999; 58 (Suppl. Preprint): 8-9.
   19. Dalhoff A. In vivo lack of emergence of resistance to moxifloxacin in Staphylococcus aureus and Streptococcus pneumoniae. In: Moxifloxacin in practice. Volume 1 / Ed. by D.Adam, R.Finch. - Oxford: Maxim Medical Magdalene Centre, 1999: 81-9.
   20. Durham EJ, Amyes SGB, Dalhoff A, Thompson CJ. Moxifloxacin does not promote resistance during treatment of staphylococcal abscesses. [abstract P392]. 21st Intern Congress Chemotherapy. Birmingham, 4-7 July, 1999. J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl A): 127.
   21. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. Москва: ЛОГАТА, 1998. - 352 с.
   22. Rodloff AC, Pless B, Spencker FB. In-vitro activity of moxifloxacin against non-fastidious bacteria isolated during a half year period from clinical materials of a university hospital. [abstract P424]. 21st Intern Congress Chemotherapy. Birmingham, 4-7 July, 1999. J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl A): 134.
   23. Tankovic J, Bachoual R, Ouabdesselam S, et al. In-vitro activity of moxifloxacin against fluoroquinolone-resistant strains of aerobic Gram-negative bacilli and Enterococcus faecalis. J Antimicrob Chemother 1999; 43 (Suppl B): 19-23.
   24. Goldstein E. In-vitro activity of moxifloxacin [Bay 12-8039], an 8-methoxy quinolone, com ared to other fluoroquinolones against anaerobic bacteria. . In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium / Ed. by L.Mandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999: 43-7.
   25. Bebear CM. Pre-clinical microbiology - atypical organisms. . In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium / Ed. by L.Mandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999: 31-5.
   26. Donati M, Rodriguez F, Olmo A, et al. Comparative in-vitro activity of moxifloxacin, minocycline and azithromycin against Chlamydia spp. J Antimicrob Chemother 1999; 43: 825-7.
   27. Ruckdeschel G, Dalhoff A. The in-vitro activity of moxifloxacin against Legionella species and the effects of medium on susceptibility test results. J Antimicrob Chemother 1999; 43 (Suppl B): 25-9.
   28. Gillespie S.H. Pre-clinical microbiology - Mycobacteria. . In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium / Ed. by L.Mandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999: 37-42.
   29. Lounis BJN, Maslo C, Truffot-Pernot C, et al. In vitro and in vivo activities of moxifloxacin and clinafloxacin against Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42 (8): 2066-9.
   30. Blondeau JM, Felmingham D. In vitro and in vivo activity of moxifloxacin against community respiratory tract pathogens. Clin Drug Invest 1999; 18 (1): 57-78.
   31. Garcia-Rodriguez JA, Trujillano I, Fresnadillo MJ, Iglesias H. In vitro activity of moxifloxacin against respiratory tract pathogens. In: Moxifloxacin in practice. Volume 2. - Oxford: Maxim Medical Magdalen Centre, 1999: 37-48.
   32. Tillotson GS, Blondeau JM. Today's community respiratiry tract infections: a challenge appropriate for moxifloxacin. In: Moxifloxacin in practice. Volume 1 / Ed. by D.Adam, R.Finch. - Oxford: Maxim Medical Magdalene Centre, 1999: 1-11.
   33. MacGowan AP. Pharmacodynamics of moxifloxacin. In: Moxifloxacin in practice. Volume 2. - Oxford: Maxim Medical Magdalen Centre, 1999: 5-13.
   34. Read RC. Clinical overview: moxifloxacin in community respiratory tract infections. In: Moxifloxacin in practice. Volume 3 / Ed. by D.Adam, R.Finch. - Oxford: Maxim Medical Magdalene Centre, 2000: 1-13.
   35. Schentag J. Mini-reviews - pharmacokinetic/pharmacodynamics (PK/PD). . In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium / Ed. by L.Mandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999: 94-7.
   36. Turnidge J. Current thinking about pharmacokinetics and pharmacodynamics of antimicrobials. . In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium / Ed. by L.Mandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999: 118-21.
   37. Stass H, Kubitza D, Unger S. The effect of food on the oral bioavailability of moxifloxacin in healthy male volunteers. In: Moxifloxacin in practice. Volume 3 / Ed. by D.Adam, R.Finch. - Oxford: Maxim Medical Magdalene Centre, 2000: 15-23.
   38. Stass H, Kubitza D. Basic pharmacokinetics of moxifloxacin. Drugs 1999; 58 (Suppl. Preprint): 12-3.
   39. Stass H, Kubitza D. Pharmacokinetics and elimination of moxifloxacin after oral and intravenous administration in man. J Antimicrob Chemother 1999; 43 (Suppl B): 83-90.
   40. Stass H, Dalhoff A, Kubitza D, Sch?hly U. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of ascending single doses of moxifloxacin, a new 8-methoxy quinolone, administered to healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42 (8): 2060-5.
   41. Stass H. Absorbtion and bioavailability of moxifloxacin. Drugs 1999; 58 (Suppl. Preprint): 14-5.
   42. Ballow C, Lettieri J, Agarwal V, et al. Absolute bioavailability of moxifloxacin. Clin Therapeutics 1999; 21 (3): 513-22.
   43. Wise R, Andrews JM, Marshall G, Hartman G. Pharmacokinetics and inflammatory-fluid penetration of moxifloxacin following oral or intravenous administration. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43 (6): 1508-10.
   44. Miller M, Stass H, Brunner M, et al. Penetration of Moxifloxacin into peripheral compartments in humans. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43 (10): 2345-9.
   45. Nord CE. Pharmacology of moxifloxacin - absorbtion, distribution, metabolism and excretion. . In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium / Ed. by L.Mandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999: 122-6.
   46. Stass H. Metabolism and excretion of moxifloxacin. Drugs 1999; 58 (Suppl. Preprint): 16-7.
   47. Wise R. A review of the clinical pharmacology of moxifloxacin, a new 8-methoxyquinolone, and its relation to therapeutic efficacy. Clin Drug Invest 1999; 17 (5): 365-87.
   48. Stein GE. Antimicrobial drug-drug interactions - focus on fluoroquinolones. . In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium / Ed. by L.Mandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999: 127-32.
   49. Fogarty C, Grossman C, Williams J, et al. Efficacy and safety of moxifloxacin vs clarithromycin for community-acquired pneumonia. Infect Med 1999; 16 (11): 748-63.
   50. Мохов О.И., Яковлев С.В., Трофимов В.И. и др. Моксифлоксацин при внебольничной пневмонии: предварительные результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в сравнении с амоксициллином. Инфекции и антимикробная терапия 1999; 1 (2): 41-2.
   51. Hoffken G, Meyer HP, Sprenger K, Verhoef L. Efficacy and safety of moxifloxacin vs clarithromycin for the treatment of community-acquired pneumonia [abstract P390]. 21st Intern Congress Chemotherapy. Birmingham, 4-7 July, 1999. J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl A): 127.
   52. Patel T, Pearl J, Williams J, et al. Efficacy and safety of ten day moxifloxacin 400 mg once daily in the treatment of patients with community-acquired pneumonia. Respir Med 2000; 94: 97-105.
   53. Chodosh S, DeAbate CA, Haverstock D, et al. Short-course moxifloxacin therapy for treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. Respir Med 2000; 94: 18-27.
   54. Wilson R, Kubin R, Ballin I, et al. Five day moxifloxacin compared with 7 day clarithromycin therapy for the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. J Antimicrob Chemother 1999; 44: 501-13.
   55. Burke T, Villanueva C, Mariano H, et al. Comparison of moxifloxacin and cefuroxime axetil in the treatment of acute maxillary sinusitis. Clin Therapeutics 1999; 21 (10): 1664-77.
   56. Baz MN, Jannetti W, Villanueva C, et al. The efficacy and tolerability of moxifloxacin compared to trovafloxacin in the treatment of acute sinusitis. Today's Therapeutic Trends 1999; 17 (4): 303-19.
   57. Parish LC, Heyd A, Haverstock D, Church D. Efficacy and safety of moxifloxacin versus cephalexin in the treatment of mild to moderate uncomplicated skin and skin structure infections. [abstract P441]. 21st Intern Congress Chemotherapy. Birmingham, 4-7 July, 1999. J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl A): 137.
   58. Del Rosal PL, Martinez R, Fabian G, et al. Efficacy and safety of moxifloxacin vs cephalexin in the treatment of mild to moderate uncomplicated skin and soft tissue infections. [abstract P493]. 21st Intern Congress Chemotherapy. Birmingham, 4-7 July, 1999. J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl A): 148.
   59. Krasemann C, Meyer JM. Efficacy of moxifloxacin against Staphylococcus aureus respiratory tract and skin and skin structure infections. [abstract P502]. 21st Intern Congress Chemotherapy. Birmingham, 4-7 July, 1999. J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl A): 150.
   60. Heystek MJ, Tellarini M, Schmitz H. Efficacy and safety of moxifloxacin vs ciprofloxacin plus doxycycline plus metronidazole for the treatment of uncomplicated pelvic inflammatory disease. [abstract P466]. 21st Intern Congress Chemotherapy. Birmingham, 4-7 July, 1999. J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl A): 143.
   61. Ball P, Mandell L, Niki Y, Tillotson G. Comparative tolerability of the newer fluoroquinolone antibacterials. Drug Safety 1999; 21 (5): 407-21.
   62. Schmuck G, Schurmann A, Schluter G, et al. Determination of the excitatory potency of different fluoroquinolones in the central nervous system by an in vitro model. Antimicrob Agents Chemother 1997; 42: 1831-6.
   63. Ferguson J, Al-Ajmi H, Kubin R, et al. A double-blind, placebo and lomefloxacin controlled human volunteer phototest study to determine the photosensitising potential of oral moxifloxacin [abstract]. 8th ICID 1998; 15 May, Boston, 197.
   64. Man I, Murphy J, Ferguson J. Fluoroquinolone phototoxicity: a comparison of moxifloxacin and lomefloxacin in normal volunteers. J Antimicrob Chemother 1999; 43 (Suppl B): 77-82.
   65. Ball P. Fluoroquinolones safety and tolerability. . In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium / Ed. by L.Mandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999: 138-43.
   66. Von Keutz E, Schl?ter G. Moxifloxacin and the liver: results of preclinical investigations. In: Moxifloxacin in practice. Volume 2. - Oxford: Maxim Medical Magdalen Centre, 1999: 5-13.

Моксифлоксацин - препарат нового поколения фторхинолонов для лечения инфекций дыхательных путей

С.В. Яковлев, О.И. Мохов

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Фторхинолоны относительно недавно применяются в клинической практике. Эти препараты характеризуются широким спектром антимикробной активности и благоприятными фармакокинетическими свойствами. Первые препараты этой группы (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) достаточно широко применяются в клинике при лечении различных инфекций - мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, интраабдоминальных и малого таза, кишечных, пневмонии, сепсиса, гонореи. Однако к недостаткам ранних фторхинолонов следует отнести невысокую активность этих препаратов в отношении грамположительных бактерий, прежде всего пневмококков и стрептококков, что ограничивает их применение при внебольничных инфекциях дыхательных путей.
   В последние 5 лет созданы и интенсивно изучаются в клинике препараты нового поколения фторхинолонов, характеризующиеся повышенной активностью в отношении грамположительных микроорганизмов. Первым препаратом нового поколения фторхинолонов является спарфлоксацин, однако его применение лимитировано проблемами переносимости (фототоксичность, удлинение интервала QT ), кроме того, в настоящее время стали доступными в клинике другие препараты, превосходящие его по уровню активности. К таким препаратам относятся несколько соединений, находящихся на разных фазах клинических исследований: моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, клинафлоксацин, ситафлоксацин. Препарат моксифлоксацин в июне 2000 г. был разрешен к клиническому применению в Российской Федерации под торговой маркой “Авелокс”.
Таблица 1. Активность моксифлоксацина и ципрофлоксацина in vitro (МПК90, мг/л) в отношении клинических штаммов грамположительных бактерий [4-8]

Микроорганизм	Моксифлоксацин	Ципрофлоксацин
Staphylococcus aureus MS	0,06	0,5
Staphylococcus aureus MR	2-4	3-64
Staphylococcus epidermidis MS	0,13	1
Staphylococcus epidermidis MR	0,13	1
Staphylococcus haemolyticus	0,13	1
Staphylococcus saprophyticus MS	0,06	0,5
Staphylococcus saprophyticus MR	1	0,5
Streptococcus pneumoniae	0,12-0,25	1-4
Streptococcus pyogenes	0,25	1
Streptococcus viridans	0,25	1-2
Streptococcus agalactiae	0,5	2
Enterococcus faecalis	1-8	2-32
Enterococcus faecium	4	4-16
Listeria monocytogenes	0,5	1
Corynebacteria spp.	0,25	-
Actinomyces spp.	0,2	0,5
Nocardia spp.	8	16
Примечание. MS - метициллин-чувствительные штаммы; MR - метициллин-резистентные штаммы.

   Моксифлоксацин характеризуется широким антимикробным спектром (грамположительные и грамотрицательные аэробные бактерии и анаэробы, атипичные микроорганизмы), благоприятными фармакокинетическими свойствами (высокая биодоступность, хорошее проникновение в ткани, длительный период полувыведения), позволяющими дозировать препарат 1 раз в сутки, хорошей переносимостью и отсутствием серьезных нежелательных явлений, отмеченных при применении других фторхинолонов (фототоксичность, гепатотоксичность, судороги, удлинение интервала QT).    

Таблица 2. Активность моксифлоксацина и ципрофлоксацина in vitro (МПК90, мг/л) в отношении клинических штаммов грамотрицательных бактерий [4-6, 8, 21]

Микроорганизм	Моксифлоксацин	Ципрофлоксацин
Neisseriaceae
Neisseria gonorrhoeae AMP-S	0,016	0,002-0,12
Neisseria gonorrhoeae AMP-R	0,03	0,002-0,12
Neisseria meningitidis	0,015	0,004-0,12
Enterobacteriaceae
Escherichia coli AMP-S	0,008	0,016
Escherichia coli AMP-R	8	16
Klebsiella pneumoniae CAZ-S	0,13	0,06
Klebsiella pneumoniae CAZ-R	8	8
Klebsiella oxytoca	0,13-0,5	0,06-0,2
Proteus mirabilis	0,25	0,06-0,25
Proteus vulgaris	0,5	0,06
Morganella morganii	0,13-0,25	0,03
Providencia rettgeri	0,5	0,12
Providencia stuartii	0,5	0,13
Serratia marcescens	0,25-8	0,25-4
Enterobacter cloacae	0,06	0,03
Enterobacter aerogenes	0,5-2	0,16-1
Enterobacter agglomerans	2	0,03-0,5
Citrobacter freundii	1	0,4
Citrobacter diversus	0,25	0,06
Salmonella spp.	0,06-0,13	0,03
Shigella spp.	0,03	0,01
Yersinia enterocolitica	0,06	0,1
Другие аэробные грамотрицательные
Haemophilus influenzae AMP-S	0,06	0,008-0,06
Haemophilus influenzae AMP-R	0,06	0,008-0,06
Moraxella catarrhalis	0,06	<0,03-0,25
Acinetobacter baumanii	0,03-0,25	0,13-1
Acinetobacter calcoaceticus	0,06-0,25	0,03-0,25
Pseudomonas aeruginosa	8->32	1-8
Pseudomonas spp.	4	1-2
Burkholderia cepacia	>128	>128
Stenotrophomonas maltophilia	4	4-16
Brucella spp.	0,5	0,25-0,5
Campylobacter spp.	0,5	0,12-1
Helicobacter pylori	0,13	0,25-0,5
Pasteurella multocida	0,016	-
Vibrio spp.	0,25	<0,008-0,2
Bacillus pertussis	0,03-0,06	0,01
Примечание. AMP-S - ампициллин-чувствительные штаммы; AMP-R - ампициллин-резистентные штаммы; CAZ-S - цефтазидим-чувствительные штаммы; CAZ-R - цефтазидим-резистентные штаммы.

Антимикробная активность
   Механизм действия моксифлоксацина связан с ингибированием ДНК-гиразы - основного фермента бактериальной клетки, ответственного за процесс нормального биосинтеза ДНК. Препарат характеризуется высокой бактерицидной активностью [1], при этом бактерицидный эффект проявляется на уровне минимальных подавляющих концентраций (МПК) или при концентрациях, превышающих МПК в 2-4 раза [2]. Моксифлоксацин обладает клинически значимым постантибиотическим эффектом (для S.pneumoniae - 1,25-2 ч, для S.aureus - 2 ч, для E.coli - 0,35-1,75 ч, для K.pneumoniae - 0,5-1,75 ч) [1, 3].
Таблица 3. Активность моксифлоксацина и ципрофлоксацина in vitro (МПК90, мг/л) в отношении клинических штаммов анаэробных бактерий [4, 5, 8, 24]

Микроорганизм	Моксифлоксацин	Ципрофлоксацин
Bacteroides fragilis	0,25-2	8
Bacteroides spp.	2-4	8-16
Fusobacterium spp.	0,25-1	2-4
Prevotella spp.	0,5-2	2
Veillonella parvula	0,25	1-4
Actinomyces spp.	0,2	0,5
Clostridium perfringens	0,5	1-2
Clostridium spp.	0,25-1	2
Clostridium difficile	2	32
Peptostreptococcus spp.	0,12-2	0,5-8
Propionibacterium acnes	0,25	-

   Моксифлоксацин обладает широким спектром антимикробной активности, сходным с другими фторхинолонами. В отличие от ранних фторхинолонов моксифлоксацин более активен в отношении грамположительных бактерий, анаэробов и атипичных внутриклеточных микроорганизмов. Штаммы микроорганизмов с МПК ? 2 мг/л рассматриваются как чувствительные к моксифлоксацину, штаммы с МПК ? 4 мг/л - как устойчивые.

Таблица 4. Активность моксифлоксацина и других антибиотиков in vitro (МПК90, мг/л) в отношении атипичных внутриклеточных микроорганизмов [5, 8, 21, 25]

Микроорганизм	Моксифлоксацин		Офлоксацин	Эритромицин	Доксициклин	Рифампицин
Clamydia pneumoniae	0,06	1		0,25	0,25	-
Clamydia trachomatis	0,06-0,12	2		0,25	0,03	0,01
Chlamydia psittaci	0,06	1-2		0,5	0,06	-
Mycoplasma pneumoniae	0,12	1		<0,015	0,12	-
Mycoplasma hominis	0,06	0,5		>32	0,03	-
Ureaplasma urealyticum	0,25	4		1	0,5	-
Legionella pneumophila	0,06	0,05		0,12	8	0,008

   Грамположительные бактерии. Моксифлоксацин обладает высокой активностью в отношении клинических штаммов грамположительных бактерий - стрептококков, пневмококков, стафилококков, листерий, коринебактерий и умеренной активностью в отношении энтерококков (табл. 1).
   Активность моксифлоксацина в отношении пневмококков в 4-16 раз выше, чем ципрофлоксацина и офлоксацина. Причем активность препарата не различается в отношении пенициллин-чувствительных и пенициллин-резистентных штаммов [5, 8-12]. Моксифлоксацин также проявляет активность против штаммов пневмококков, устойчивых к цефалоспоринам [13] и эритромицину [14]. Активность моксифлоксацина в отношении пневмококков сходна с таковой тровафлоксацина, клинафлоксацина и превышает активность грепафлоксацина, гатифлоксацина, левофлоксацина, спарфлоксацина, ципрофлоксацина, офлоксацина и пефлоксацина [5, 15]. Показано, что 100% штаммов пневмококков подавляются моксифлоксацином в концентрации 2 мг/л и ниже, причем 96,6% штаммов - в концентрации 0,25 мг/л и ниже [16].
Таблица 5. Активность моксифлоксацина и других фторхинолонов in vitro (МПК90, мг/л) в отношении микобактерий [8, 21, 28-29]

Микроорганизм	Моксифлоксацин	Офлоксацин	Левофлоксацин	Спарфлоксацин	Ломефлоксацин
Mycobacterium tuberculosis	0,25	0,5-1	0,25	0,06-0,5	2
Mycobacterium tuberculosis M-Res	0,5	-	0,25	0,125	-
Mycobacterium avium-intracellulare	1-4	2-16	8	1-8	8
Mycobacterium kansasii	0,06-0,125	0,5-2	4	0,12-2	0,5
Примечание. M-Res - штаммы с множественной устойчивостью

   Сходную высокую активность моксифлоксацин проявляет в отношении стрептококков, в частности, S.pyogenes - МПК90 составляет 0,12-0,25 мг/л. По действию на стрептококки моксифлоксацин, наряду с клинафлоксацином и тровафлоксацином, превосходит другие фторхинолоны нового поколения [5, 6]. Моксифлоксацин сохраняет высокую активность в отношении штаммов S.pyogenes, резистентных к эритромицину и другим макролидам [17].
Таблица 6. Сравнительная активность in vitro (МПК90, мг/л) моксифлоксацина и других антибиотиков в отношении возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей [10-11, 30-32]

Микроорганизм	Мокси флоксацин	Офло ксацин	Амокси циллин	Амо/кла вуланат	Цефу роксим	Азитро мицин	Кларитро мицин	Докси циклин	Ко-три моксазол
Streptococcus pneumoniae PS	0,25	1	0,03	0,03	0,25	0,25	0,06	0,06	1
Streptococcus pneumoniae PI	0,12	1	1-2	1	4	>64	>64	8	>4
Streptococcus pneumoniae PR	0,25	2	4-8	4	16	>64	>64	>16	>4
Streptococcus pyogenes	0,25	1	0,25	0,25	0,25	>16	16	-	-
Staphylococcus aureus MS	0,12	1	4	0,25-1	2	1->8	1-8	-	1-2
Staphylococcus aureus MR	2	16	R	R	R	R	R	-	-
Haemophilus influenzae BL-	0,03	0,03	1	0,5	0,5-2	2	8	0,5	2
Haemophilus influenzae BL+	0,06	0,03	R	2	2	2	16	2	>4
Moraxella catarrhalis	0,12	0,12	8	0,12-0,5	2-4	0,12	0,12-0,25	0,12-0,5	1
Klebsiella pneumoniae	0,12-0,25	0,25	R	8	8-16	R	R	-	>4
Legionella pneumophila	0,015	0,015	R	R	R	0,05	0,05	-	-
Chlamydia pneumoniae	0,06-0,12	2	R	R	R	0,06-0,12	0,03	0,12-0,25	-
Mycoplasma pneumoniae	0,06-0,12	2	R	R	R	0,06-0,12	0,03	0,12	-
Примечание. PS - штаммы, чувствительные к пенициллину; PI - штаммы с промежуточной чувствительностью к пенициллину; PR - штаммы, устойчивые к пенициллину; MS - штаммы, чувствительные к метициллину; MR - штаммы, устойчивые к метициллину; BL- - штаммы, не продуцирующие бета-лактамазы; BL+ - штаммы, продуцирующие бета-лактамазы; R - резистентные микроорганизмы.

Таблица 7. Фармакокинетические параметры моксифлоксацина после однократного приема внутрь и внутривенного введения [21, 40-42]

Параметр	Дозы при приеме внутрь (мг)			Дозы при внутривенном введении (мг)
	100	200	400	100	200	400
Cmax, мг/л	0,6	1,2	2,5	1,2	2,1	4,6
Tmax, ч	2	2,5	1,5	-	-	-
Биодоступность, %	92	86	86	-	-	-
T1/2, ч	12,2	14,0	13,1	13,0	12,7	13,4
Vd, л/кг	2,9	3,3	3,6	2,0	1,9	1,8
Clt, мл/мин	196	217	254	187	186	181
Clr, мл/мин	39,7	44,0	50,0	37,0	37,0	47,0
Выведение с мочой, %	18,9	19,8	20,1	19,5	19,7	25,7
Примечание. Cmax - максимальные концентрации в крови; Tmax - время достижения максимальных концентраций; T1/2 - период полувыведения; Vd - объем распределения; Clt - общий клиренс; Clr - почечный клиренс.

   Моксифлоксацин превосходит ципрофлоксацин, офлоксацин и большинство других фторхинолонов в отношении метициллин-чувствительных стафилококков. Моксифлоксацин сохраняет умеренную активность (равную тровафлоксацину) в отношении метициллин-резистентных стафилококков, которая превосходит активность других ранних и новых фторхинолонов [7, 18]. Моксифлоксацин и клинафлоксацин обладают наиболее высокой активностью среди фторхинолонов в отношении штаммов S.aureus, резистентных к ципрофлоксацину [5].
Таблица 8. Результаты контролируемых сравнительных клинических исследований моксифлоксацина при внебольничных инфекциях дыхательных путей

Ссылка, дизайн исследования	Диагноз	Чис ло боль ных	Препарат	Доза (г), кратность приме нения	Дли тель ность лече ния, дни	Эффективность, %		Неже латель ные реак ции, % *	Заключение
						Клини ческая	Бактер иологи ческая
[49]	Пневмония	194	Моксифлоксацин	0,4 х 1	10	95	94	35	Мокси=Клар
ДС, МЦ		188	Кларитромицин	0,5 х 2	10	95	93	34
[50]	Пневмония	16	Моксифлоксацин	0,4 х 1	10	94	89	38	Мокси=Амокс
ДС, МЦ		19	Амоксициллин	1 х 3	10	95	80	58
[51]	Пневмония	180	Моксифлоксацин	0,2 х 1	10	91	91		КЭ: Мокси=Клар
ДС, МЦ		177	Моксифлоксацин	0,4 х 1	10	93	90	**	БЭ: Мокси>Клар
		174	Кларитромицин	0,5 х 2	10	92	85
[52] О, МЦ	Пневмония	196	Моксифлоксацин	0,4 х 1	10	93	91	33
[53]	Хронический бронхит	143	Моксифлоксацин	0,4 х 1	5	89	89	26	Мокси (5 или 10 дней) = Клар (10 дней)
ДС, МЦ		148	Моксифлоксацин	0,4 х 1	10	91	91	30
		129	Кларитромицин	0,5 х 2	10	91	85	33
[54]	Хронический бронхит	322	Моксифлоксацин	0,4 х 1	5	89	77***	21	КЭ: Мокси=Клар БЭ: Мокси>Клар Мокси=ЦА
ДС, МЦ		327	Кларитромицин	0,5 х 2	7	89	62	22
[55]	Острый синусит	223	Моксифлоксацин	0,4 х 1	10	90	-	37***
ДС, МЦ		234	Цефуроксим аксетил	0,5 х 2	10	89	-	26
[56]	Острый синусит	253	Моксифлоксацин	0,4 х 1	10	88	-	33	Мокси=Трова
ДС, МЦ		260	Тровафлоксацин	0,2 х 1	10	89	-	37
Примечание. ДС - двойное слепое; МЦ - многоцентровое; О - открытое; КЭ - клиническая эффективность; БЭ - бактериологическая эффективность; * - связанные с препаратом; ** - частота одинаковая, цифры не приводятся; *** - различия достоверны (р < 0,05).

   В отношении энтерококков моксифлоксацин более активен, чем ципрофлоксацин, однако уровень активности более низкий (МПК90 от 1 до 4 мг/л), чем против других грамположительных кокков. Моксифлоксацин в отношении энтерококков несколько уступает по активности клинафлоксацину, тровафлоксацину и превосходит грепафлоксацин, левофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин [5, 6].
   In vitro и в эксперименте показано, что моксифлоксацин не способствует возникновению и селекции резистентных штаммов S.pneumoniae и S.aureus [19, 20].
   Грамотрицательные бактерии. Моксифлоксацин обладает высокой активностью в отношении грамотрицательных бактерий: в отношении большинства представителей Enterobacteriaceae МПК90 составляет меньше 1 мг/л, для нейссерий - меньше 0,03 мг/л; в отношении неферментирующих бактерий активность моксифлоксацина различается - от высокой (Haemophilus spp., M.catarrhalis, Acinetobacter spp.) до умеренной (Pseudomonas spp.) (табл. 2). В целом активность моксифлоксацина против грамотрицательных бактерий аналогична активности ципрофлоксацина, за исключением P.aeruginosa (более активен ципрофлоксацин). Ципрофлоксацин также более активен в отношении некоторых штаммов Enterobacter spp. и Citrobacter spp. [22]. Моксифлоксацин сохраняет высокую активность в отношении ампициллин-резистентных штаммов N.gonorrhoeae и H.influenzae, в то же время активность препарата в отношении ампициллин-резистентных и цефтазидим-резистентных штаммов E.coli и K.pneumoniae существенно ниже [5].
   В отношении Enterobacteriaceae моксифлоксацин проявляет примерно сходную активность с другими новыми фторхинолонами - тровафлоксацином, клинафлоксацином, гатифлоксацином, грепафлоксацином, спарфлоксацином. В отношении P.aeruginosa моксифлоксацин уступает только ципрофлоксацину, тровафлоксацину и клинафлоксацину. К моксифлоксацину и другим фторхинолонам наблюдалась перекрестная резистентность аэробных грамотрицательных бактерий [23].
   Анаэробные бактерии. Моксифлоксацин характеризуется высокой активностью в отношении анаэробов: 90% штаммов клинически значимых бактерий подавлялось в концентрации 2 мг/л и ниже [4]. По действию на Bacteroides spp. моксифлоксацин в 4-12 раз превосходит ципрофлоксацин и офлоксацин, по действию на Clostridium spp. - в 2-4 раза. В отличие от ципрофлоксацина моксифлоксацин проявляет умеренную активность в отношении C.difficile (табл. 3).
   В отношении анаэробных бактерий моксифлоксацин проявлял сходную активность с тровафлоксацином, клинафлоксацином, гатифлоксацином [24] и превосходил клиндамицин и цефокситин [5].
   Атипичные микроорганизмы и микобактерии. Моксифлоксацин проявляет высокую активность in vitro в отношении атипичных внутриклеточных микроорганизмов - микоплазм, хламидий, легионелл (табл. 4). Моксифлоксацин превосходит по активности ранние фторхинолоны - ципрофлоксацин и офлоксацин, а также эритромицин в отношении хламидий и микоплазм и обладает примерно одинаковой активностью с доксициклином. Против этих микроорганизмов моксифлоксацин, грепафлоксацин, клинафлоксацин, спарфлоксацин и гатифлоксацин обладают одинаковой активностью, несколько более высокой, чем тровафлоксацин и левофлоксацин [5]. Показана одинаковая активность in vitro моксифлоксацина, миноциклина и азитромицина в отношении Chlamydia trachomatis, C.pneumoniae, C.psittaci. В отличие от миноциклина и азитромицина у моксифлоксацина совпадали значения МПК и минимальной бактерицидной концентрации (МБК) в отношении хламидий [26]. Моксифлоксацин и другие ранние и новые фторхинолоны обладают высокой и примерно равной активностью в отношении легионелл, превосходящей активность макролидов и немного уступающей рифампицину [27].
   Моксифлоксацин проявляет активность в отношении чувствительных и полирезистентных штаммов Mycobacterium tuberculosis, а также M.kansasii и M.fortuitum. Бактерии комплекса M. avium-intracellulare были менее чувствительны к моксифлоксацину (табл. 5). По уровню активности в отношении микобактерий моксифлоксацин не уступал офлоксацину, левофлоксацину и спарфлоксацину [28].
   Сравнительная активность в отношении респираторных патогенов. Невысокая природная активность ранних фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина) в отношении наиболее частых возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей (пневмококков, стрептококков, стафилококков и атипичных микробов) лимитировала их применение при этих заболеваниях. В настоящее время стандартными антибиотиками при внебольничных инфекциях дыхательных путей считаются пенициллины (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат) и цефалоспорины II поколения. К их недостаткам следует отнести отсутствие активности в отношении атипичных возбудителей и снижение к ним чувствительности пневмококков. В этой связи интерес вызывают препараты нового поколения фторхинолонов, имеющие наиболее сбалансированный спектр антимикробной активности при внебольничных инфекциях дыхательных путей.
   В табл. 6 представлены данные по сравнительной активности in vitro моксифлоксацина и других антибиотиков в отношении наиболее значимых возбудителей инфекций дыхательных путей. Моксифлоксацин проявляет наиболее высокую активность среди всех приведенных препаратов в отношении штаммов пневмококков со сниженной чувствительностью к пенициллину, а также стафилококков, гемофильной палочки, клебсиеллы и атипичных микроорганизмов. Уровень концентраций моксифлоксацина в крови и тканях превышает МПК основных возбудителей инфекций дыхательных путей в течение всего интервала дозирования, что прогнозирует высокую эффективность препарата [33-36]. Таким образом, моксифлоксацин является одним из наиболее перспективных препаратов при внебольничных инфекциях дыхательных путей.

Фармакокинетика
   Моксифлоксацин хорошо и быстро всасывается при приеме внутрь, средние максимальные концентрации при дозе 400 мг составляют 2,5 мг/л, что существенно выше значений МПК90 для основных возбудителей инфекций дыхательных путей (см. табл. 6). Прием пищи не влияет на всасывание моксифлоксацина [37]. Абсолютная биодоступность моксифлоксацина после приема внутрь составляет от 86 до 92%.
   После внутривенного введения фармакокинетика моксифлоксацина линейна в диапазоне доз от 50 до 800 мг [4, 38-39]. Кинетика концентраций препарата в крови описывается 3-частевой моделью с Т 1/2 в a-, b- и g-фазах соответственно 10-15 мин, 4-5 ч и 24 ч [40]. В крови моксифлоксацин на 48% связан с белками плазмы [40]. Фармакокинетические параметры моксифлоксацина представлены в табл. 7.
   Моксифлоксацин имеет большой объем распределения - около 200 л, что свидетельствует о хорошем проникновении препарата в ткани и клетки. Концентрации препарата в экстраваскулярной жидкости близки к сывороточным [40], проникновение в воспалительную жидкость составляет 103% [43]. Максимальные концентрации моксифлоксацина в плазме, слюне, жидкости кантаридинового пузыря и мышцах после внутривенного введения в дозе 400 мг составили соответственно 3,7, 5,1, 1,7 и 1,2 мг/л, а при приеме внутрь в той же дозе - 3,2, 3,6, 1,6 и 0,9 мг/л [44]. Моксифлоксацин хорошо проникает в бронхолегочную ткань: при приеме внутрь в дозе 400 мг максимальные концентрации препарата в плазме и слизистой бронхов составили 3,3 и 5,5 мг/л, а концентрации через 24 ч - 0,5 и 1 мг/л [45]. Концентрации моксифлоксацина в слизистой максиллярного синуса после приема внутрь в дозе 400 мг через 3 ч составили 7,47 мг/кг, через 36 ч - 1,25 мг/кг [4]. Моксифлоксацин в больших количествах поглощается полиморфноядерными нейтрофилами и альвеолярными макрофагами. Концентрации препарата в альвеолярных макрофагах составили 113,6 мг/л при концентрациях в крови 3,3 мг/л [45].
   Моксифлоксацин длительно циркулирует в организме. Период полувыведения составляет 12-14 ч, что позволяет дозировать препарат 1 раз в сутки. Моксифлоксацин метаболизирует в гепатоцитах с образованием двух основных метаболитов - N-сульфата и ацил-глюкоронида, которые не обладают антимикробной активностью [46]. Метаболизм моксифлоксацина не связан с системой цитохрома Р-450 [4]. Моксифлоксацин выводится из организма с мочой в виде неизмененного препарата (около 22%) и в виде метаболитов (около 20%), а также с желчью (12% неизмененного препарата и 27% в виде метаболитов) [38, 39].
   Лекарственные взаимодействия. Блокаторы Н2-рецепторов (циметидин, ранитидин) не оказывают влияния на фармакокинетические параметры моксифлоксацина [41, 47]. В свою очередь моксифлоксацин не оказывал влияния на фармакокинетику теофиллина и варфарина [47]. Всасывание моксифлоксацина снижается при одновременном приеме с антацидными препаратами, содержащими ионы AL+++, Ca++ или Mg++, а также с препаратами железа [41, 47-48]. Одновременный прием йогурта немного замедляет, но не снижает всасывание моксифлоксацина [41].
   Влияние возраста и заболеваний. Показано, что у пациентов пожилого возраста основные фармакокинетические параметры моксифлоксацина (максимальные концентрации в крови, площадь под кривой, период полувыведения) не различались от таковых у лиц молодого возраста [47]. У больных с почечной недостаточностью не отмечено существенного изменения концентраций моксифлоксацина в крови [4]. Таким образом, у больных пожилого возраста и больных с нарушенной функцией почек не требуется коррекции режима дозирования моксифлоксацина.
Клиническая эффективность
   Клиническая эффективность моксифлоксацина к настоящему времени изучена при внебольничных инфекциях дыхательных путей (пневмония, бронхит, синусит) в сравнительных контролируемых исследованиях. Кроме того, имеются два сообщения об эффективности моксифлоксацина при инфекциях кожи и мягких тканей. Резюме исследований клинической эффективности моксифлоксацина при инфекциях дыхательных путей представлено в табл. 8. Во всех исследованиях моксифлоксацин применялся в дозе 400 мг 1 раз в сутки.
   Внебольничная пневмония. Клиническая эффективность моксифлоксацина изучена в 3 сравнительных и 1 несравнительном исследованиях (одно из сравнительных исследований проведено в России как часть международного многоцентрового исследования). Клиническая эффективность моксифлоксацина при внебольничной пневмонии была одинаковой с эффективностью амоксициллина (3 г в сутки) и кларитромицина (1 г в сутки) и составила 93-95%, при этом эрадикация возбудителей на фоне моксифлоксацина была достигнута у 89-94% больных. В одном исследовании [51] бактериологическая эффективность моксифлоксацина была достоверно выше, чем кларитромицина. Метаанализ результатов этих исследований показал, что при применении моксифлоксацина эрадикация S.aureus и H.influenzae составила 100%, S.pneumoniae и M.catarrhalis - 94%, K.pneumoniae - 89% [4]. Переносимость моксифлоксацина и препаратов сравнения была одинаковой.
   Обострение хронического бронхита. Эффективность моксифлоксацина изучена в двух сравнительных исследованиях. Показана одинаковая клиническая эффективность моксифлоксацина в течение 5 дней и кларитромицина в течение 7 или 10 дней. Клиническая эффективность моксифлоксацина составила 89-91%, бактериологическая - 77-91%. В одном исследовании бактериологическая эффективность моксифлоксацина оказалась достоверно выше, чем кларитромицина [54]. При мета-анализе результатов этих исследований показано, что моксифлоксацин имел преимущество по сравнению с кларитромицином в эрадикации H.influenzae (97 и 72%). Эрадикация S.pneumoniae и M.catarrhalis на фоне моксифлоксацина составила 92-100% [4].

Острый синусит. Эффективность моксифлоксацина изучена в двух сравнительных исследованиях с цефуроксим аксетилом и тровафлоксацином. Показана одинаковая клиническая эффективность моксифлоксацина (88-90%) и препаратов сравнения. Данные бактериологической эффективности препаратов в этих исследованиях не приводятся. Переносимость изученных препаратов была удовлетворительной, в одном исследовании частота нежелательных явлений при применении моксифлоксацина была несколько выше, чем при применении цефуроксим аксетила.

Инфекции кожи и мягких тканей. Результаты трех исследований приведены в тезисах международных конференций. В исследовании L.Parish и соавт. [57] изучена эффективность моксифлоксацина (400 мг каждые 24 ч в течение 7 дней) в сравнении с цефалексином (500 мг каждые 8 ч в течение 7 дней) при неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей. Клиническая эффективность двух режимов терапии была одинаковой (90 и 91%), частота нежелательных реакций также не различалась - 21 и 19%.

В другом исследовании [58] сравнивали эффективность моксифлоксацина (200 и 400 мг каждые 24 ч) и цефалексина (500 мг каждые 8 ч) при неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей. Клиническая эффективность моксифлоксацина в дозе 200 и 400 мг оказалась несколько выше (95 и 100%) по сравнению с цефалексином - 88,5% (различия недостоверны). Бактериологическая эффективность составила соответственно 72, 80 и 80%.

В работе C. Krasemann и J.Meyer [59] проанализированы результаты применения моксифлоксацина при стафилококковых инфекциях кожи и мягких тканей. Клиническая и бактериологическая эффективность составила 94 и 93%.

Воспалительные заболевания малого таза (ВЗМТ). Приводятся результаты исследования моксифлоксацина (400 мг каждые 24 ч) в сравнении с комбинированной терапией (ципрофлоксацин 500 мг каждые 24 ч + доксициклин 100 мг каждые 12 ч + метронидазол 400 мг каждые 8 ч) при неосложненных ВЗМТ [60]. Эффективность лечения оценена у 434 женщин. Клиническая эффективность при применении моксифлоксацина составила 97%, в контрольной группе - 98%. Сделан вывод, что моксифлоксацин также эффективен при ВЗМТ, как и комбинированный режим терапии.

Приведенные исследования свидетельствуют о высокой клинической эффективности и хорошей переносимости моксифлоксацина при внебольничных инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей, ВЗМТ.

Переносимость
   В контролируемых клинических исследованиях переносимость моксифлоксацина была удовлетворительной: частота нежелательных реакций существенно не различалась от препаратов сравнения. Характер и частота побочных реакций при применении моксифлоксацина были такие же, как и при применении других фторхинолонов [61]. Проведенный мета-анализ результатов 20 исследований моксифлоксацина (II и III фазы) у 4926 больных показал, что большинство побочных явлений, зарегистрированных при применении моксифлоксацина, имели легкий или умеренный характер, отмена препарата потребовалась только у 3,8% пациентов. Наиболее частыми побочными явлениями были тошнота (7,2%), диарея (5,7%), головокружение (2,8%). На фоне применения моксифлоксацина не отмечено фототоксических реакций [4].
   Электрофизиологические исследования показали, что у моксифлоксацина низкий судорожный потенциал, сравнимый с ципрофлоксацином и эноксацином, и несколько меньший по сравнению с клинафлоксацином [62].
   По сравнению с ломефлоксацином моксифлоксацин в дозе 200 и 400 мг в сутки не вызывает фототоксические эффекты, что показано в двойном слепом фототесте у 32 добровольцев [63, 64]. Сходные результаты получены при сравнении моксифлоксацина и спарфлоксацина [4].
   При применении моксифлоксацина не отмечено кардиотоксических реакций (удлинение интервала QT или желудочковых нарушений ритма) и гепатотоксичности, транзиторное увеличение печеночных ферментов отмечено у 3% больных [65]. В эксперименте на животных у моксифлоксацина также не выявлено повреждающего действия на гепатоциты [66].   

Дозирование
   Моксифлоксацин применяют внутрь в дозе 400 мг 1 раз в сутки. На основании контролируемых исследований установлены эффективные сроки терапии: 10 дней при внебольничной пневмонии и остром синусите, 5 дней при обострении хронического бронхита. В настоящее время проводятся клинические исследования лекарственной формы моксифлоксацина для внутривенного введения.   

Заключение
   Моксифлоксацин является препаратом нового поколения фторхинолонов с широким спектром антимикробной активности, благоприятными фармакокинетическими свойствами, высокой клинической эффективностью при внебольничных инфекциях верхних и нижних дыхательных путей и хорошей переносимостью. Из наиболее важных характеристик моксифлоксацина, отличающих его от более ранних фторхинолонов, следует выделить следующие.
   -- Более высокая по сравнению с ранними фторхинолонами (ципрофлоксацином, офлоксацином, пефлоксацином) активность in vitro в отношении грамположительных бактерий - пневмококков, стрептококков, стафилококков, а также анаэробов и атипичных внутриклеточных микроорганизмов.
   -- Высокая активность в отношении пенициллин-резистентных пневмококков и эритромицин-резистентных стрептококков.
   -- Одинаковая с ранними фторхинолонами активность в отношении грамотрицательных бактерий.
   -- Наиболее сбалансированный среди всех антибактериальных препаратов спектр активности в отношении возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей.
   -- Благоприятные фармакокинетические свойства:
   - высокая биодоступность, не изменяющаяся при приеме пищи;
   - длительный период полувыведения, позволяющий применять препарат 1 раз в сутки;
   - хорошее проникновение в жидкости, ткани, альвеолярные макрофаги и нейтрофилы с созданием там концентраций, превышающих МПК основных возбудителей инфекций дыхательных путей;
   - не требуется коррекция режима дозирования у больных пожилого возраста и пациентов с нарушенной функцией почек;
   - отсутствие фармакокинетического взаимодействия с циметидином, ранитидином, теофиллином, варфарином.
   -- Доказанная в контролируемых клинических исследованиях высокая клиническая и бактериологическая эффективность при внебольничной пневмонии, хроническом бронхите, остром синусите.
   -- Хорошая переносимость, отсутствие фототоксического и гепатотоксического действия, кардиотоксических эффектов (удлинения интервала QT, аритмий).
   Таким образом, моксифлоксацин является высокоэффективным и перспективным препаратом для лечения внебольничных инфекций дыхательных путей - пневмонии, хронического бронхита и острого синусита. Перспективными являются исследования моксифлоксацина при инфекциях кожи и мягких тканей, гинекологических и интраабдоминальных инфекциях, туберкулезе.   

Литература:
   1. Boswell FJ, Andrews JM, Wise R, Dalhoff A. Bactericidal properties of moxifloxacin and post-antibiotic effect. J Antimicrob Chemother 1999; 43 (Suppl B): 43-9.
   2. Speciale A, Aleo G, La Ferla K, et al. Moxifloxacin. Comparative inhibitory bactericidal activity against susceptible and multidrug-resistant Gram-positive bacteria. Drugs 1999; 58 (Suppl. Preprint): 1-4.
   3. Maggiolo F, Capra R, Bartoli A, et al. Effects of subinhibitory concentrations of moxifloxacin in an in-vitro dynamic model. J Chemotherapy 2000; 12 (2): 129-33.
   4. Balfour JA, Wiseman LR. Moxifloxacin. Drugs 1999; 57 (3): 363-73.
   5. Blondeau JM. Expanded activity and utility of the new fluoroquinolones: a review. Clin Therapeutics 1999; 21 (1): 3-40.
   6. Dalhoff A. In vitro activities of quinolones. Exp Opin Invest Drugs 1999; 8 (2): 123-37.
   7. Esposito S. Pre-clinical microbiology - gram-positive cocci. In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium / Ed. by L.Mandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999: 27-30.
   8. MacGowan AP. Moxifloxacin (Bay 12-8039): a new methoxyquinolone antibacterial. Ezp Opin Invest Drugs 1999; 8 (2): 181-99.
   9. Buxbaum A, Straschil U, Moser C, et al. Comparative susceptibility to penicillin and quinolones of 1385 S.pneumoniae isolates. J Antimicrob Chemother 1999; 43 (Suppl B): 13-8.
   10. Felmingham D, Robbins MJ, Leakey A, et al. In vitro activity of moxifloxacin (BAY 12-8039), a novel 8-methoxyquinolone, compared with ofloxacin and other antibiotics. In: Moxifloxacin in practice. Volume 1 / Ed. by D.Adam, R.Finch. - Oxford: Maxim Medical Magdalene Centre, 1999: 27-37.
   11. Hakenbeck R. Pre-clinical microbiology - Streptococcus pneumoniae. In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium / Ed. by L.Mandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999: 21-6.
   12. Verbist L, Verhaegen J. In vitro activity of moxifloxacin (BAY 12-8039), a novel 8-methoxyquinolone, against Gram-positive clinical isolates. In: Moxifloxacin in practice. Volume 1 / Ed. by D.Adam, R.Finch. - Oxford: Maxim Medical Magdalene Centre, 1999: 49- 56.
   13.Tarasi A, Capone A, Tarasi D, et al. Comparative in-vitro activity of moxifloxacin, penicillin, ceftriaxone and ciprofloxacin against pneumococci isolated from meningitis. J Antimicrob Chemother 1999; 43: 833-5.
   14. Betriu C, Redondo M, Palau ML, et al. Comparative in vitro activities of linezolid, quinupristin-dalfopristin, moxifloxacin, and trovafloxacin against erythromycin-susceptible and -resistant streptococci. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44 (7): 1838-41.
   15. Weiss K, Laverdiere M, Restieri C. Comparative activity of trovafloxacin and Bay 12-8039 against 452 clinical isolates of Streptococcus pneumoniae. J Antimicrob Chemother 1998; 42: 523-5.
   16. Dalhoff A. Antipneumococcal activity of moxifloxacin. Drugs 1999; 58 (Suppl. Preprint): 5-7.
   17. Debbia EA, Marchese A, Bacca D, et al. Activity of moxifloxacin against antibiotic-resistant Streptococcus pyogenes. In: Moxifloxacin in practice. Volume 2. - Oxford: Maxim Medical Magdalen Centre, 1999: 49-60.
   18. Dalhoff A. Antistaphylococcal activity of moxifloxacin. Drugs 1999; 58 (Suppl. Preprint): 8-9.
   19. Dalhoff A. In vivo lack of emergence of resistance to moxifloxacin in Staphylococcus aureus and Streptococcus pneumoniae. In: Moxifloxacin in practice. Volume 1 / Ed. by D.Adam, R.Finch. - Oxford: Maxim Medical Magdalene Centre, 1999: 81-9.
   20. Durham EJ, Amyes SGB, Dalhoff A, Thompson CJ. Moxifloxacin does not promote resistance during treatment of staphylococcal abscesses. [abstract P392]. 21st Intern Congress Chemotherapy. Birmingham, 4-7 July, 1999. J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl A): 127.
   21. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. Москва: ЛОГАТА, 1998. - 352 с.
   22. Rodloff AC, Pless B, Spencker FB. In-vitro activity of moxifloxacin against non-fastidious bacteria isolated during a half year period from clinical materials of a university hospital. [abstract P424]. 21st Intern Congress Chemotherapy. Birmingham, 4-7 July, 1999. J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl A): 134.
   23. Tankovic J, Bachoual R, Ouabdesselam S, et al. In-vitro activity of moxifloxacin against fluoroquinolone-resistant strains of aerobic Gram-negative bacilli and Enterococcus faecalis. J Antimicrob Chemother 1999; 43 (Suppl B): 19-23.
   24. Goldstein E. In-vitro activity of moxifloxacin [Bay 12-8039], an 8-methoxy quinolone, com ared to other fluoroquinolones against anaerobic bacteria. . In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium / Ed. by L.Mandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999: 43-7.
   25. Bebear CM. Pre-clinical microbiology - atypical organisms. . In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium / Ed. by L.Mandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999: 31-5.
   26. Donati M, Rodriguez F, Olmo A, et al. Comparative in-vitro activity of moxifloxacin, minocycline and azithromycin against Chlamydia spp. J Antimicrob Chemother 1999; 43: 825-7.
   27. Ruckdeschel G, Dalhoff A. The in-vitro activity of moxifloxacin against Legionella species and the effects of medium on susceptibility test results. J Antimicrob Chemother 1999; 43 (Suppl B): 25-9.
   28. Gillespie S.H. Pre-clinical microbiology - Mycobacteria. . In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium / Ed. by L.Mandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999: 37-42.
   29. Lounis BJN, Maslo C, Truffot-Pernot C, et al. In vitro and in vivo activities of moxifloxacin and clinafloxacin against Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42 (8): 2066-9.
   30. Blondeau JM, Felmingham D. In vitro and in vivo activity of moxifloxacin against community respiratory tract pathogens. Clin Drug Invest 1999; 18 (1): 57-78.
   31. Garcia-Rodriguez JA, Trujillano I, Fresnadillo MJ, Iglesias H. In vitro activity of moxifloxacin against respiratory tract pathogens. In: Moxifloxacin in practice. Volume 2. - Oxford: Maxim Medical Magdalen Centre, 1999: 37-48.
   32. Tillotson GS, Blondeau JM. Today's community respiratiry tract infections: a challenge appropriate for moxifloxacin. In: Moxifloxacin in practice. Volume 1 / Ed. by D.Adam, R.Finch. - Oxford: Maxim Medical Magdalene Centre, 1999: 1-11.
   33. MacGowan AP. Pharmacodynamics of moxifloxacin. In: Moxifloxacin in practice. Volume 2. - Oxford: Maxim Medical Magdalen Centre, 1999: 5-13.
   34. Read RC. Clinical overview: moxifloxacin in community respiratory tract infections. In: Moxifloxacin in practice. Volume 3 / Ed. by D.Adam, R.Finch. - Oxford: Maxim Medical Magdalene Centre, 2000: 1-13.
   35. Schentag J. Mini-reviews - pharmacokinetic/pharmacodynamics (PK/PD). . In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium / Ed. by L.Mandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999: 94-7.
   36. Turnidge J. Current thinking about pharmacokinetics and pharmacodynamics of antimicrobials. . In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium / Ed. by L.Mandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999: 118-21.
   37. Stass H, Kubitza D, Unger S. The effect of food on the oral bioavailability of moxifloxacin in healthy male volunteers. In: Moxifloxacin in practice. Volume 3 / Ed. by D.Adam, R.Finch. - Oxford: Maxim Medical Magdalene Centre, 2000: 15-23.
   38. Stass H, Kubitza D. Basic pharmacokinetics of moxifloxacin. Drugs 1999; 58 (Suppl. Preprint): 12-3.
   39. Stass H, Kubitza D. Pharmacokinetics and elimination of moxifloxacin after oral and intravenous administration in man. J Antimicrob Chemother 1999; 43 (Suppl B): 83-90.
   40. Stass H, Dalhoff A, Kubitza D, Sch?hly U. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of ascending single doses of moxifloxacin, a new 8-methoxy quinolone, administered to healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42 (8): 2060-5.
   41. Stass H. Absorbtion and bioavailability of moxifloxacin. Drugs 1999; 58 (Suppl. Preprint): 14-5.
   42. Ballow C, Lettieri J, Agarwal V, et al. Absolute bioavailability of moxifloxacin. Clin Therapeutics 1999; 21 (3): 513-22.
   43. Wise R, Andrews JM, Marshall G, Hartman G. Pharmacokinetics and inflammatory-fluid penetration of moxifloxacin following oral or intravenous administration. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43 (6): 1508-10.
   44. Miller M, Stass H, Brunner M, et al. Penetration of Moxifloxacin into peripheral compartments in humans. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43 (10): 2345-9.
   45. Nord CE. Pharmacology of moxifloxacin - absorbtion, distribution, metabolism and excretion. . In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium / Ed. by L.Mandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999: 122-6.
   46. Stass H. Metabolism and excretion of moxifloxacin. Drugs 1999; 58 (Suppl. Preprint): 16-7.
   47. Wise R. A review of the clinical pharmacology of moxifloxacin, a new 8-methoxyquinolone, and its relation to therapeutic efficacy. Clin Drug Invest 1999; 17 (5): 365-87.
   48. Stein GE. Antimicrobial drug-drug interactions - focus on fluoroquinolones. . In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium / Ed. by L.Mandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999: 127-32.
   49. Fogarty C, Grossman C, Williams J, et al. Efficacy and safety of moxifloxacin vs clarithromycin for community-acquired pneumonia. Infect Med 1999; 16 (11): 748-63.
   50. Мохов О.И., Яковлев С.В., Трофимов В.И. и др. Моксифлоксацин при внебольничной пневмонии: предварительные результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в сравнении с амоксициллином. Инфекции и антимикробная терапия 1999; 1 (2): 41-2.
   51. Hoffken G, Meyer HP, Sprenger K, Verhoef L. Efficacy and safety of moxifloxacin vs clarithromycin for the treatment of community-acquired pneumonia [abstract P390]. 21st Intern Congress Chemotherapy. Birmingham, 4-7 July, 1999. J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl A): 127.
   52. Patel T, Pearl J, Williams J, et al. Efficacy and safety of ten day moxifloxacin 400 mg once daily in the treatment of patients with community-acquired pneumonia. Respir Med 2000; 94: 97-105.
   53. Chodosh S, DeAbate CA, Haverstock D, et al. Short-course moxifloxacin therapy for treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. Respir Med 2000; 94: 18-27.
   54. Wilson R, Kubin R, Ballin I, et al. Five day moxifloxacin compared with 7 day clarithromycin therapy for the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. J Antimicrob Chemother 1999; 44: 501-13.
   55. Burke T, Villanueva C, Mariano H, et al. Comparison of moxifloxacin and cefuroxime axetil in the treatment of acute maxillary sinusitis. Clin Therapeutics 1999; 21 (10): 1664-77.
   56. Baz MN, Jannetti W, Villanueva C, et al. The efficacy and tolerability of moxifloxacin compared to trovafloxacin in the treatment of acute sinusitis. Today's Therapeutic Trends 1999; 17 (4): 303-19.
   57. Parish LC, Heyd A, Haverstock D, Church D. Efficacy and safety of moxifloxacin versus cephalexin in the treatment of mild to moderate uncomplicated skin and skin structure infections. [abstract P441]. 21st Intern Congress Chemotherapy. Birmingham, 4-7 July, 1999. J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl A): 137.
   58. Del Rosal PL, Martinez R, Fabian G, et al. Efficacy and safety of moxifloxacin vs cephalexin in the treatment of mild to moderate uncomplicated skin and soft tissue infections. [abstract P493]. 21st Intern Congress Chemotherapy. Birmingham, 4-7 July, 1999. J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl A): 148.
   59. Krasemann C, Meyer JM. Efficacy of moxifloxacin against Staphylococcus aureus respiratory tract and skin and skin structure infections. [abstract P502]. 21st Intern Congress Chemotherapy. Birmingham, 4-7 July, 1999. J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl A): 150.
   60. Heystek MJ, Tellarini M, Schmitz H. Efficacy and safety of moxifloxacin vs ciprofloxacin plus doxycycline plus metronidazole for the treatment of uncomplicated pelvic inflammatory disease. [abstract P466]. 21st Intern Congress Chemotherapy. Birmingham, 4-7 July, 1999. J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl A): 143.
   61. Ball P, Mandell L, Niki Y, Tillotson G. Comparative tolerability of the newer fluoroquinolone antibacterials. Drug Safety 1999; 21 (5): 407-21.
   62. Schmuck G, Schurmann A, Schluter G, et al. Determination of the excitatory potency of different fluoroquinolones in the central nervous system by an in vitro model. Antimicrob Agents Chemother 1997; 42: 1831-6.
   63. Ferguson J, Al-Ajmi H, Kubin R, et al. A double-blind, placebo and lomefloxacin controlled human volunteer phototest study to determine the photosensitising potential of oral moxifloxacin [abstract]. 8th ICID 1998; 15 May, Boston, 197.
   64. Man I, Murphy J, Ferguson J. Fluoroquinolone phototoxicity: a comparison of moxifloxacin and lomefloxacin in normal volunteers. J Antimicrob Chemother 1999; 43 (Suppl B): 77-82.
   65. Ball P. Fluoroquinolones safety and tolerability. . In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium / Ed. by L.Mandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999: 138-43.
   66. Von Keutz E, Schl?ter G. Moxifloxacin and the liver: results of preclinical investigations. In: Moxifloxacin in practice. Volume 2. - Oxford: Maxim Medical Magdalen Centre, 1999: 5-13.