С.В.Сидоренко, С.П.Резван, С.А.Грудинина, Г.В.Стерхова

Государственный научный центр по антибиотикам, Москва

   Госпитальные инфекции (ГИ) являются серьезной причиной летальности и удлинения сроков пребывания пациентов в отделениях реанимации (ОР) различного профиля. Некоторые возбудители ГИ из-за наибольшей частоты распространения приобретают основное значение. Среди грамотрицательных микроорганизмов к ним следует отнести таких представителей семейства Enterobacteriaceae , как Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp . Из неферментирующих микроорганизмов основное значение имеют P. aeruginosa и Acinetobacter spp. Среди грамположительных микроорганизмов основное значение имеют Staphylococcus aureus и коагулазонегативные стафилококки, а также Enterococcus spp.
   Лечение ГИ в значительной степени может быть затруднено распространением устойчивости среди их возбудителей. К механизмам устойчивости, создающим наибольшие проблемы в терапии, относится продукция b -лактамаз расширенного спектра микроорганизмами рода Klebsiella и E. coli . Микроорганизмы, продуцирующие эти ферменты, проявляют устойчивость к цефалоспоринам от I до III поколения и, частично, к представителям IV поколения, т.е. к антибиотикам (АБ), составляющим основу лечения тяжелых инфекций. Проблема осложняется тем, что рутинные методы выявления устойчивости, связанной с продукцией b -лактамаз расширенного спектра, в 30–40% случаев не позволяют выявить этот механизм и оценивают устойчивые штаммы как чувствительные.
   Устойчивость к цефалоспоринам III поколения могут проявлять и микроорганизмы группы Enterobacter, Citrobacter, Serratia. Однако устойчивость этих микроорганизмов связана с продукцией b -лактамаз другой группы, так называемых хромосомных класса С. Существенное практическое значение имеет также устойчивость представителей семейства Entero-bacteriaceae к аминогликозидным АБ и фторхинолонам, в подавляющем большинстве случаев эти микроорганизмы сохраняют чувствительность к карбапенемам.
   Значительные трудности в практике лечения ГИ связаны с устойчивыми штаммами P. aeruginosa . Микроорганизм может проявлять устойчивость к антипсевдомонадным цефалоспоринам (цефтазидиму), фторхинолонам и карбапенемам.
   Учитывая многообразие механизмов устойчивости возбудителей ГИ, для их эффективной терапии необходимы данные о распространении резистентности в конкретных учреждениях и отделениях. Настоящая работа выполнена в рамках международного многоцентрового проекта Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection (MYSTIC) и посвящена изучению динамики распространения антибиотикорезистентности среди возбудительной ГИ в ОР ГКБ ‹7 Москвы. Главная задача программы MYSTIC, участниками которой являются более 50 исследовательских центров пяти континентов, состоит в том, чтобы из года в год в течение как минимум 5 лет сравнивать чувствительность различных штаммов микроорганизмов к меропенему и целому ряду других АБ, наиболее часто используемых при лечении тяжелых инфекций в стационаре.    

Материалы и методы
   В соответствии с международной программой MYSTIC в течение трех лет (1997–1999 гг.) в ОР ГКБ ‹7 Москвы проходил сбор штаммов от пациентов с ГИ различной локализации. В исследование ежегодно включали до 100 последовательных штаммов грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов (не более чем 20 микроорганизмов одного и того же вида и не более одного штамма от пациента). В исследование не включали микроорганизмы, обладающие природной устойчивостью к карбапенемам : Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcus faecium, метициллинрезистентные стафилококки.
   Источниками выделения штаммов были: кровь, ликвор, моча, раневое отделяемое, мокрота, эндотрахеальный аспират и др.
   Минимальные подавляющие концентрации (МПК) антибиотиков в отношении выделенных микроорганизмов определяли методом двукратных серийных микроразведений в соответствии с рекомендациями и критериями National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) [1]. Исследовали активность меропенема, имипенема, цефтазидима, пиперациллина/тазобактама, гентамицина и ципрофлоксацина.
   Для детекции продукции b -лактамаз расширенного спектра (ESBL) оценивали также чувствительность микроорганизмов к комбинации цефтазидима и клавулановой кислоты. Штаммы E. coli и Klebsiella spp. оценивали как продуцирующие ESBL, если МПК цефтазидима была равна или превосходила 2,0 мкг/мл и снижалась на 4 и более разведения в присутствии клавулановой кислоты. Такие штаммы рассматривали как устойчивые ко всем цефалоспоринам III поколения (цефотаксиму, цефтриаксону и цефтазидиму).   

Результаты
  Данные по динамике антибиотикорезистентности E. coli за анализируемый период представлены на рис. 1.
   Как следует из полученных данных, за 3 года наблюдения уровень чувствительности E. coli к карбапенемам не изменился, устойчивых штаммов обнаружено не было. Частота устойчивости к пиперациллину/тазобактаму не претерпела существенных изменений и сохранялась на невысоком уровне. Особенностью этого препарата был сравнительно высокий процент штаммов с промежуточным уровнем чувствительности. Отмечена тенденция к росту резистентности к цефалоспоринам III поколения: в 1999 г. чувствительность сохраняли только 60% штаммов.
   Частота чувствительности к гентамицину за период наблюдения колебалась в широких пределах, с 1997 до 1998 г. наблюдали рост этого показателя от 45 до 90%, а в 1999 г. – снижение до 65%.
   Если в 1997–1998 гг. штаммов E. coli , устойчивых к ципрофлоксацину, обнаружено не было, то в 1999 г. 20% из них были резистентны к этому препарату.
   Результаты наблюдения за динамикой антибиотикорезистентности Klebsiella spp. приведены на рис. 2.
   Полученные данные свидетельствуют о сохранении 100% чувствительности клебсиелл к карбапенемам на протяжении всего периода наблюдения. Эти данные согласуются с мировым опытом, свидетельствующем о крайне редком выделении штаммов этого микроорганизма, устойчивых к имипенему или меропенему. В то же время отмечается крайне высокая частота устойчивости Klebsiella spp . к цефалоспоринам III поколения, связанная с продукцией плазмидных b -лактамаз расширенного спектра. Если в 1997 г. чувствительность к этим АБ сохраняли 40% штаммов, то в 1998 г. – лишь 10% штаммов. В 1999 г. частота чувствительности несколько возросла (до 28%), однако этот уровень не позволяет использовать цефалоспорины III поколения в качестве средств эмпирической терапии инфекций, вызванных клебсиеллами. По существу речь идет о постоянно текущей вспышке ГИ, вызванных штаммами клебсиелл, продуцирующих ESBL.
Рис. 1. Динамика антибиотикочувствительности Encherichia coli (% чувствительных штаммов).

Рис. 2. Динамика антибиотикочувствительности Klebsiella spp. (% чувствительных штаммов).

Рис. 3. Динамика антибиотикочувствительности Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Morganella spp. (группа Enterobacter) (% чувствительных штаммов).

Рис. 4. Динамика антибиотикочувствительности P.aeruginosa (% чувствительных штаммов).

Рис. 5. Динамика антибиотикочувствительности Acinetobacter spp. (% чувствительных штаммов).

   Динамика уровня чувствительности клебсиелл к пиперациллину/тазобактаму аналогична описанной, но по абсолютным показателям несколько выше, чем к цефалоспоринам III поколения. Несмотря на то что b-лактамазы расширенного спектра подавляются тазобактамом, чувствительность к этому антибиотику не превышает 40%, указанный факт можно объяснить гиперпродукцией ферментов.
   Чувствительность Klebsiella spp. к гентамицину за период наблюдения незначительно колебалась, но не превысила 36%, что исключает возможность широкого применения этого АБ для эмпирической терапии.
   На протяжении трех лет наблюдения была отмечена стойкая тенденция к снижению уровня чувствительности клебсиелл к ципрофлоксацину, в 1999 г. этот показатель составил 68%.
   Характер динамики антибиотикорезистентности микроорганизмов группы Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Morganella spp. представлен на рис. 3.
   Очевидно, что за три года наблюдения среди микроорганизмов группы Enterobacter устойчивых к карбапенемам штаммов выявлено не было. Устойчивость к цефалоспоринам III поколения колебалась в течение этого периода в достаточно широких пределах, с наименьшей частотой (52%) чувствительные штаммы выделяли в 1998 г. Аналогичную динамику наблюдали и с устойчивостью к пиперациллину/тазобактаму. Особенностью комбинированного АБ была относительно высокая частота штаммов с промежуточным уровнем чувствительности.
   По показателю частоты выделения штаммов, устойчивых к гентамицину, наблюдали противоположную динамику. В 1998 г. была обнаружена наибольшая частота чувствительности (60%). Однако даже этот показатель нельзя признать приемлемым для обоснования использования АБ в эмпирической терапии.
   Снижение чувствительности к ципрофлоксацину носило устойчивый характер в течение всего периода наблюдения.
Этиологическая структура (частота выделения в %) нозокомиальных инфекций различной локализации [8]

   Динамика антибиотикорезистентности P. aeruginosa показана на рис. 4.
   В отличие от представителей семейства Enterobacteriaceae среди штаммов P. aeruginosa устойчивость к карбапенемнам не является редкостью. При этом между меропенемом и имипенемом не всегда наблюдают перекрестную резистентность. Наименьшую частоту чувствительности микроорганизма к этим АБ наблюдали в 1998 г. (82% чувствительных штаммов). Все штаммы, выделенные в 1999 г., были чувствительны к меропенему, к имипенему были чувствительны 85% штаммов, а 15% обладали промежуточной чувствительностью.
   Динамика чувствительности к цефтазидиму и пиперациллину/тазобактаму имела сходный характер. Частота выделения чувствительных штаммов в 1997 и 1999 гг. была сходной, а в 1998 г. было отмечено резкое снижение чувствительности до 34 и 38% соответственно.
   Наименьший уровень чувствительности к гентамицину был отмечен в 1998 г., в 1999 г. чувствительность возросла до 90%. Сходная динамика роста чувствительности была отмечена и для ципрофлоксацина.
   Результаты наблюдения за динамикой антибиотикорезистентности микроорганизмов группы Acinetobacter spp. приведены на рис. 5.
   Устойчивости к карбапенемам за период наблюдения обнаружено не было. Чувствительность к цефтазидиму снизилась с 75% в 1997 г. до 58% в 1999 г. Наименьшая частота чувствительности к пиперациллину/тазобактаму (40%) была зафиксирована в 1998 г. В 1999 г. отмечен рост этого показателя до 52%, что, однако, нельзя рассматривать как уровень, достаточный для использования АБ в целях эмпирической терапии.
   За период наблюдения отмечена тенденция к незначительному росту чувствительности к гентамицину, в 1999 г. этот показатель достиг 35%.
   Чувствительность Acinetobacter spp. к ципрофлоксацину колебалась в широких пределах. В 1997 г. этот показатель составлял 75%, в 1998 г. было отмечено резкое снижение – до 30%, в 1999 г. уровень чувствительности возрос до 52%.
   Грамположительные микроорганизмы. Среди метициллинчувствительных коагулазонегативных стафилококков за период наблюдения были обнаружены единичные штаммы, устойчивые к цефтазидиму, гентамицину и ципрофлоксацину.   

Обсуждение. Мониторинг антибиотикочувствительности возбудителей ГИ как основа рациональной терапии
   При нозокомиальных инфекциях в ОР выбор адекватной эмпирической этиотропной терапии имеет особо важное значение. Правильный выбор АБ при инфекциях в ОР необходимо осуществить достаточно быстро, поскольку задержка с назначением препарата, активного в отношении возбудителя инфекции, может привести к неблагоприятному исходу. Так, в серии исследований последних лет [2-6] убедительно показано, что при вентилятор-ассоциированной пневмонии (ВАП) назначение неадекватного лечения (несоответствие применявшихся АБ чувствительности этиологических агентов, по данным ретроспективного анализа) являлось основным независимым фактором, связанным с летальностью. Причем даже в случае корректировки антибактериальной терапии после получения результата микробиологических исследований сохранялся высокий риск летального исхода.
   При ГИ в связи с разнообразием этиологических агентов и отсутствием четкой связи между клинической картиной и этиологией заболевания резко возрастает роль микробиологической диагностики. Значительный интерес представляет сравнение исходов лечения пациентов с ВАП при использовании различных подходов к диагностике этой патологии [7]. В одной группе пациентов применяли инвазивные методы получения материала (при бронхоскопии с помощью защищенных щеток), его оценку при окраске по Граму и последующее бактериологическое исследование, в другой группе материал получали при эндотрахеальной аспирации, характер остальных диагностических процедур был тот же. АБ назначали только при наличии признаков бактериального воспаления в материале или при выделении клинически значимых микроорганизмов. Первичным ориентиром для назначения АБ был результат экспрессного исследования мазков, окрашенных по Граму, дальнейшая корректировка проводилась по результатам бактериологического исследования. В ходе исследования было установлено, что проведение диагностики на основе инвазивных методов получения материала позволяло своевременно выбирать адекватную терапию. В этой группе больных летальность была достоверно ниже.
   Однако на практике быстрая микробиологическая диагностика и оценка антибиотикочувствительности возбудителей ГИ возможны далеко не всегда. В таких ситуациях единственными ориентирами для выбора адекватной эмпирической терапии является информация об этиологической структуре ГИ различной локализации и их антибиотикочувствительности. Кроме данных мониторинга, отражающих состояние антибиотикорезистентности возбудителей нозокомиальных инфекций в учреждении в конкретный момент времени, значительный интерес представляют результаты оценки динамики антибиотикорезистентности в течение длительных временных промежутков. Именно этой проблеме посвящены представленные в настоящей работе данные.
   Поскольку в задачи работы не входило исследование этиологической структуры инфекций в ОР, использовать полученные данные необходимо с определенной осторожностью. В то же время анализ динамики антибиотикочувствительности позволит выявить определенные долгосрочные тенденции и наиболее эффективные АБ для лечения инфекций известной этиологии до определения антибиотикочувствительности их возбудителей.
  Этиологическая структура возбудителей нозокомиальных инфекций по данным более 700 ОР различного профиля, участвующих в исследованиях в рамках системы NNIS (National Nosocomial Infections Surveillance, США), представлена в таблице [8].
   Как следует из приведенных данных, грамотрицательные бактерии играют основную роль в этиологии ГИ дыхательных и мочевыводящих путей, при которых на долю указанных микроорганизмов приходится около 40% случаев. В этиологии инфекций кровотока наибольшее значение имеют грамположительные микроорганизмы (стафилококки и энтерококки), роль грамотрицательных бактерий существенно ниже (около 15%).
   Анализ данных, полученных в ходе динамического наблюдения за антибиотикорезистентностью клинически наиболее значимых грамотрицательных микроорганизмов в ОР, позволяет сделать ряд заключений.
   Инфекции, вызываемые E. coli, представляют наименьшую проблему для этиотропной терапии. Тем не менее рассматривать в качестве надежных средств эмпирической терапии цефалоспорины III поколения, пиперациллин/тазобактам и гентамицин нельзя, поскольку уровень чувствительности к ним лишь в отдельные периоды наблюдения достигал 80%. Наличие ассоциированной устойчивости к цефалоспоринам III поколения и гентамицину является типичным свойством возбудителей ГИ. Феномен связан с локализацией генов, детерминирующих продукцию b-лактамаз расширенного спектра и аминогликозидмодифицирующих ферментов на одних и тех же плазмидах, что обеспечивает их совместное распространение. Наметившаяся тенденция к снижению уровня чувствительности к ципрофлоксацину ставит под сомнение возможность широкого использования этого АБ для эмпирической терапии.
   В настоящем исследовании штаммов E. coli, устойчивых к карбапенемам, выделено не было, однако в литературе имеются единичные сообщения о выделении таких микроорганизмов [9].
   Лечение инфекций, вызванных микроорганизмами рода Klebsiella, представляет собой гораздо более сложную задачу. Механизмы устойчивости клебсиелл во многом сходны с таковыми у кишечной палочки, однако частота их распространения гораздо шире. Так, в ходе одного из многоцентровых исследований, проведенных в Российской Федерации в 1999 г., частота распространения ESBL (обусловливающих устойчивость к цефалоспоринам III поколения) колебалась в различных учреждениях от 0 до 93% [10]. Такой же широкий диапазон частоты распространения b-лактамаз расширенного спектра выявляется и в ходе международных многоцентровых исследований. Так, Babini и Livermore в 1997–1998 гг. обнаружили в отдельных стационарах Западной Европы различия в частоте детекции этих ферментов от 0 до 83% [11].
   По данным проекта MYSTIC, осуществлявшегося в 33 центрах различных стран (29 центров в 10 странах Европы), в 1998 г. частота выделения клебсиелл, продуцирующих ESBL, в различных географических регионах также колебалась от 0 до 83% [12]. Наибольшая частота распространения ESBL была отмечена в Италии, Польше и Российской Федерации.
   Выявленная в настоящем исследовании крайне низкая частота чувствительности клебсиелл к цефалоспоринам III поколения, пиперациллину/тазобактаму и гентамицину ставит под сомнение возможность широкого использования этих АБ в конкретном ОР. За последние два года в лечении ГИ в связи с нарастанием устойчивости явно снизилось значение ципрофлоксацина. Следовательно, карбапенемы остаются практически единственными средствами лечения крайне тяжелых ГИ, вызванных клебсиеллами.
   Среди микроорганизмов группы Enterobacter частота чувствительности к цефалоспоринам III поколения и пиперациллину/тазобактаму за период наблюдения колебалась на уровне 70% (за исключением 1998 г., когда этот показатель был существенно ниже). Очевидно, что указанные препараты сохраняют свое значение при лечении тяжелых ГИ, вызванных перечисленными микроорганизмами, однако вероятность неудач достаточно существенна. В сложившейся ситуации низкой частоты чувствительности к гентамицину и стойкой тенденции к снижению этого показателя для ципрофлоксацина возрастает значение карбапенемов как средства эмпирической терапии инфекций, вызванных микроорганизмами группы
   Enterobacter.
   По данным проекта MYSTIC, в других географических регионах (Великобритания, Польша, Израиль) частота гиперпродукции микроорганизмами этой группы хромосомных бета-лактамаз и опосредуемая этими ферментами устойчивость к пиперациллину/тазобактаму была существенно выше, чем в Российской Федерации.
   Лечение инфекций, вызванных P. aeruginosa, является одной из самых сложных проблем клинической химиотерапии из-за тяжести этих заболеваний и множественности механизмов устойчивости у микроорганизма. Синегнойная палочка способна формировать устойчивость ко всем известным на сегодняшний день антибактериальным препаратам. Как и для других возбудителей ГИ для этого микроорганизма характерно клональное распространение в лечебных учреждениях, при определенных условиях происходит селекция множественноустойчивых клонов. Такие клоны получают существенные селективные преимущества и могут вызывать вспышки ГИ. Формирование устойчивых клонов зависит от тактики и объема применения АБ, на их скорость распространения влияет ряд факторов, учет которых затруднен.
   Анализ полученных данных позволяет утверждать, что в 1998 г. в ОР имела место вспышка ГИ, вызванных множественно устойчивыми штаммами P. aeruginosa. В этот период в отделении преобладали штаммы (около 70% от общего количества выделенных микроорганизмов), устойчивые к большинству антипсевдомонадных препаратов (цефтазидиму, пиперациллину/тазобактаму, гентамицину и ципрофлоксацину). Незначительная часть штаммов обладала устойчивостью и к карбапенемам, т.е. могла быть отнесена к категории "панрезистентных". Лечение инфекций, вызываемых такими штаммами, является на сегодняшний день практически неразрешимой проблемой для химиотерапии. Определенное значение для лечения инфекций, вызываемых "панрезистентными" штаммами синегнойной палочки, может иметь полимиксин, однако данные о клинической эффективности этого АБ ограничены и не позволяют сформулировать однозначные рекомендации.
   В 1999 г. ситуация значительно улучшилась и большинство выделенных микроорганизмов были чувствительны к большинству антипсевдомонадных препаратов. Определенный интерес представляет выделение в этот период времени нескольких штаммов P. aeruginosa со сниженной чувствительностью к имипенему, но сохранявших чувствительность к меропенему, цефтазидиму и пиперациллину/тазобактаму. Подобные штаммы достаточно часто описывают в литературе, механизм избирательного снижения чувствительности к имипенему связывают с дефектами белка внешней мембраны D₂, через который в норме происходит транспорт имипенема к чувствительной мишени действия [13].
   Планируя эмпирическую терапию инфекций, вызванных P.aeruginosa, необходимо иметь в виду, что из-за разнообразия механизмов резистентности на практике возможно встретить штаммы с самыми различными фенотипами устойчивости. В последние годы пристальное внимание привлекает такой механизм устойчивости псевдомонад, как активное выведение. Активному выведению могут подвергаться практически все клинически значимые АБ, за исключением имипенема и полимиксина [14].
   Ацинетобактерии являются типичными оппортунистическими патогенами – возбудителями ГИ, протекающих не так тяжело, как псевдомонадные. Чаще всего они вызывают ВАП. Ацинетобактерии, выделяемые из внешней среды, как правило, чувствительны к большинству антибактериальных препаратов, однако в госпитальных условиях они очень быстро приобретают детерминанты устойчивости. За период наблюдения отмечена четкая тенденция снижения чувствительности микроорганизмов к цефтазидиму, пиперациллину/тазобактаму и ципрофлоксацину. Чувствительность к гентамицину незначительно колебалась, оставаясь на низком уровне. По состоянию на 1998–1999 гг. ни один из перечисленных препаратов нельзя рассматривать в качестве надежного средства эмпирической терапии, так как частота выделения чувствительных штаммов менее 60%. Карбапенемы представляются наиболее предпочтительными для целей эмпирической терапии инфекций, вызываемых ацинетобактериями.
   Результаты настоящего исследования по распространению резистентности в ОР одного лечебного учреждения России имеет смысл сопоставить с основными тенденциями, выявленными в ходе проекта MYSTIC и характерными для Европы в целом [15]. Проект MYSTIC нацелен на изучение распространения антибиотикоустойчивости в учреждениях, использующих меропенем у специфических категорий больных: в общей реанимации, у пациентов с муковисцидозом и на фоне нейтропении.
   Поскольку перечисленные категории пациентов получают наиболее массивную антибактериальную терапию, для них характерен максимальный риск селекции устойчивых микроорганизмов. При мониторинге антибиотикорезистентности среди этих групп высока вероятность наиболее раннего выявления новых механизмов устойчивости и тенденций их распространения. В течение 3 лет наблюдения меропенем оставался наиболее активным АБ в отношении грамотрицательных микроорганизмов. По мере убывания активности изученные антибиотики располагались следующим образом: меропенем > имипенем > ципрофлоксацин > гентамицин = цефтазидим > пиперациллин/тазобактам. За период наблюдения не было выявлено тенденции к нарастанию устойчивости к карбапенемам, в то же время частота устойчивости к фторхинолонам и аминогликозидам явно возросла.
   К неблагоприятным тенденциям относится также широкое распространение продукции ESBL в Италии, России и Польше, в этих же странах отмечена наибольшая частота распространения устойчивости к аминогликозидам. Наименьший уровень устойчивости ко всем изученным АБ отмечен в Германии. Наиболее вероятно, что различия в распространении устойчивости связаны с особенностями тактики антибактериальной терапии в отдельных странах. Логично предположить, что изменение тактики антибактериальной терапии может привести к изменению уровня антибиотикорезистентности. Применительно к России наиболее очевидным мероприятием, направленным на ограничение распространения устойчивости, должно быть значительное сокращение потребления АБ в профилактических целях.
   Оценивая в целом возможности эмпирической терапии тяжелых ГИ, вызываемых ведущими грамотрицательными микроорганизмами, следует сделать ряд заключений.
   1. Даже если результаты микробиологических исследований не всегда можно использовать для своевременного обоснования выбора АБ у конкретных больных, они сохраняют свою ценность для планирования эмпирической терапии в учреждении в целом.
   2. На фоне значительных колебаний в уровне чувствительности, связанных с периодическими вспышками ГИ, наблюдается тенденция снижения чувствительности к цефалоспоринам III поколения, пиперациллину/тазобактаму, аминогликозидам и ципрофлоксацину. Скорее всего эта тенденция будет сохраняться и в обозримом будущем, поэтому будут сокращаться возможности по эмпирическому применению перечисленных препаратов и возрастать требования к качеству и быстроте микробиологической диагностики.
   3. Для планирования эмпирической терапии тяжелых ГИ в ОР основное значение имеет экспрессная дифференцировка грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

• При преимущественно грамотрицательной этиологии болезни наиболее надежными средствами эмпирической терапии являются карбапенемы, в частности, меропенем.
• Возможность эмпирического применения других АБ (цефалоспоринов III–IV поколения, защищенных пенициллинов, фторхинолонов и аминогликозидов) определяется локальными условиями, их использование может быть связано с риском клинической неудачи.
• Устойчивость к карбапенемам среди представителей семейства Enterobacteriaceae до сих пор крайне редка. В то же время частота устойчивости среди P. aeruginosa может варьировать в широких пределах в зависимости от времени и географического региона.
• При преимущественно грамположительной этиологии лечение должно планироваться исходя из вероятности этиологической роли метициллинрезистентных стафилококков
• (b-лактамные антибиотики либо ванкомицин)

4. При назначении карбапенемов необходимо помнить о микроорганизмах, природно устойчивых к этим препаратам (S. maltophilia, E. faecium, метициллинрезистентные стафилококки).   

Литература
   1. National Committee for Clinical Laboratory Standards. (1999). Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; Ninth informational supplement M100-S9, Vol. 18, N1.
   2. Marin H. Kollef, MD. Ventilator-Associated Pneumonia: The Importance of Initial Empiric Antibiotic Selection. Infect Med 2000; 17 (4): 278-83.
   3. Luna CM, Vujacich P, Niederman MS, et al. Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia. Chest. 1997; 111: 676-85.
   4. Alvarez-Lerma F. Modification of empiric antibiotic treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unit. ICU-Acquired Pneumonia Study Group. Intensive Care Med 1999; 22: 387-94.
   5. Rello J, Gallego M, Mariscal D, et al. The value of routine microbial investigation in ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 196-200.
   6. Kollef MH, Ward S. The influence of mini-BAL cultures on patient outcomes: implications for the antibiotic management of ventilator-associated pneumonia. Chest 1998; 113: 412-20.
   7. Fagon J-Y, Chastre J, Wolff M, et al. Invasive and Noninvasive Strategies for Management of Suspected Ventilator-Associated Pneumonia A Randomized Trial. Ann Intern Med 2000; 132: 621-30.
   8. A report from NNIS system. Amer J Infect Control 1999; 27; 520–32.
   9. Stapleton, P.D., Shannon K.P., French G.L. Carbapenem Resistance in Escherichia coli Associated with Plasmid-Determined CMY-4 beta -Lactamase Production and Loss of an Outer Membrane Protein. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 1206-10.
   10. Сидоренко С.В., Страчунский Л.С., Ахмедова Л.И., Белобородов В.Б., Богомолова Н.С., Большаков Л.В., Дехнич А.В., Карабак В.И., Маликов В.Е., Поликарпова С.В., Руднов В.А., Яковлев В.П., Павлова М.В. Результаты многоцентрового исследования сравнительной активности цефепима и других антибиотиков в отношении возбудителей тяжелых госпитальных инфекций (программа "Micromax"). Антибиотики и химиотерапия 1999; 11: 7–13.
   11. Babini G. S., Livermore D.M. Antimicrobial resistance amongst Klebsiella spp. collected from intensive care units in Southern and Western Europe in 1997–1998. J Antimicrob Chemother 2000; 45: 183–9.
   12. Turner P.J., Greenhalgh J.M., Edwards J.R., McKellar J. The MYSTIC ((Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection) programme. Intern J Antimicrob Agents 1999; 13: 117–25.
   13. Yoneyma H., Nakae T. Mechanism of efficient elimination of imipenem-resistant Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob. Agents Chemother 1993; 37: 2385–90.
   14. Masuda, N., Sakagawa E., Ohya S., Gotoh N., Tsujimoto H., and Nishino T. Substrate Specificities of MexAB-OprM, MexCD-OprJ, and MexXY-OprM Efflux Pumps in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 3322-7.
   15. Goossens H. for MYSTIC Study Group (European centres only). J Antimicrob Chemother 2000; 46 (Topic T2): 39–52.

Динамика антибиотикорезистентности возбудителей госпитальных инфекций в отделении реанимации

С.В.Сидоренко, С.П.Резван, С.А.Грудинина, Г.В.Стерхова

Государственный научный центр по антибиотикам, Москва

   Госпитальные инфекции (ГИ) являются серьезной причиной летальности и удлинения сроков пребывания пациентов в отделениях реанимации (ОР) различного профиля. Некоторые возбудители ГИ из-за наибольшей частоты распространения приобретают основное значение. Среди грамотрицательных микроорганизмов к ним следует отнести таких представителей семейства Enterobacteriaceae , как Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp . Из неферментирующих микроорганизмов основное значение имеют P. aeruginosa и Acinetobacter spp. Среди грамположительных микроорганизмов основное значение имеют Staphylococcus aureus и коагулазонегативные стафилококки, а также Enterococcus spp.
   Лечение ГИ в значительной степени может быть затруднено распространением устойчивости среди их возбудителей. К механизмам устойчивости, создающим наибольшие проблемы в терапии, относится продукция b -лактамаз расширенного спектра микроорганизмами рода Klebsiella и E. coli . Микроорганизмы, продуцирующие эти ферменты, проявляют устойчивость к цефалоспоринам от I до III поколения и, частично, к представителям IV поколения, т.е. к антибиотикам (АБ), составляющим основу лечения тяжелых инфекций. Проблема осложняется тем, что рутинные методы выявления устойчивости, связанной с продукцией b -лактамаз расширенного спектра, в 30–40% случаев не позволяют выявить этот механизм и оценивают устойчивые штаммы как чувствительные.
   Устойчивость к цефалоспоринам III поколения могут проявлять и микроорганизмы группы Enterobacter, Citrobacter, Serratia. Однако устойчивость этих микроорганизмов связана с продукцией b -лактамаз другой группы, так называемых хромосомных класса С. Существенное практическое значение имеет также устойчивость представителей семейства Entero-bacteriaceae к аминогликозидным АБ и фторхинолонам, в подавляющем большинстве случаев эти микроорганизмы сохраняют чувствительность к карбапенемам.
   Значительные трудности в практике лечения ГИ связаны с устойчивыми штаммами P. aeruginosa . Микроорганизм может проявлять устойчивость к антипсевдомонадным цефалоспоринам (цефтазидиму), фторхинолонам и карбапенемам.
   Учитывая многообразие механизмов устойчивости возбудителей ГИ, для их эффективной терапии необходимы данные о распространении резистентности в конкретных учреждениях и отделениях. Настоящая работа выполнена в рамках международного многоцентрового проекта Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection (MYSTIC) и посвящена изучению динамики распространения антибиотикорезистентности среди возбудительной ГИ в ОР ГКБ ‹7 Москвы. Главная задача программы MYSTIC, участниками которой являются более 50 исследовательских центров пяти континентов, состоит в том, чтобы из года в год в течение как минимум 5 лет сравнивать чувствительность различных штаммов микроорганизмов к меропенему и целому ряду других АБ, наиболее часто используемых при лечении тяжелых инфекций в стационаре.    

Материалы и методы
   В соответствии с международной программой MYSTIC в течение трех лет (1997–1999 гг.) в ОР ГКБ ‹7 Москвы проходил сбор штаммов от пациентов с ГИ различной локализации. В исследование ежегодно включали до 100 последовательных штаммов грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов (не более чем 20 микроорганизмов одного и того же вида и не более одного штамма от пациента). В исследование не включали микроорганизмы, обладающие природной устойчивостью к карбапенемам : Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcus faecium, метициллинрезистентные стафилококки.
   Источниками выделения штаммов были: кровь, ликвор, моча, раневое отделяемое, мокрота, эндотрахеальный аспират и др.
   Минимальные подавляющие концентрации (МПК) антибиотиков в отношении выделенных микроорганизмов определяли методом двукратных серийных микроразведений в соответствии с рекомендациями и критериями National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) [1]. Исследовали активность меропенема, имипенема, цефтазидима, пиперациллина/тазобактама, гентамицина и ципрофлоксацина.
   Для детекции продукции b -лактамаз расширенного спектра (ESBL) оценивали также чувствительность микроорганизмов к комбинации цефтазидима и клавулановой кислоты. Штаммы E. coli и Klebsiella spp. оценивали как продуцирующие ESBL, если МПК цефтазидима была равна или превосходила 2,0 мкг/мл и снижалась на 4 и более разведения в присутствии клавулановой кислоты. Такие штаммы рассматривали как устойчивые ко всем цефалоспоринам III поколения (цефотаксиму, цефтриаксону и цефтазидиму).   

Результаты
  Данные по динамике антибиотикорезистентности E. coli за анализируемый период представлены на рис. 1.
   Как следует из полученных данных, за 3 года наблюдения уровень чувствительности E. coli к карбапенемам не изменился, устойчивых штаммов обнаружено не было. Частота устойчивости к пиперациллину/тазобактаму не претерпела существенных изменений и сохранялась на невысоком уровне. Особенностью этого препарата был сравнительно высокий процент штаммов с промежуточным уровнем чувствительности. Отмечена тенденция к росту резистентности к цефалоспоринам III поколения: в 1999 г. чувствительность сохраняли только 60% штаммов.
   Частота чувствительности к гентамицину за период наблюдения колебалась в широких пределах, с 1997 до 1998 г. наблюдали рост этого показателя от 45 до 90%, а в 1999 г. – снижение до 65%.
   Если в 1997–1998 гг. штаммов E. coli , устойчивых к ципрофлоксацину, обнаружено не было, то в 1999 г. 20% из них были резистентны к этому препарату.
   Результаты наблюдения за динамикой антибиотикорезистентности Klebsiella spp. приведены на рис. 2.
   Полученные данные свидетельствуют о сохранении 100% чувствительности клебсиелл к карбапенемам на протяжении всего периода наблюдения. Эти данные согласуются с мировым опытом, свидетельствующем о крайне редком выделении штаммов этого микроорганизма, устойчивых к имипенему или меропенему. В то же время отмечается крайне высокая частота устойчивости Klebsiella spp . к цефалоспоринам III поколения, связанная с продукцией плазмидных b -лактамаз расширенного спектра. Если в 1997 г. чувствительность к этим АБ сохраняли 40% штаммов, то в 1998 г. – лишь 10% штаммов. В 1999 г. частота чувствительности несколько возросла (до 28%), однако этот уровень не позволяет использовать цефалоспорины III поколения в качестве средств эмпирической терапии инфекций, вызванных клебсиеллами. По существу речь идет о постоянно текущей вспышке ГИ, вызванных штаммами клебсиелл, продуцирующих ESBL.
Рис. 1. Динамика антибиотикочувствительности Encherichia coli (% чувствительных штаммов).

Рис. 2. Динамика антибиотикочувствительности Klebsiella spp. (% чувствительных штаммов).

Рис. 3. Динамика антибиотикочувствительности Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Morganella spp. (группа Enterobacter) (% чувствительных штаммов).

Рис. 4. Динамика антибиотикочувствительности P.aeruginosa (% чувствительных штаммов).

Рис. 5. Динамика антибиотикочувствительности Acinetobacter spp. (% чувствительных штаммов).

   Динамика уровня чувствительности клебсиелл к пиперациллину/тазобактаму аналогична описанной, но по абсолютным показателям несколько выше, чем к цефалоспоринам III поколения. Несмотря на то что b-лактамазы расширенного спектра подавляются тазобактамом, чувствительность к этому антибиотику не превышает 40%, указанный факт можно объяснить гиперпродукцией ферментов.
   Чувствительность Klebsiella spp. к гентамицину за период наблюдения незначительно колебалась, но не превысила 36%, что исключает возможность широкого применения этого АБ для эмпирической терапии.
   На протяжении трех лет наблюдения была отмечена стойкая тенденция к снижению уровня чувствительности клебсиелл к ципрофлоксацину, в 1999 г. этот показатель составил 68%.
   Характер динамики антибиотикорезистентности микроорганизмов группы Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Morganella spp. представлен на рис. 3.
   Очевидно, что за три года наблюдения среди микроорганизмов группы Enterobacter устойчивых к карбапенемам штаммов выявлено не было. Устойчивость к цефалоспоринам III поколения колебалась в течение этого периода в достаточно широких пределах, с наименьшей частотой (52%) чувствительные штаммы выделяли в 1998 г. Аналогичную динамику наблюдали и с устойчивостью к пиперациллину/тазобактаму. Особенностью комбинированного АБ была относительно высокая частота штаммов с промежуточным уровнем чувствительности.
   По показателю частоты выделения штаммов, устойчивых к гентамицину, наблюдали противоположную динамику. В 1998 г. была обнаружена наибольшая частота чувствительности (60%). Однако даже этот показатель нельзя признать приемлемым для обоснования использования АБ в эмпирической терапии.
   Снижение чувствительности к ципрофлоксацину носило устойчивый характер в течение всего периода наблюдения.
Этиологическая структура (частота выделения в %) нозокомиальных инфекций различной локализации [8]

   Динамика антибиотикорезистентности P. aeruginosa показана на рис. 4.
   В отличие от представителей семейства Enterobacteriaceae среди штаммов P. aeruginosa устойчивость к карбапенемнам не является редкостью. При этом между меропенемом и имипенемом не всегда наблюдают перекрестную резистентность. Наименьшую частоту чувствительности микроорганизма к этим АБ наблюдали в 1998 г. (82% чувствительных штаммов). Все штаммы, выделенные в 1999 г., были чувствительны к меропенему, к имипенему были чувствительны 85% штаммов, а 15% обладали промежуточной чувствительностью.
   Динамика чувствительности к цефтазидиму и пиперациллину/тазобактаму имела сходный характер. Частота выделения чувствительных штаммов в 1997 и 1999 гг. была сходной, а в 1998 г. было отмечено резкое снижение чувствительности до 34 и 38% соответственно.
   Наименьший уровень чувствительности к гентамицину был отмечен в 1998 г., в 1999 г. чувствительность возросла до 90%. Сходная динамика роста чувствительности была отмечена и для ципрофлоксацина.
   Результаты наблюдения за динамикой антибиотикорезистентности микроорганизмов группы Acinetobacter spp. приведены на рис. 5.
   Устойчивости к карбапенемам за период наблюдения обнаружено не было. Чувствительность к цефтазидиму снизилась с 75% в 1997 г. до 58% в 1999 г. Наименьшая частота чувствительности к пиперациллину/тазобактаму (40%) была зафиксирована в 1998 г. В 1999 г. отмечен рост этого показателя до 52%, что, однако, нельзя рассматривать как уровень, достаточный для использования АБ в целях эмпирической терапии.
   За период наблюдения отмечена тенденция к незначительному росту чувствительности к гентамицину, в 1999 г. этот показатель достиг 35%.
   Чувствительность Acinetobacter spp. к ципрофлоксацину колебалась в широких пределах. В 1997 г. этот показатель составлял 75%, в 1998 г. было отмечено резкое снижение – до 30%, в 1999 г. уровень чувствительности возрос до 52%.
   Грамположительные микроорганизмы. Среди метициллинчувствительных коагулазонегативных стафилококков за период наблюдения были обнаружены единичные штаммы, устойчивые к цефтазидиму, гентамицину и ципрофлоксацину.   

Обсуждение. Мониторинг антибиотикочувствительности возбудителей ГИ как основа рациональной терапии
   При нозокомиальных инфекциях в ОР выбор адекватной эмпирической этиотропной терапии имеет особо важное значение. Правильный выбор АБ при инфекциях в ОР необходимо осуществить достаточно быстро, поскольку задержка с назначением препарата, активного в отношении возбудителя инфекции, может привести к неблагоприятному исходу. Так, в серии исследований последних лет [2-6] убедительно показано, что при вентилятор-ассоциированной пневмонии (ВАП) назначение неадекватного лечения (несоответствие применявшихся АБ чувствительности этиологических агентов, по данным ретроспективного анализа) являлось основным независимым фактором, связанным с летальностью. Причем даже в случае корректировки антибактериальной терапии после получения результата микробиологических исследований сохранялся высокий риск летального исхода.
   При ГИ в связи с разнообразием этиологических агентов и отсутствием четкой связи между клинической картиной и этиологией заболевания резко возрастает роль микробиологической диагностики. Значительный интерес представляет сравнение исходов лечения пациентов с ВАП при использовании различных подходов к диагностике этой патологии [7]. В одной группе пациентов применяли инвазивные методы получения материала (при бронхоскопии с помощью защищенных щеток), его оценку при окраске по Граму и последующее бактериологическое исследование, в другой группе материал получали при эндотрахеальной аспирации, характер остальных диагностических процедур был тот же. АБ назначали только при наличии признаков бактериального воспаления в материале или при выделении клинически значимых микроорганизмов. Первичным ориентиром для назначения АБ был результат экспрессного исследования мазков, окрашенных по Граму, дальнейшая корректировка проводилась по результатам бактериологического исследования. В ходе исследования было установлено, что проведение диагностики на основе инвазивных методов получения материала позволяло своевременно выбирать адекватную терапию. В этой группе больных летальность была достоверно ниже.
   Однако на практике быстрая микробиологическая диагностика и оценка антибиотикочувствительности возбудителей ГИ возможны далеко не всегда. В таких ситуациях единственными ориентирами для выбора адекватной эмпирической терапии является информация об этиологической структуре ГИ различной локализации и их антибиотикочувствительности. Кроме данных мониторинга, отражающих состояние антибиотикорезистентности возбудителей нозокомиальных инфекций в учреждении в конкретный момент времени, значительный интерес представляют результаты оценки динамики антибиотикорезистентности в течение длительных временных промежутков. Именно этой проблеме посвящены представленные в настоящей работе данные.
   Поскольку в задачи работы не входило исследование этиологической структуры инфекций в ОР, использовать полученные данные необходимо с определенной осторожностью. В то же время анализ динамики антибиотикочувствительности позволит выявить определенные долгосрочные тенденции и наиболее эффективные АБ для лечения инфекций известной этиологии до определения антибиотикочувствительности их возбудителей.
  Этиологическая структура возбудителей нозокомиальных инфекций по данным более 700 ОР различного профиля, участвующих в исследованиях в рамках системы NNIS (National Nosocomial Infections Surveillance, США), представлена в таблице [8].
   Как следует из приведенных данных, грамотрицательные бактерии играют основную роль в этиологии ГИ дыхательных и мочевыводящих путей, при которых на долю указанных микроорганизмов приходится около 40% случаев. В этиологии инфекций кровотока наибольшее значение имеют грамположительные микроорганизмы (стафилококки и энтерококки), роль грамотрицательных бактерий существенно ниже (около 15%).
   Анализ данных, полученных в ходе динамического наблюдения за антибиотикорезистентностью клинически наиболее значимых грамотрицательных микроорганизмов в ОР, позволяет сделать ряд заключений.
   Инфекции, вызываемые E. coli, представляют наименьшую проблему для этиотропной терапии. Тем не менее рассматривать в качестве надежных средств эмпирической терапии цефалоспорины III поколения, пиперациллин/тазобактам и гентамицин нельзя, поскольку уровень чувствительности к ним лишь в отдельные периоды наблюдения достигал 80%. Наличие ассоциированной устойчивости к цефалоспоринам III поколения и гентамицину является типичным свойством возбудителей ГИ. Феномен связан с локализацией генов, детерминирующих продукцию b-лактамаз расширенного спектра и аминогликозидмодифицирующих ферментов на одних и тех же плазмидах, что обеспечивает их совместное распространение. Наметившаяся тенденция к снижению уровня чувствительности к ципрофлоксацину ставит под сомнение возможность широкого использования этого АБ для эмпирической терапии.
   В настоящем исследовании штаммов E. coli, устойчивых к карбапенемам, выделено не было, однако в литературе имеются единичные сообщения о выделении таких микроорганизмов [9].
   Лечение инфекций, вызванных микроорганизмами рода Klebsiella, представляет собой гораздо более сложную задачу. Механизмы устойчивости клебсиелл во многом сходны с таковыми у кишечной палочки, однако частота их распространения гораздо шире. Так, в ходе одного из многоцентровых исследований, проведенных в Российской Федерации в 1999 г., частота распространения ESBL (обусловливающих устойчивость к цефалоспоринам III поколения) колебалась в различных учреждениях от 0 до 93% [10]. Такой же широкий диапазон частоты распространения b-лактамаз расширенного спектра выявляется и в ходе международных многоцентровых исследований. Так, Babini и Livermore в 1997–1998 гг. обнаружили в отдельных стационарах Западной Европы различия в частоте детекции этих ферментов от 0 до 83% [11].
   По данным проекта MYSTIC, осуществлявшегося в 33 центрах различных стран (29 центров в 10 странах Европы), в 1998 г. частота выделения клебсиелл, продуцирующих ESBL, в различных географических регионах также колебалась от 0 до 83% [12]. Наибольшая частота распространения ESBL была отмечена в Италии, Польше и Российской Федерации.
   Выявленная в настоящем исследовании крайне низкая частота чувствительности клебсиелл к цефалоспоринам III поколения, пиперациллину/тазобактаму и гентамицину ставит под сомнение возможность широкого использования этих АБ в конкретном ОР. За последние два года в лечении ГИ в связи с нарастанием устойчивости явно снизилось значение ципрофлоксацина. Следовательно, карбапенемы остаются практически единственными средствами лечения крайне тяжелых ГИ, вызванных клебсиеллами.
   Среди микроорганизмов группы Enterobacter частота чувствительности к цефалоспоринам III поколения и пиперациллину/тазобактаму за период наблюдения колебалась на уровне 70% (за исключением 1998 г., когда этот показатель был существенно ниже). Очевидно, что указанные препараты сохраняют свое значение при лечении тяжелых ГИ, вызванных перечисленными микроорганизмами, однако вероятность неудач достаточно существенна. В сложившейся ситуации низкой частоты чувствительности к гентамицину и стойкой тенденции к снижению этого показателя для ципрофлоксацина возрастает значение карбапенемов как средства эмпирической терапии инфекций, вызванных микроорганизмами группы
   Enterobacter.
   По данным проекта MYSTIC, в других географических регионах (Великобритания, Польша, Израиль) частота гиперпродукции микроорганизмами этой группы хромосомных бета-лактамаз и опосредуемая этими ферментами устойчивость к пиперациллину/тазобактаму была существенно выше, чем в Российской Федерации.
   Лечение инфекций, вызванных P. aeruginosa, является одной из самых сложных проблем клинической химиотерапии из-за тяжести этих заболеваний и множественности механизмов устойчивости у микроорганизма. Синегнойная палочка способна формировать устойчивость ко всем известным на сегодняшний день антибактериальным препаратам. Как и для других возбудителей ГИ для этого микроорганизма характерно клональное распространение в лечебных учреждениях, при определенных условиях происходит селекция множественноустойчивых клонов. Такие клоны получают существенные селективные преимущества и могут вызывать вспышки ГИ. Формирование устойчивых клонов зависит от тактики и объема применения АБ, на их скорость распространения влияет ряд факторов, учет которых затруднен.
   Анализ полученных данных позволяет утверждать, что в 1998 г. в ОР имела место вспышка ГИ, вызванных множественно устойчивыми штаммами P. aeruginosa. В этот период в отделении преобладали штаммы (около 70% от общего количества выделенных микроорганизмов), устойчивые к большинству антипсевдомонадных препаратов (цефтазидиму, пиперациллину/тазобактаму, гентамицину и ципрофлоксацину). Незначительная часть штаммов обладала устойчивостью и к карбапенемам, т.е. могла быть отнесена к категории "панрезистентных". Лечение инфекций, вызываемых такими штаммами, является на сегодняшний день практически неразрешимой проблемой для химиотерапии. Определенное значение для лечения инфекций, вызываемых "панрезистентными" штаммами синегнойной палочки, может иметь полимиксин, однако данные о клинической эффективности этого АБ ограничены и не позволяют сформулировать однозначные рекомендации.
   В 1999 г. ситуация значительно улучшилась и большинство выделенных микроорганизмов были чувствительны к большинству антипсевдомонадных препаратов. Определенный интерес представляет выделение в этот период времени нескольких штаммов P. aeruginosa со сниженной чувствительностью к имипенему, но сохранявших чувствительность к меропенему, цефтазидиму и пиперациллину/тазобактаму. Подобные штаммы достаточно часто описывают в литературе, механизм избирательного снижения чувствительности к имипенему связывают с дефектами белка внешней мембраны D₂, через который в норме происходит транспорт имипенема к чувствительной мишени действия [13].
   Планируя эмпирическую терапию инфекций, вызванных P.aeruginosa, необходимо иметь в виду, что из-за разнообразия механизмов резистентности на практике возможно встретить штаммы с самыми различными фенотипами устойчивости. В последние годы пристальное внимание привлекает такой механизм устойчивости псевдомонад, как активное выведение. Активному выведению могут подвергаться практически все клинически значимые АБ, за исключением имипенема и полимиксина [14].
   Ацинетобактерии являются типичными оппортунистическими патогенами – возбудителями ГИ, протекающих не так тяжело, как псевдомонадные. Чаще всего они вызывают ВАП. Ацинетобактерии, выделяемые из внешней среды, как правило, чувствительны к большинству антибактериальных препаратов, однако в госпитальных условиях они очень быстро приобретают детерминанты устойчивости. За период наблюдения отмечена четкая тенденция снижения чувствительности микроорганизмов к цефтазидиму, пиперациллину/тазобактаму и ципрофлоксацину. Чувствительность к гентамицину незначительно колебалась, оставаясь на низком уровне. По состоянию на 1998–1999 гг. ни один из перечисленных препаратов нельзя рассматривать в качестве надежного средства эмпирической терапии, так как частота выделения чувствительных штаммов менее 60%. Карбапенемы представляются наиболее предпочтительными для целей эмпирической терапии инфекций, вызываемых ацинетобактериями.
   Результаты настоящего исследования по распространению резистентности в ОР одного лечебного учреждения России имеет смысл сопоставить с основными тенденциями, выявленными в ходе проекта MYSTIC и характерными для Европы в целом [15]. Проект MYSTIC нацелен на изучение распространения антибиотикоустойчивости в учреждениях, использующих меропенем у специфических категорий больных: в общей реанимации, у пациентов с муковисцидозом и на фоне нейтропении.
   Поскольку перечисленные категории пациентов получают наиболее массивную антибактериальную терапию, для них характерен максимальный риск селекции устойчивых микроорганизмов. При мониторинге антибиотикорезистентности среди этих групп высока вероятность наиболее раннего выявления новых механизмов устойчивости и тенденций их распространения. В течение 3 лет наблюдения меропенем оставался наиболее активным АБ в отношении грамотрицательных микроорганизмов. По мере убывания активности изученные антибиотики располагались следующим образом: меропенем > имипенем > ципрофлоксацин > гентамицин = цефтазидим > пиперациллин/тазобактам. За период наблюдения не было выявлено тенденции к нарастанию устойчивости к карбапенемам, в то же время частота устойчивости к фторхинолонам и аминогликозидам явно возросла.
   К неблагоприятным тенденциям относится также широкое распространение продукции ESBL в Италии, России и Польше, в этих же странах отмечена наибольшая частота распространения устойчивости к аминогликозидам. Наименьший уровень устойчивости ко всем изученным АБ отмечен в Германии. Наиболее вероятно, что различия в распространении устойчивости связаны с особенностями тактики антибактериальной терапии в отдельных странах. Логично предположить, что изменение тактики антибактериальной терапии может привести к изменению уровня антибиотикорезистентности. Применительно к России наиболее очевидным мероприятием, направленным на ограничение распространения устойчивости, должно быть значительное сокращение потребления АБ в профилактических целях.
   Оценивая в целом возможности эмпирической терапии тяжелых ГИ, вызываемых ведущими грамотрицательными микроорганизмами, следует сделать ряд заключений.
   1. Даже если результаты микробиологических исследований не всегда можно использовать для своевременного обоснования выбора АБ у конкретных больных, они сохраняют свою ценность для планирования эмпирической терапии в учреждении в целом.
   2. На фоне значительных колебаний в уровне чувствительности, связанных с периодическими вспышками ГИ, наблюдается тенденция снижения чувствительности к цефалоспоринам III поколения, пиперациллину/тазобактаму, аминогликозидам и ципрофлоксацину. Скорее всего эта тенденция будет сохраняться и в обозримом будущем, поэтому будут сокращаться возможности по эмпирическому применению перечисленных препаратов и возрастать требования к качеству и быстроте микробиологической диагностики.
   3. Для планирования эмпирической терапии тяжелых ГИ в ОР основное значение имеет экспрессная дифференцировка грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

• При преимущественно грамотрицательной этиологии болезни наиболее надежными средствами эмпирической терапии являются карбапенемы, в частности, меропенем.
• Возможность эмпирического применения других АБ (цефалоспоринов III–IV поколения, защищенных пенициллинов, фторхинолонов и аминогликозидов) определяется локальными условиями, их использование может быть связано с риском клинической неудачи.
• Устойчивость к карбапенемам среди представителей семейства Enterobacteriaceae до сих пор крайне редка. В то же время частота устойчивости среди P. aeruginosa может варьировать в широких пределах в зависимости от времени и географического региона.
• При преимущественно грамположительной этиологии лечение должно планироваться исходя из вероятности этиологической роли метициллинрезистентных стафилококков
• (b-лактамные антибиотики либо ванкомицин)

4. При назначении карбапенемов необходимо помнить о микроорганизмах, природно устойчивых к этим препаратам (S. maltophilia, E. faecium, метициллинрезистентные стафилококки).   

Литература
   1. National Committee for Clinical Laboratory Standards. (1999). Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; Ninth informational supplement M100-S9, Vol. 18, N1.
   2. Marin H. Kollef, MD. Ventilator-Associated Pneumonia: The Importance of Initial Empiric Antibiotic Selection. Infect Med 2000; 17 (4): 278-83.
   3. Luna CM, Vujacich P, Niederman MS, et al. Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia. Chest. 1997; 111: 676-85.
   4. Alvarez-Lerma F. Modification of empiric antibiotic treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unit. ICU-Acquired Pneumonia Study Group. Intensive Care Med 1999; 22: 387-94.
   5. Rello J, Gallego M, Mariscal D, et al. The value of routine microbial investigation in ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 196-200.
   6. Kollef MH, Ward S. The influence of mini-BAL cultures on patient outcomes: implications for the antibiotic management of ventilator-associated pneumonia. Chest 1998; 113: 412-20.
   7. Fagon J-Y, Chastre J, Wolff M, et al. Invasive and Noninvasive Strategies for Management of Suspected Ventilator-Associated Pneumonia A Randomized Trial. Ann Intern Med 2000; 132: 621-30.
   8. A report from NNIS system. Amer J Infect Control 1999; 27; 520–32.
   9. Stapleton, P.D., Shannon K.P., French G.L. Carbapenem Resistance in Escherichia coli Associated with Plasmid-Determined CMY-4 beta -Lactamase Production and Loss of an Outer Membrane Protein. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 1206-10.
   10. Сидоренко С.В., Страчунский Л.С., Ахмедова Л.И., Белобородов В.Б., Богомолова Н.С., Большаков Л.В., Дехнич А.В., Карабак В.И., Маликов В.Е., Поликарпова С.В., Руднов В.А., Яковлев В.П., Павлова М.В. Результаты многоцентрового исследования сравнительной активности цефепима и других антибиотиков в отношении возбудителей тяжелых госпитальных инфекций (программа "Micromax"). Антибиотики и химиотерапия 1999; 11: 7–13.
   11. Babini G. S., Livermore D.M. Antimicrobial resistance amongst Klebsiella spp. collected from intensive care units in Southern and Western Europe in 1997–1998. J Antimicrob Chemother 2000; 45: 183–9.
   12. Turner P.J., Greenhalgh J.M., Edwards J.R., McKellar J. The MYSTIC ((Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection) programme. Intern J Antimicrob Agents 1999; 13: 117–25.
   13. Yoneyma H., Nakae T. Mechanism of efficient elimination of imipenem-resistant Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob. Agents Chemother 1993; 37: 2385–90.
   14. Masuda, N., Sakagawa E., Ohya S., Gotoh N., Tsujimoto H., and Nishino T. Substrate Specificities of MexAB-OprM, MexCD-OprJ, and MexXY-OprM Efflux Pumps in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 3322-7.
   15. Goossens H. for MYSTIC Study Group (European centres only). J Antimicrob Chemother 2000; 46 (Topic T2): 39–52.