Ко-тримоксазол — комбинированный антимикробный препарат на основе сульфаметоксазола и триметоприма: значение в современной клинической практике

Е.Н.Падейская - д.м.н, профессор

http://www.consilium-medicum.com/media/infektion/

  Трудности лечения инфекционных заболеваний, несмотря на большое число разработанных препаратов, высокоэффективных в монотерапии, определили развитие комбинированой терапии инфекций, а затем и выпуск для медицинской практики фиксированных комбинированных лекарственных форм. В их состав входят, как правило, два, а иногда и три антимикробных препарата. Выбор сочетаний предусматривает: 1) повышение терапевтической эффективности по сравнению с действием одного из препаратов в монотерапии; 2) расширение спектра действия, включая активность и в отношении штаммов, резистентных к тому или другому компоненту в сочетании; 3) снижение частоты развития лекарственной устойчивости у клинических штаммов бактерий; 4) уменьшение частоты и тяжести нежелательных реакций за счет снижения лечебных доз каждого из препаратов.
   Более 40 лет тому назад началась разработка комбинированных препаратов для лечения широкого круга инфекций на основе производных сульфаниламида (СА) и диаминопиримидина (ДАП). Механизм действия этих классов антимикробных веществ позволяет по принципу "двойной мишени" на двух последовательных стадиях ингибировать синтез фолиевых кислот в микробной клетке. В результате (при определенном соотношении доз) достигается полная блокада синтеза фолатов, затем необратимо нарушаются синтез пуриновых и пиримидиновых оснований и синтез белка в микробной клетке и обеспечивается бактерицидный эффект. Одновременно расширяется спектр действия, снижаются частота развития резистентности к СА и ДАП, дозировки каждого препарата на курс лечения. СА ингибируют синтез дигидрофолиевой кислоты, ДАП – следующую стадию – синтез тетрагидрофолиевой кислоты.
   Выбор конкретных препаратов для комбинированных лекарственных форм основывался на степени активности и спектре действия сочетаний, а также на сопоставимости фармакокинетических показателей, в первую очередь на показателе T_1/2 . Два препарата из группы ДАП нашли наиболее широкое применение в сочетаниях с СА: триметоприм (ТРМП, T_1/2 10–12 ч) в комбинации с СА сульфаметоксазолом (СМОЗ, T_1/2 10–12 ч) для лечения бактериальных и некоторых протозойных инфекций и пириметамин (ПМТН, T_1/2 72 ч) в сочетании с сульфадоксином (T_1/2 в среднем 120 ч) для лечения главным образом протозойных инфекций.
   Сочетание СМОЗ + ТРМП в соотношении 5:1 обеспечивает высокий бактерицидный эффект в отношении чувствительных штаммов и по спектру и степени активности превосходит отдельные компоненты; как препарат – впервые разработан в Великобритании специалистами фирмы "Wellcome Faundation" в начале 60-х годов, международное название "Ко-тримоксазол" (КТЗ); торговые названия: "Септрин", "Бактрим", "Бисептол" и др. (всего более 30). КТЗ активен in vitro в отношении широкого спектра аэробных бактерий: Escherichia coli, Enterobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia spp., Citrobacter spp., некоторых представителей Klebsiella spp., Haemophillus influenzae ( включая ряд штаммов, устойчивых к ампициллину), H.ducreyi, Proteus spp., Providencia spp., Acinetobacter, Aeromonas, Brucella spp; некоторых штаммов Neisseria meningitidis и N.gonorrhoeae, умеренно активен в отношении Moraxella catarrhalis. КТЗ активен в отношении Stenotrophomonas maltophilia и Burkhordelia cepacia, штаммы Peudomonas aeruginosa, как правило, устойчивы к КТЗ. КТЗ активен в отношении Staphylococcus aureus, S.saprophyticus, Streptococcus agalactiae, некоторых штаммов S.pneumoniae и гемолитических стрептококков группы А, в отношении S.viridans, Corinebacterium diphtheriae, Сhlamydia trachomatis, Nocardia, Pneumocystis carinii, Toxoplazma gondii, Plasmodium falciparum, возбудителей кокцидиоза и циклоспороза. К КТЗ по типу плазмидной может развиваться лекарственная резистентность. Наибольшее значение имеет развитие устойчивости к КТЗ у пневмококков, менингококков, гонококков и представителей энтеробактерий.
   КТЗ выпускается для применения внутрь (включая лекарственные формы для детей) и парентерально (внутримышечно и внутривенно инфузионно); как правило, назначается перорально в связи с высокой биодоступностью. СМОЗ и ТРМП во многом сопоставимы по фармакокинетическим и токсикологическим свойствам (см. таблицу).
Основные фармакокинетические и токсикологические свойства СМОЗ и ТРМП

   При курсовом лечении равновесная концентрация КТЗ в крови достигается через 2–3 дня. Оба компонента КТЗ хорошо проникают в органы, ткани, жидкости организма, обеспечивая наиболее высокие (превосходящие сывороточные) концентрации в ткани легкого, моче, ткани и в секрете предстательной железы, несколько меньшие концентрации определяются в других тканях (включая костную) и жидкостях организма. Важное значение имеет хорошее прониковение компонентов КТЗ в ликвор (особенно при воспалении мозговых оболочек до 90–230%) и ткань мозга. Скорость элиминации препарата у детей несколько меньше, чем у взрослых, и зависит от возраста ребенка (T_1/2 для детей в возрасте 1 года – 10 лет 5–6 ч, до 1 года 7–8 ч). В процессе метаболизма препараты ацетилируются или связываются с глюкуроновой кислотой; метаболиты не обладают антимикробной активностью. Неизмененный препарат и метаболиты в основном выводятся с мочой, в незначительных количествах с фекалиями (включая и экскрецию с желчью). Выведение компонентов КТЗ существенно замедляется при нарушении выделительной функции почек.
   КТЗ в соответствии с антимикробной активностью и оптимальной фармакокинетикой имеет широкий спектр показаний и достаточно широко применяется в медицинской практике. Однако за 40 лет использования препарата в клинике спектр показаний претерпел ряд изменений, что определяется динамикой распространения лекарственной устойчивости к КТЗ, особенностями переносимости препарата и расширенным изучением его активности при некоторых, главным образом протозойных, инфекциях. В связи с этим показания к применению КТЗ можно разделить на основные и альтернативные. Ограничивать применение КТЗ следует, исходя из данных по региональной чувствительности бактерий; не менее важен мониторинг назначения антибактериальных препаратов.
   Основными показаниями к применению (при чувствительности возбудителя к препарату) КТЗ являются:
   1) острые формы и обострения хронических бактериальных инфекций мочевыводящих путей (цистит, пиелонефрит) и бактериальный простатит, а также профилактика рецидивов заболеваний;
   2) острый средний отит, острый синусит (не рекомендуется при хронических процессах) и обострения инфекции при хроническом бронхите и бронхоэктазах;
   3) лечение и профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у больных с нарушениями иммунитета (группа риска для развития пневмонии этой этиологии), в первую очередь у ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом и токсоплазмозом;
   4) шигеллез, бактериальные диареи и энтероколиты, в том числе вызванные и токсигенными штаммами E.coli;
   5) стафилококковые инфекции различной локализации;
   6) брюшной тиф и паратифы (в последние годы чаще как альтернативное средство);
   7) нокардиоз; профилактика и лечение токсоплазмоза.
   Как альтернативное средство (при неэффективности, непереносимости других антимикробных препаратов или невозможности их применить по каким-либо иным причинам) КТЗ может быть применен для лечения инфекций кожи (в том числе рожистого воспаления) и мягких тканей, гонореи (неосложненной уретральной или эндоцервикальной), мягкого шанкра, хламидийной инфекции, пахового лимфогрануломатоза, бактериального менингита, бруцеллеза, кокцидиоза, паракокцидиоидоза, циклоспороза. Экспериментальные данные обосновывают клиническое изучение КТЗ при сапе и мелиоидозе.
   В ряде стран применение КТЗ как альтернативного средства ограничено в связи с повышением устойчивости клинических штаммов к препарату. В частности, отмечается высокая перекрестная устойчивость пневмококков к пенициллину, СА, ДАП и сочетаниям СА+ДАП; сообщается о высокой устойчивости к ТРМП у штаммов S.pneumoniae, устойчивых к пенициллину (H.Locher и соавт., 1995). В связи с этим применение КТЗ при пневмококковых пневмониях в настоящее время не рекомендуется. C другой стороны, имеются сообщения, что в регионе с высокой устойчивостью сальмонелл к ампициллину (47,8% устойчивых штаммов) наблюдался низкий уровень устойчивости к КТЗ (<5%), и авторы обосновывают целесообразность применения КТЗ (I.Paraskakis и соавт., 1995).
   Важной является чувствительность штаммов S.maltophilia и B.cepacia к КТЗ и возможность применения препарата для лечения этих инфекций (S.Chang и соавт., 1996).
   Сохраняется чувствительность штаммов стафилококков к КТЗ, в том числе и штаммов, устойчивых к метициллину-оксациллину (MRSA-штаммы) и соответственно эффективность при стафилококковых инфекциях, в том числе костей и суставов и в комбинированой терапии при инфекциях ЦНС (O.Dulovuc и соавт., 1996; P.Munoz и соавт., 1997). Большое значение приобретают эффективность КТЗ при пневмоцистной пневмонии и применение с целью профилактики и лечения токсоплазмоза, хотя при токсоплазмозе определенные преимущества имеют сочетания сульфадиазина с ТРМП или ПМТН. При малярии предпочтение следует отдать сочетанию сульфадоксина или сульфалена с ПМТН.
   Широкое применение КТЗ требует особого внимания к нежелательным реакциям на препарат. В первую очередь к ним относятся кожно-аллергические реакции, которые составляют примерно половину от общего числа нежелательных реакций на КТЗ (разнообразные экзантемы, крапивницы, в ряде случаев ангионевротический отек). Примерно в 1 случае на 100 000 больных возможно развитие синдрома Стивен–Джонсона или синдрома Лайелла; хотя риск их возникновения не велик, тем не менее тяжесть этих нежелательных эффектов требует пристального внимания врача при терапии КТЗ. С различной частотой встречаются реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Оценивая переносимость ингибиторов фолиевой кислоты, и КТЗ в частности, S.Norrby (1996) обращает внимание на следующие реакции: 1) гематологические (анемия, тромбо-, нейтро-, панцитопения, крайне редко с летальным исходом), фактором риска для этих реакций являются пожилой возраст, длительные курсы лечения, дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы; 2) кожно-аллергические сыпи и слизисто-кожная лихорадка, факторами риска являются длительные курсы лечения у пожилых , применение у больных с пневмоцистной пневмонией более 10 дней; 3) гепатиты и снижение выделительной функции почек при применении высоких доз и длительных курсах лечения; 4) крайне редко – асептический менингит, связанный с действием ТРМП, наиболее вероятный у больных коллагенозами. Особенности токсикологии СА, ТРМП и КТЗ и характер побочных реакций определяют достаточно широкие противопоказания к назначению этих препаратов, которые должны строго соблюдаться.
   Касаясь применения КТЗ у детей (учитывая хорошие лекарственные формы для детской практики в таблетках, суспензиях, сиропах, со сниженной дозировкой), следует отметить различное отношение педиатров к их назначению. Одни полностью отвергают целесообразность применения препарата у детей из-за риска возможных нежелательных реакций, отсутствия преимуществ по сравнению с антибиотиками последних генераций и развивающейся лекарственной устойчивостью к КТЗ. Другие применяют достаточно успешно КТЗ при легких и среднетяжелых формах бактериальных инфекций, оценивая в том числе положительно лекарственные формы в виде суспензий, отмечая хорошую переносимость и удобство применения перорально.
   КТЗ относится к экономически доступным антимикробным средствам, что является одновременно и достоинством, и недостатком: в первом случае – возможность по показаниям применить эффективное и относительно недорогое лекарство, во втором – большой риск слишком широкого применения КТЗ без достаточных оснований и рекомендаций врача, а следовательно, и повышение развития лекарственной резистентности к препарату и повышение риска нежелательных реакций. Как всякий лекарственный препарат, КТЗ требует тщательного соблюдения инструкции по применению и назначения строго по показаниям с контролем переносимости. В краткой публикации невозможно осветить все вопросы, связанные с применением, эффективностью и биологическими свойствами препарата. Длительность жизни КТЗ в медицинской практике свидетельствует о его несомненном значении для лечения бактериальных инфекций и некоторых протозойных заболеваний.