В.Б. Белобородов

Проф. кафедры инфекционных болезней Российской академии последипломного образования Минздрава РФ, Москва

(пневмококк) является возбудителем различных инфекций у взрослых и детей; жизнеугрожающих инфекций у маленьких детей и пожилых лиц с хроническими заболеваниями. Этот возбудитель способен вызывать инвазивную инфекцию в виде бактериемии и менингита, инфекции нижних дыхательных путей, отит и синусит. Ежегодно в США регистрируется около 3 тыс. случаев менингитов, 50 тыс. случаев бактериемий, 500 тыс. пневмоний и 7 млн случаев среднего отита, вызванных пневмококками [1-4].    

Эпидемиология инвазивной пневмококковой инфекции
  Инвазивная пневмококковая инфекция является результатом распространения бактерий в кровоток и центральную нервную систему. К инвазивной пневмококковой инфекции относятся только бактериемия и менингит, подтвержденные выделением S. pneumoniae из крови или ликвора. Количество пневмококковых бактериемий в США составляет в среднем 15-30 случаев на 100 тыс. населения в год. Наиболее часто болеют дети моложе 2 лет (160/100 тыс.) и взрослые старше 65 лет (50-83/100 тыс.) [5-9]. У взрослых пациентов с пневмококковой пневмонией в 20-30% случаев наблюдается транзиторная бактериемия, а в структуре пневмококковых бактериемий пневмония является источником инфекции в 60-87% [10-12]. В США ежегодно регистрируется 1-2 случая пневмококкового менингита на 100 тыс. населения, наибольшее количество случаев наблюдается у детей от 6 мес до 2 лет и взрослых старше 65 лет [13].    

Летальность
  Пневмококковая инфекция в США является причиной около 40 тыс. летальных случаев в год [1, 2, 14], преимущественно протекающих в виде менингита и бактериемии у лиц пожилого возраста с тяжелыми хроническими заболеваниями и детей с иммунологическими нарушениями или после спленэктомии. Несмотря на адекватную антимикробную и интенсивную терапию, пневмококковая бактериемия приводит к летальным исходам в 15-36% случаев у взрослых, причем у большинства пациентов смерть наступает в первые 48 ч лечения [12, 15, 16]. У лиц пожилого возраста летальность в среднем составляет 30-40% [5-7, 17-19], а у всех больных менингитом - 19-26% [20, 21].   

Факторы риска тяжелой пневмококковой инфекции

• Возраст: дети моложе 2 лет и взрослые старше 65 лет.
• Хронические заболевания без иммунологических нарушений:
     - сердечная недостаточность, кардиомиопатия;
     - хронический бронхит, эмфизема легких;
     - цирроз печени, особенно у больных алкоголизмом;
     - сахарный диабет с заболеваниями сердца и почек;
     - хроническая почечная недостаточность.

• Иммунологические нарушения:
     - длительное применение кортикостероидов или цитостатиков;
     - функциональная или анатомическая аспления;
     - врожденная гипо- или аглобулинемия;
     - гемобластозы;
     - инфекция ВИЧ.

   Хронические заболевания повышают риск тяжелой формы инфекции и осложнений. Сахарный диабет, который часто приводит к нарушению функции сердечно-сосудистой системы или почек, также увеличивает риск тяжелой пневмококковой инфекции. Вероятность тяжелой пневмококковой инфекции выше у пациентов с поражением печени в результате злоупотребления алкоголем [10, 22-24]. Бронхиальная астма, не являясь фактором риска, может приводить к состояниям, которые являются таковыми факторами - хроническому бронхиту, эмфиземе легких и длительному применению кортикостероидных гормонов.
Дифференцированная антибактериальная терапия инвазивной пневмококковой инфекции с учетом вероятности резистентных S.pneumoniae [66, дополнено и переработано]

Показание или условие	Комбинация препаратов	Примечание
Менингит, эмпирическая терапия
В ликворе грамположительные диплококки	Цефтриаксон 2 г внутривенно через 12 ч или цефотаксим 2 г внутривенно через 4-6 ч + ванкомицин 15 мг/кг внутривенно через 6-12 ч1	При тяжелой аллергии на бета-лактамы: ванкомицин + рифампицин 600 мг внутривенно 1 раз в сутки Рекомендуется к основной комбинации добавлять дексаметазон 0,4 мг/кг внутривенно через 6 ч в течение 2 сут2
Менингит, целенаправленная терапия
МПК пенициллина < 0,1 мкг/мл	Пенициллин 4 млн ЕД внутривенно через 4 ч	При тяжелой аллергии на бета-лактамы: ванкомицин 15 мг/кг внутривенно через 6-12 ч + рифампицин 600 мг внутривенно 1 раз в сутки
МПК пенициллина > 1,0 мкг/мл или МПК цефтриаксона >0,5 мкг/мл	Дети: цефтриаксон 100 мг/кг внутривенно через 6 ч или цефотаксим 50-75 мг/кг через 6 ч + ванкомицин 15 мг/кг внутривенно через 6 ч 3 Взрослые: цефтриаксон 2 г внутривенно через 12 ч или цефотаксим 2 г внутривенно через 6 ч + ванкомицин 15 мг/кг внутривенно через 6 ч	Рекомендуется к основной комбинации добавлять дексаметазон 0,4 мг/кг внутривенно через 6 ч в течение 2 сут Рекомендуется к основной комбинации добавлять дексаметазон 0,4 мг/кг внутривенно через 6 ч в течение 2 сут
Бактериемия, эмпирическая терапия
Клинические данные характерные для грамположительной инфекции и наличие факторов риска инфекции S.pneumоniae	Цефотаксим 50 мг/кг внутривенно через 6 ч или цефтриаксон 100 мг/кг внутривенно 1 раз в сутки или цефуроксим 50 мг /кг внутривенно через 8 ч
Бактериемия, целенаправленная терапия
МПК пенициллина < 0,1 мкг/мл	Пенициллин 4 млн ЕД внутривенно через 6 ч	Ампициллин, амоксициллин 4
МПК пенициллина > 2,0 мкг/мл	Ванкомицин 15 мг/кг внутривенно через 6-12 ч + рифампицин 600 мг внутривенно 1 раз в сутки	Новые хинолоны, линезолид, хинупристин/дальфопристин 5
1 Низкое или непредсказуемое проникновение ванкомицина в ликвор. Поэтому рекомендуется доза 15 мг/кг внутривенно через 6 ч. Имеется ограниченный клинический опыт применения этой дозы (в 2 раза превышающей обычную). Однако в регионах с высокой вероятностью развития инфекции, вызванной резистентным к пенициллину пневмококком, эмпирическое применение ванкомицина оправдано.   2 Дексаметазон не снижает проникновение ванкомицина в ликвор у детей. Целесообразность применения дексазона у взрослых подтверждается результатами экспериментальных работ.   3 При экспериментальном пневмококковом менингите показан синергидный эффект комбинации ванкомицина и цефтриаксона даже у пневмококков с высокой МПК цефтриаксона. Клинический опыт меропенема пока недостаточен для формулирования определенных рекомендаций.   4 Имеется большое количество различных антибактериальных препаратов, активных в отношении чувствительных пневмококков. 5Пока недостаточно клинического опыта для определенных рекомендаций.

   Пациенты с функциональной или анатомической аспленией (спленэктомия после травмы или серповидно-клеточной анемии) являются группой наиболее высокого риска развития пневмококковой инфекции, так как у них снижен клиренс инкапсулированных бактерий из кровотока. Дети с серповидно-клеточной анемией после спленэктомии имеют высокий риск фульминантного пневмококкового сепсиса с высокой летальностью. До внедрения профилактического применения пенициллинов пролонгированного действия вероятность развития пневмококкового менингита у детей с серповидно-клеточной анемией была в 600 раз выше, чем у здоровых детей [14]. Риск пневмококковой инфекции очень высок у лиц со сниженным ответом на полисахаридные антигены или ускоренным снижением концентрации специфических антител в крови в результате иммунологических нарушений (врожденной патологии иммунной системы, инфекции ВИЧ, лейкоза, лимфомы, миеломной болезни, болезни Ходжкина или терминальных стадий онкологических заболеваний); трансплантации органов или костного мозга; лечения цитостатиками и кортикостероидными гормонами [25]; хронической почечной недостаточностью и нефротическим синдромом [22, 24]. S.pneumoniae является наиболее частым возбудителем пневмонии у инфицированных ВИЧ [26]. У детей инвазивная пневмококковая инфекция может быть первым клиническим проявлением инфекции ВИЧ. У 1% больных СПИДом возникает пневмококковая бактериемия (940 случаев на 100 тыс. заболевших) [27]. У 91% взрослых с инвазивной пневмококковой инфекцией выявляется по крайней мере один из факторов риска - пожилой возраст [6, 9, 14, 18]. Повторные менингиты могут наблюдаться у пациентов с хронической ликвореей в результате врожденных дефектов развития костей черепа, травм черепа или нейрохирургических операций.   

Клинико-лабораторная диагностика инвазивной пневмококковой инфекции
  Пневмококковая бактериемия
 Первичным очагом пневмококковой бактериемии обычно считается пневмония. Необходимо помнить о возможности развития первичного пневмококкового менингита, отита и перитонита. Бактериемия без определенного источника, наиболее часто наблюдается у пациентов моложе 30 лет, при этом ее причиной все-таки предполагают пока не проявившиеся клинически пневмонические очаги.
   Каких-либо характерных клинических признаков, отличающих пневмококковую бактериемию от других грамположительных бактериемий, обнаружить трудно, поэтому до получения бактерологического подтверждения этиологический диагноз, как правило, не ставят. Исключение составляют пациенты с аспленией. Некоторые исследователи обращают внимание на возможность появления мелкоточечной геморрагической сыпи на боковой поверхности грудной клетки. Эта сыпь может появляться на высоте заболевания и пропадать в течение суток после начала антибактериальной терапии. Обычно бактериемия сопровождается лихорадкой, достигающей фибрильных цифр, ознобом, недомоганием, отсутствием аппетита, жалобами на мышечные боли и общую слабость. В случае развития бактериемии у пациентов с иммунологическими нарушениями или пожилых пациентов лихорадочная реакция может быть мало выражена и пациенты жалуются на резкую слабость и быструю утомляемость. Не характерным является развитие полиорганных поражений, как правило, в процессе бактериемии проявляется пневмония. Тяжесть состояния нарастает постепенно, и больные госпитализируются сравнительно поздно - через 5-7 дней от начала болезни. При лабораторном исследовании отмечают высокий лейкоцитоз, резкий палочкоядерный сдвиг, высокий уровень в плазме фибриногена, белков острой фазы.
   Пневмококковый менингит
   У значительной части больных пневмококковым менингитом выявляют первичный воспалительный очаг в виде пневмонии, отита, мастоидита, синусита; неблагоприятный преморбидный фон или наличие факторов риска. Важнейшими клиническими проявлениями являются лихорадка, головная боль, менингеальный синдром, тошнота, рвота, различная степень нарушения сознания. Характерным для пневмококкового менингита является вовлечение в воспалительный процесс черепных нервов и появление очаговой неврологической симптоматики, нередко наблюдаются судороги. У части пациентов выявляется ликворея, имеются указания на перенесенный ранее менингит. При люмбальной пункции может быть обнаружена ликворная гипертензия или гипотензия. Ликвор мутный, иногда с хлопьями, вязкий с высоким уровнем белка и низким уровнем глюкозы. При микроскопии ликвора выявляется нейтрофильный плеоцитоз (более 10000/мкл), при окрашивании по Граму могут быть обнаружены грамположительные кокки (диплококки), в этих случаях значительно повышается вероятность выделения возбудителя. Для подтверждения этиологии менингита применяют дополнительные методы экспресс-диагностики: встречный иммуноэлектрофорез и латекс-агглютинация специальными наборами реактивов. Этиология менингита подтверждается выделением из ликвора S.pneumoniae.    

Резистентность к антибактериальным препаратам
  Резистентность к пенициллину
  S. pneumoniae является примером микроорганизма, который в течение длительного времени оставался чрезвычайно высокочувствительным к пенициллину. Поэтому до недавнего времени пенициллин (или ампициллин) был препаратом выбора для лечения инвазивной пневмококковой инфекции. Штаммы со сниженной чувствительностью встречались во всем мире, однако в России (Москва) их количество не превышало 10% всех выделенных от пациентов с менингитом.
   Резистентность S.pneumoniae к антибактериальным препаратам резко возросла и начала привлекать пристальное внимание с начала 90-х годов [28, 29]. В некоторых регионах мира встречается до 35% пневмококков, имеющих промежуточную резистентность к пенициллину [30]. Штаммы с резистентностью к трем и более классам антибактериальных препаратов (бета-лактамам, макролидам, тетрациклинам и др.) называются полирезистентными. Они впервые были обнаружены на юге Африки [31], в настоящее время выявляются во многих странах [32-34], их количество может достигать 25% всех выделяемых штаммов [12].
   Механизм резистентности к пенициллину связан с изменением пенициллинсвязывающих белков (ПСБ). У S.pneumoniae обнаружены шесть высокомолекулярных ПСБ, изменение трех из них приводит к повышению минимальной подавляющей концентрации (МПК) пенициллина, причем степень изменения ПСБ коррелирует с величиной МПК [35-40]. Изменение ПСБ происходит в результате мозаичных мутаций в хромосоме S.pneumoniae [41]. Имеются доказательства того, что некоторые штаммы пенициллинрезистентных пневмококков (ПРП) стали таковыми в результате передачи трансформированной ДНК от штаммов семейства зеленящих стрептококков [42, 43].
   Принципы лабораторной диагностики резистентных штаммов
   Заключение о резистентности пневмококков дается на основании лабораторного исследования штамма согласно стандартам National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Имеются два уровня резистентности пневмококков к пенициллину: промежуточный (МПК 0,12-1 мкг/мл) и резистентный (МПК 2 мкг/мл и выше) [44]. Пневмококки с МПК ниже 0,06 мкг/мл считаются чувствительными. Кроме пенициллина, исследуется чувствительность штаммов к цефтриаксону или цефотаксиму. Чувствительные штаммы имеют МПК ? 0,25 мкг/мл, штаммы с промежуточной резистентностью - от 0,5 до 1 мкг/мл, резистентные ? 2 мкг/мл [45]. Недавно внесены изменения в отношении резистентности пневмококков к амоксициллину: чувствительными считаются штаммы с МПК ? 2 мкг/мл, промежуточно резистентными - с МПК 4 мкг/мл и резистентными - с МПК > 4 мкг/мл [46]. В случае использования только диско-диффузионного метода заключение о чувствительности конкретного штамма не может быть окончательным, штамм рассматривается как вероятно резистентный и для уточнения должен быть исследован с помощью метода серийных разведений или Е-теста.
   В последнее время предполагается, что МПК к пенициллину возбудителей, выделенных от пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей, могут быть изменены в сторону увеличения: чувствительные ? 1 мкг/мл, промежуточно резистентные = 2 мкг/мл и резистентные ? 4 мкг/мл [47]. Относительно пациентов с менингитом и бактериемией таких предложений не высказывается.
  Резистентность к другим бета-лактамным антибиотикам
  Механизм действия всех бета-лактамных антибиотиков опосредован взаимодействием с ПСБ. Поэтому все резистентные к пенициллину пневмококки имеют повышенные МПК в отношении и других бета-лактамных антибиотиков. МПК пневмококков с промежуточной резистентностью оказывается в 8-16 раз выше, чем у штаммов, чувствительных к пенициллину. Дополнительное четырехкратное увеличение МПК отмечается у штаммов с высокой степенью резистентности. В то же время различные бета-лактамы отличаются по активности в отношении пневмококков, например, активность цефотаксима и цефтриаксона выше активности цефазолина и цефаклора, поэтому МПК последних выше как в отношении чувствительных штаммов, так и в отношении штаммов с промежуточной резистентностью и резистентных [47]. Выявлена линейная зависимость между активностью цефуроксима, амоксициллина, амоксициллин/клавуланата, цефаклора, лоракарбефа, цефиксима, цефподоксима, цефтриаксона и МПК пенициллина в отношении пневмококков [47]. Другими словами, существует почти полная перекрестная резистентность бета-лактамных антибиотиков в отношении S.pneumoniae.
  Резистентность к другим группам антибиотиков
  Недавно показано, что S.pneumoniae могут быть устойчивыми и к другим препаратам: 25% штаммов резистентны к триметоприм/сульфаметоксазолу, 19% - к макролидам, 14% - к тетрациклинам, 7% - к хлорамфениколу, 6% - к клиндамицину [48]. Наиболее высокую резистентность к не бета-лактамным антибиотикам проявляли штаммы, имевшие высокую резистентность к пенициллину. Однако эти представления нельзя механически переносить одинаково на все не бета-лактамные препараты, так как их механизмы резистентности различны. Указанные варианты полирезистентности связаны с распространением штаммов, имеющих конкретные биологические особенности, сформированные в результате многих факторов, важнейшим из которых является политика применения пероральных антибиотиков.
   До настоящего времени ванкомицин остается высокоэффективным препаратом в отношении S.pneumoniae. Тем не менее недавно был описан клинический изолят с высокой устойчивостью к ванкомицину. Для его подавления требовалась концентрация, в 16-32 раза превышающая МПК [49].
   Согласно МПК активность макролидов в отношении S.pneumoniae различна: кларитромицин примерно в 2 раза активнее эритромицина, последний в 2 раза активнее азитромицина [48]. При этом количество штаммов, резистентных к каждому из этих антибиотиков, примерно одинаково. В отсутствие достоверных клинических данных о сравнительной эффективности этих препаратов считается, что кларитромицин более эффективен, чем азитромицин при тяжелых пневмониях, вызванных пневмококками. Резистентность пневмококков к макролидам у 75% штаммов связана с наличием механизма усиленного выброса (эффлюкса) антибиотика из клетки и у 25% - с изменением в рибосомах. Наличие эффлюкса приводит к резистентности со значением МПК 1-32 мкл/мл, а нарушение в рибосомах - к высокому уровню резистентности - МПК ? 64 мкл/мл [48, 50]. Появляются доказательства того, что мутантные штаммы с механизмом инфлюкса могут быть подавлены кларитромицином - макролидом с наибольшей активностью в отношении S.pneumoniae и предпочтительным фармакокинетическим профилем.
   В настоящее время три препарата группы фторхинолонов могут быть использованы для лечения тяжелых инфекций, вызванных S.pneumoniae: левофлоксацин, гатифлоксацин и моксифлоксацин. Все три препарата имеют одинаковый фармакокинетический профиль, in vitro активность моксифлоксацина в 2 раза выше гатифлоксацина, а последний - в 2 два раза активнее левофлоксацина [51-52]. Эти препараты предназначены почти исключительно для лечения инфекций дыхательных путей.
   Новыми препаратами, которые могут найти применение в лечении инвазивной пневмококковой инфекции, являются хинупристин/дальфопристин (синерцид)- препарат группы стрептограминов для парентерального применения [53, 54] и линезолид - препарат группы оксазолидинонов [55, 56]. Высокая активность в отношении S.pneumoniae была показана у обоих препаратов, однако клинический опыт их применения остается ограниченным.
  Клиническое значение резистентности
    S.pneumoniae
  Наибольшее количество резистентных штаммов пневмококков выделяется от пациентов с острым средним отитом и гайморитом, самое низкое количество резистентных изолятов было получено от пациентов с инвазивной инфекцией из крови и нормально стерильных полостей организма [48]. При анализе возрастного состава пациентов было показано, что наибольшее количество резистентных штаммов было выделено от пациентов раннего детского и пожилого возраста. Антимикробная резистентность пневмококков широко варьировала в зависимости от географического региона, где проводилось исследование.
   Большинство резистентных штаммов S.pneumoniae относится к одному из капсульных серотипов (B6, 9V, 14, 19f, 23F) [57-60]. Серотипы, имеющие более низкие порядковые номера (1, 3, 4, 5), обычно были чувствительны к бета-лактамным и другим группам антибактериальных препаратов, причем именно эти штаммы наиболее часто вызывают инвазивные жизнеугрожающие инфекции.
   Проблема лечения инвазивной и неинвазивной пневмококковой инфекции тесным образом связана с распространенностью резистентных штаммов. Публикаций, посвященных обобщению клинического значения резистентности пневмококков, до настоящего времени немного [47, 61]. Важнейшей проблемой является выбор препаратов для эмпирической терапии пневмококков с промежуточной резистентностью или резистентных. Такими препаратами могут быть те препараты, которые обычно рассматриваются как альтернативные. В отношении пациентов с инвазивной пневмококковой инфекцией возникает вопрос о необходимости эмпирического применения ванкомицина и рифампицина. Существующее деление пневмококков по отношению к пенициллину на чувствительные, промежуточно резистентные и резистентные однозначно не отвечает на вопрос, как использовать эти данные для лечения пациентов с менингитом? Это связано с тем, что применение пенициллина, даже в массивных ("менингитных") дозах при инфекциях, вызванных пневмококками с промежуточной резистентностью и резистентностью будет приводить к неэффективности этиотропной терапии. Легко представить, что снижение пенетрации пенициллина в субарахноидальное пространство на фоне уменьшения воспаления оболочек мозга может приводить к такому уровню препарата, который не сможет ингибировать рост пневмококков со значительно повышенной МПК.
   В отношении пневмококковой бактериемии необходимо заметить, что пациенты, инфицированные штаммами с МПК ниже 2 мкг/мл, удовлетворительно отвечают на лечение обычными дозами пенициллина (1-2 млн ЕД внутривенно через 4 ч). Однако однозначных рекомендаций по лечению бактериемий, вызванных резистентными штаммами нет, как и в отношении пациентов с эмпиемой плевры.
   Необходимо отметить, что факторы риска развития пневмококковой инфекции одновременно могут играть роль факторов прогноза исхода тяжелой инвазивной инфекции. Может быть, поэтому появляются ограниченные данные, указывающие на одинаковую летальность пациентов с инвазивной пневмококковой инфекцией, вызванной чувствительными и резистентными к пенициллину штаммами в случае применения как пенициллинов, так и цефалоспоринов [62-65].
  Тактика антибактериальной терапии инвазивной инфекции S.pneumoniae
  Многие резистентные к пенициллину пневмококки могут быть также резистентными к другим антибактериальным препаратам (эритромицин, цефалоспорины, фторхинолоны, триметоприм/сульфаметоксазол). Высокий уровень резистентности к пенициллину и полирезистентность являются реальной проблемой лечения инфекции. Пациенты с инфекцией, вызванной резистентными штаммами пневмококков, могут потребовать применения более дорогостоящих антимикробных препаратов, большей продолжительности лечения, что приводит к росту затрат, связанных с лечением. Тем более, что ответа на вопрос о влиянии резистентности пневмококков на летальность от этой инфекции пока не получено.
   С учетом всех противоречий, связанных с резистентностью пневмококков, по-видимому, необходимо придерживаться определенных принципов лечения пациентов с инвазивной пневмококковой инфекцией, приведенных в таблице.

Литература
   1. CDC. Pneumococcal vaccine usage, United States. MMWR 1984; 33; 273-6, 281.
   2. Williams WW, Hickson MA, Kane MA, Kendal AP, Spika JS, Hinman AR. Immunization policies and vaccine coverage among adults: the risk for missed opportunities. Ann Intern Med 1988; 108:616-25.
   3. Stool SE, Field MJ. The impact of otitis media. Pediatr Infect Dis J 1989;8(suppl):S11-S14.
   4. Jernigan DB, Cetron MS, Breiman RF. Minimizing the impact of drug-resistant Streptococcus pneumoniae (DRSP): a strategy from the DRSP working group. JAMA 1996;275:206-9.
   5. Istre GR, Tarpay M, Anderson M, Pryor A, Welch D, Pneumococcus Study Group. Invasive disease due to Streptococcus pneumoniae in an area with a high rate of relative penicillin resistance. J Infect Dis 1987;156:732-5.
   6. Breiman RF, Spika JS, Navarro VJ, Darden PM, Darby CP. Pneumococcal bacteremia in Charleston County, South Carolina: a decade later. Arch Intern Med 1990;150:1401-5.
   7. Bennett NM, Buffington J, LaForce FM. Pneumococcal bacteremia in Monroe County, New York. Am J Public Health 1992;82:1513-6.
   8. Hofmann J, Cetron MS, Farley MM, et al. The prevalence of drug-resistant Streptococcus pneumoniae in Atlanta. N Engl J Med 1995;333:481-6.
   9. Plouffe JF, Breiman RF, Facklam RR, Franklin County Pneumonia Study Group. Bacteremia with Streptococcus pneumoniae in adults - implications for therapy and prevention. JAMA 1996;275:194-8.
   10. Burman LA, Norrby R, Trollfors B. Invasive pneumococcal infections: incidence, predisposing factors, and prognosis. Rev Infect Dis 1985;7:133-42.
   11. Kuikka A, Syrjnen J, Renkonen O-V, Valtonen V. Pneumococcal bacteremia during a recent decade. J Infect 1992;24:157-68.
   12. Afessa B, Greaves WL, Frederick WR. Pneumococcal bacteremia in adults: a 14-year experience in an inner-city university hospital. Clin Infect Dis 1995;21:345-51.
   13. Wenger JD, Hightower AW, Facklam RR, Gaventa S, Broome CV, Bacterial Meningitis Study Group. Bacterial meningitis in the United States, 1986: report of a multistate surveillance study. J Infect Dis 1990;162:1316-23.
   14. Fedson DS, Musher DM. Pneumococcal vaccine. In: Plotkin SA, Mortimer EA Jr, eds. Vaccines. 2nd ed. Philadelphia, PA: WB Saunders, 1994:517-63.
   15. Gransden WR, Eyckyn SJ, Phillips I. Pneumococcal bacteremia: 325 episodes diagnosed at St.Thomas's Hospital. Br Med J 1985; 290: 505-9.
   16. Ploufee JF et al.Bacteremia with Streptococcus pneumoniae: implications for therapy and prevention. JAMA 1996; 275: 194-9.
   17. Hook EW, Horton CA, Schaberg DR. Failure of intensive care unit support to influence mortality from pneumococcal bacteremia. JAMA 1983;249:1055-7.
   18. Mufson MA, Oley G, Hughey D. Pneumococcal disease in a medium-sized community in the United States. JAMA 1982;248:1486-9.
   19. Campbell JF, Donohue MA, Mochizuki RB, Nevin-Woods CL, Spika JS. Pneumococcal bacteremia in Hawaii: initial findings of a pneumococcal disease prevention project. Hawaii Med J 1989;48:513-8.
   20. Schlech WF et al. Bacterial meningitis in US, 1978 through 1981. The national bacterial meningitis surveillance study. JAMA 1985; 253: 1749-54.
   21. Wenger JD et al. Bacterial meningitis in US, 1986: report of a multistate surveillance study . J Indect Dis 1990; 162: 1316-23.
   22. CDC. Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee: pneumococcal polysaccharide vaccine. MMWR 1989;38:64-8,73-6. Lipsky BA, Boyko EJ, Inui TS, Koepsell TD. Risk factors for acquiring pneumococcal infections. Arch Intern Med 1986;146:2179-85.
   23. Lipsky BA, Boyko EJ, Inui TS, Koepsell TD. Risk factors for acquiring pneumococcal infections. Arch Intern Med 1986;146:2179-85.
   24. Musher DM. Streptococcus pneumoniae. In: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 4th ed. Churchill Livingstone, 1994:1811-26.
   25. CDC. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP): use of vaccines and immunoglobulins in persons with altered immunocompetence. MMWR 1993; 42(No. RR-4):1-18.20.
   26. Keller DW, Breiman RF. Preventing bacterial respiratory tract infections among persons infected with human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 1995;21(suppl 1):S77-S83.
   27. Redd SC, Rutherford GW, Sande MA, et al. The role of human immunodeficiency virus infection in pneumococcal bacteremia in San Francisco residents. J Infect Dis 1990;162:1012-7.
   28. Klugman KP. Pneumococcal resistance to antibiotics. Clin Microbiol Rev 1990;3:171-96.
   29. Butler JC, Hofmann J, Cetron MS, Elliott JA, Facklam RR, Breiman RF. The continued emergence of drug-resistant Streptococcus pneumoniae in the United States: an update from the Centers for Disease Control and Prevention's Pneumococcal Sentinel Surveillance System. J Infect Dis 1996;174:986-93.
   30. Deeks SL, Palacio R, Ruvinsky R, et al. Risk factors and course of illness among children with invasive penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae. Pediatrics. 1999;103:409-13.
   31. Koornhof HJ, Wasas A, Klugman K. Antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae: a South African perspective. Clin Infect Dis 1992;15:84-94.
   32. Kam KM, Luey KY, Fung SM, et al. Emergence of multiple antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae in Hong Kong. Antimicrob Agents Chemother. 1995;39:2667-70.
   33. Geslin P, Buu-Hoi A, Fremaux A, et al. Antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae: an epidemiological survey in France, 1970-1990. Clin Infect Dis. 1992;15:95-8.
   34. Song JH, Yang JW, Peck KR, et al. Spread of multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae in South Korea. Clin Infect Dis 1997;25:747-8.
   35. Markiewicz Z, Tomasz A. Variation in penicillin-binding protein patterns of penicillin-resistant clinical isolates of pneumococci. J Clin Microbiol 1989;27:405-10.
   36. Grebe T, Hakenback R. Penicillin-binding proteins 2b and 2x of Streptococcus pneumoniae are primary resistance determinants for different classes of Я-lactam antibiotics. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:829-34.
   37. Laible G, Hakenback R. Five independent combinations of mutations can result in low-affinity penicillin-binding protein 2x of Streptococcus pneumoniae. J Bacteriol 1991;173: 6986-90.
   38. Jamin M, Hakenback R, Frere J-M. Penicillin binding protein 2x as a major contributor to intrinsic beta-lactam resistance of Streptococcus pneumoniae. Fed Eur Biochem Soc 1993;331: 101-4.
   39. Smith AM, Klugman KP. Alterations of PBP 1A essential for high-level penicillin resistance in Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:1329-33.
   40. Smith AM, Klugman KP. Alterations in penicillin-binding protein 2B from penicillin-resistant wild-type strains of Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:859-67.
   41. Hakenbeck R, Tarpay M, Tomasz A. Multiple changes of penicillin-binding proteins in penicillin-resistant clinical isolates of Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 1980;17:364-71.
   42. Dowson CG, Hutchinson A, Brannigan JA, et al. Horizontal transfer of penicillin-binding protein genes in penicillin-resistant clinical isolates of Streptococcus pneumoniae. Proc Natl Acad Sci USA 1989;86:8842-46.
   43. Dowson CG, Hutchinson A, Woodford N, Johnson AP, George RC, Spratt BG. Penicillin-resistant viridans streptococci have obtained altered penicillin-binding protein genes from penicillin-resistant strains of Streptococcus pneumoniae. Proc Natl Acad Sci USA 1990;87:5858-62.
   44. Jacobs MR, Koornhof HJ, Robins-Browne RM. Emergence of multiply resistant pneumococci. N Engl J Med 1978;299: 735-40.
   45. Laible G, Hakenback R. Five independent combinations of mutations can result in low-affinity penicillin-binding protein 2x of Streptococcus pneumoniae. J Bacteriol 1991;173: 6986-90.
   46. Siegel RE. The significance of serum vs tissue levels of antibiotics in the treatment of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae and community-acquired pneumonia: are we looking in the wrong place? Chest 1999;116:535-8.
   47. Doern GV. Antimicrobial resistence with Streptococcus pneumoniae in the United States. Sem Resp Crit Med 2000; 21 (4): 273-84.
   48. Doern GV, Brueggemann AB, Huynh H, Wingert E, Rhomberg P. Antimicrobial resistance with Streptococcus pneumoniae in the United States, 1997-98. Emerg Infect Dis 1999; 5: 757-65.
   49. McCullers JA, English BK, Novak R. Isolation and characterization of vancomycin-tolerant Streptococcus pneumoniae from the cerebrospinal fluid of a patient who developed recrudescent meningitis. J Infect Dis 2000;181:369-73.
   50. Shortridge VD, Doern GV, Brueggemann AB, Beyer JM, Flamm RK. Prevalence of macrolide resistance mechanisms in Streptococcus pneumoniae isolates from a multicenter antibiotic resistant surveillance study conducted in the United States in 1994-1995. Clin Infect Dis 1999;29: 1186-8.
   51. Brueggemann AB, Kugler KC, Doern GV. In vitro activity of BAY 12-8039, a novel 8-methoxyq l 8-methoxyquinolone, compared to activities of six fluoroquinolones against Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1594-7.
   52. Doern GV, Pfaller MA, Erwin ME, Brueggemann AB, Jones RN. The prevalence of fluoroquinolone resistance among clinically significant respiratory tract isolates of Streptococcus pneumoniae in the United States and Canada. 1997 results from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. Diagn Microbiol Infect Dis 1998; 32: 313-6.
   53. Barry AL, Fuchs PC. In vitro activities of a streptogramin (RP59500), three macrolides, and an azalide against four respiratory tract pathogens. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:238-40.
   54. Johnson CC, Slavoski L, Schwartz M, May P, Pitsakis PG, Shur AL, Levison ME. In vitro activity of RP 59500 (quinupristin/ dalfopristin) against antibiotic-resistant strains of Streptococcus pneumoniae and enterococci. Diagn Microbiol Infect Dis 1995;21:169-73 .
   55. Zurkeno GE, Yagi BH, Schaadt RD, et al. In vitro activities of U-100592 and U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob Agents Chemother 1996;40: 839-45.
   56. Mason EO Jr, Laberth LB, Kaplan SL. In vitro activities of oxazolidinones U-100592 and U-100766 against penicillin-resistant and cephalosporin-resistant strains of Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 1039-40.
   57. Klein JO. The epidemiology of pneumococcal disease in infants and children. Rev Infect Dis 1981;3:246-53.
   58. Klugman KP. Pneumococcal resistance to antibiotics. Clin Microbiol Rev 1990; 3: 171-96.
   59. Michel J, Dickman D, Greenberg Z, Bergner-Rabinowitz S. Serotype distribution of penicillin-resistant pneumococci and their susceptibilities to seven antimicrobial agents. Antimicrob Agents Chemother 1983; 23: 397-401.
   60. Doern GV, Brueggemann AB, Blocker M, et al. Clonal relationships among high-level penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae in the United States. Clin Infect Dis 1998; 27: 757-61.
   61. Kaplan SL, Mason EO Jr. Management of infections due to antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae. Clin Microbiol Rev 1998;11:628-44.
   62. Pallares R, Linares J, Vadillo M, et al. Resistance to penicillin and cephalosporin and mortality from severe pneumococcal pneumonia in Barcelona, Spain. N Engl J Med 1995; 333: 474-80.
   63. Rubins JB, Cheung S, Carson P, et al. Identification of clinical risk factors for noscomial pneumococcal bacteremia. Clin Infect Dis 1999; 29: 178-83.
   64. Raz R, Elhanan G, Shimoni Z, et al. Pneumococcal bacteremia in hospitalized Israeli adults: epidemiology and resistance to penicillin. Clin Infect Dis. 1997; 24: 1164-8.
   65. Tan TQ, Mason Jr. EO, Kaplan SL. Systemic infections due to Streptococcus pneumoniae relatively resistant to penicillin in a children's hospital: clinical management and outcome. Pediatrics. 1992; 90: 928-33.
   66. The Sanford Guide to antimicrobial therapy. 2000.

Антибактериальная терапия инвазивной пневмококковой инфекции и проблема резистентности пневмококков

В.Б. Белобородов

Проф. кафедры инфекционных болезней Российской академии последипломного образования Минздрава РФ, Москва

(пневмококк) является возбудителем различных инфекций у взрослых и детей; жизнеугрожающих инфекций у маленьких детей и пожилых лиц с хроническими заболеваниями. Этот возбудитель способен вызывать инвазивную инфекцию в виде бактериемии и менингита, инфекции нижних дыхательных путей, отит и синусит. Ежегодно в США регистрируется около 3 тыс. случаев менингитов, 50 тыс. случаев бактериемий, 500 тыс. пневмоний и 7 млн случаев среднего отита, вызванных пневмококками [1-4].    

Эпидемиология инвазивной пневмококковой инфекции
  Инвазивная пневмококковая инфекция является результатом распространения бактерий в кровоток и центральную нервную систему. К инвазивной пневмококковой инфекции относятся только бактериемия и менингит, подтвержденные выделением S. pneumoniae из крови или ликвора. Количество пневмококковых бактериемий в США составляет в среднем 15-30 случаев на 100 тыс. населения в год. Наиболее часто болеют дети моложе 2 лет (160/100 тыс.) и взрослые старше 65 лет (50-83/100 тыс.) [5-9]. У взрослых пациентов с пневмококковой пневмонией в 20-30% случаев наблюдается транзиторная бактериемия, а в структуре пневмококковых бактериемий пневмония является источником инфекции в 60-87% [10-12]. В США ежегодно регистрируется 1-2 случая пневмококкового менингита на 100 тыс. населения, наибольшее количество случаев наблюдается у детей от 6 мес до 2 лет и взрослых старше 65 лет [13].    

Летальность
  Пневмококковая инфекция в США является причиной около 40 тыс. летальных случаев в год [1, 2, 14], преимущественно протекающих в виде менингита и бактериемии у лиц пожилого возраста с тяжелыми хроническими заболеваниями и детей с иммунологическими нарушениями или после спленэктомии. Несмотря на адекватную антимикробную и интенсивную терапию, пневмококковая бактериемия приводит к летальным исходам в 15-36% случаев у взрослых, причем у большинства пациентов смерть наступает в первые 48 ч лечения [12, 15, 16]. У лиц пожилого возраста летальность в среднем составляет 30-40% [5-7, 17-19], а у всех больных менингитом - 19-26% [20, 21].   

Факторы риска тяжелой пневмококковой инфекции

• Возраст: дети моложе 2 лет и взрослые старше 65 лет.
• Хронические заболевания без иммунологических нарушений:
     - сердечная недостаточность, кардиомиопатия;
     - хронический бронхит, эмфизема легких;
     - цирроз печени, особенно у больных алкоголизмом;
     - сахарный диабет с заболеваниями сердца и почек;
     - хроническая почечная недостаточность.

• Иммунологические нарушения:
     - длительное применение кортикостероидов или цитостатиков;
     - функциональная или анатомическая аспления;
     - врожденная гипо- или аглобулинемия;
     - гемобластозы;
     - инфекция ВИЧ.

   Хронические заболевания повышают риск тяжелой формы инфекции и осложнений. Сахарный диабет, который часто приводит к нарушению функции сердечно-сосудистой системы или почек, также увеличивает риск тяжелой пневмококковой инфекции. Вероятность тяжелой пневмококковой инфекции выше у пациентов с поражением печени в результате злоупотребления алкоголем [10, 22-24]. Бронхиальная астма, не являясь фактором риска, может приводить к состояниям, которые являются таковыми факторами - хроническому бронхиту, эмфиземе легких и длительному применению кортикостероидных гормонов.
Дифференцированная антибактериальная терапия инвазивной пневмококковой инфекции с учетом вероятности резистентных S.pneumoniae [66, дополнено и переработано]

Показание или условие	Комбинация препаратов	Примечание
Менингит, эмпирическая терапия
В ликворе грамположительные диплококки	Цефтриаксон 2 г внутривенно через 12 ч или цефотаксим 2 г внутривенно через 4-6 ч + ванкомицин 15 мг/кг внутривенно через 6-12 ч1	При тяжелой аллергии на бета-лактамы: ванкомицин + рифампицин 600 мг внутривенно 1 раз в сутки Рекомендуется к основной комбинации добавлять дексаметазон 0,4 мг/кг внутривенно через 6 ч в течение 2 сут2
Менингит, целенаправленная терапия
МПК пенициллина < 0,1 мкг/мл	Пенициллин 4 млн ЕД внутривенно через 4 ч	При тяжелой аллергии на бета-лактамы: ванкомицин 15 мг/кг внутривенно через 6-12 ч + рифампицин 600 мг внутривенно 1 раз в сутки
МПК пенициллина > 1,0 мкг/мл или МПК цефтриаксона >0,5 мкг/мл	Дети: цефтриаксон 100 мг/кг внутривенно через 6 ч или цефотаксим 50-75 мг/кг через 6 ч + ванкомицин 15 мг/кг внутривенно через 6 ч 3 Взрослые: цефтриаксон 2 г внутривенно через 12 ч или цефотаксим 2 г внутривенно через 6 ч + ванкомицин 15 мг/кг внутривенно через 6 ч	Рекомендуется к основной комбинации добавлять дексаметазон 0,4 мг/кг внутривенно через 6 ч в течение 2 сут Рекомендуется к основной комбинации добавлять дексаметазон 0,4 мг/кг внутривенно через 6 ч в течение 2 сут
Бактериемия, эмпирическая терапия
Клинические данные характерные для грамположительной инфекции и наличие факторов риска инфекции S.pneumоniae	Цефотаксим 50 мг/кг внутривенно через 6 ч или цефтриаксон 100 мг/кг внутривенно 1 раз в сутки или цефуроксим 50 мг /кг внутривенно через 8 ч
Бактериемия, целенаправленная терапия
МПК пенициллина < 0,1 мкг/мл	Пенициллин 4 млн ЕД внутривенно через 6 ч	Ампициллин, амоксициллин 4
МПК пенициллина > 2,0 мкг/мл	Ванкомицин 15 мг/кг внутривенно через 6-12 ч + рифампицин 600 мг внутривенно 1 раз в сутки	Новые хинолоны, линезолид, хинупристин/дальфопристин 5
1 Низкое или непредсказуемое проникновение ванкомицина в ликвор. Поэтому рекомендуется доза 15 мг/кг внутривенно через 6 ч. Имеется ограниченный клинический опыт применения этой дозы (в 2 раза превышающей обычную). Однако в регионах с высокой вероятностью развития инфекции, вызванной резистентным к пенициллину пневмококком, эмпирическое применение ванкомицина оправдано.   2 Дексаметазон не снижает проникновение ванкомицина в ликвор у детей. Целесообразность применения дексазона у взрослых подтверждается результатами экспериментальных работ.   3 При экспериментальном пневмококковом менингите показан синергидный эффект комбинации ванкомицина и цефтриаксона даже у пневмококков с высокой МПК цефтриаксона. Клинический опыт меропенема пока недостаточен для формулирования определенных рекомендаций.   4 Имеется большое количество различных антибактериальных препаратов, активных в отношении чувствительных пневмококков. 5Пока недостаточно клинического опыта для определенных рекомендаций.

   Пациенты с функциональной или анатомической аспленией (спленэктомия после травмы или серповидно-клеточной анемии) являются группой наиболее высокого риска развития пневмококковой инфекции, так как у них снижен клиренс инкапсулированных бактерий из кровотока. Дети с серповидно-клеточной анемией после спленэктомии имеют высокий риск фульминантного пневмококкового сепсиса с высокой летальностью. До внедрения профилактического применения пенициллинов пролонгированного действия вероятность развития пневмококкового менингита у детей с серповидно-клеточной анемией была в 600 раз выше, чем у здоровых детей [14]. Риск пневмококковой инфекции очень высок у лиц со сниженным ответом на полисахаридные антигены или ускоренным снижением концентрации специфических антител в крови в результате иммунологических нарушений (врожденной патологии иммунной системы, инфекции ВИЧ, лейкоза, лимфомы, миеломной болезни, болезни Ходжкина или терминальных стадий онкологических заболеваний); трансплантации органов или костного мозга; лечения цитостатиками и кортикостероидными гормонами [25]; хронической почечной недостаточностью и нефротическим синдромом [22, 24]. S.pneumoniae является наиболее частым возбудителем пневмонии у инфицированных ВИЧ [26]. У детей инвазивная пневмококковая инфекция может быть первым клиническим проявлением инфекции ВИЧ. У 1% больных СПИДом возникает пневмококковая бактериемия (940 случаев на 100 тыс. заболевших) [27]. У 91% взрослых с инвазивной пневмококковой инфекцией выявляется по крайней мере один из факторов риска - пожилой возраст [6, 9, 14, 18]. Повторные менингиты могут наблюдаться у пациентов с хронической ликвореей в результате врожденных дефектов развития костей черепа, травм черепа или нейрохирургических операций.   

Клинико-лабораторная диагностика инвазивной пневмококковой инфекции
  Пневмококковая бактериемия
 Первичным очагом пневмококковой бактериемии обычно считается пневмония. Необходимо помнить о возможности развития первичного пневмококкового менингита, отита и перитонита. Бактериемия без определенного источника, наиболее часто наблюдается у пациентов моложе 30 лет, при этом ее причиной все-таки предполагают пока не проявившиеся клинически пневмонические очаги.
   Каких-либо характерных клинических признаков, отличающих пневмококковую бактериемию от других грамположительных бактериемий, обнаружить трудно, поэтому до получения бактерологического подтверждения этиологический диагноз, как правило, не ставят. Исключение составляют пациенты с аспленией. Некоторые исследователи обращают внимание на возможность появления мелкоточечной геморрагической сыпи на боковой поверхности грудной клетки. Эта сыпь может появляться на высоте заболевания и пропадать в течение суток после начала антибактериальной терапии. Обычно бактериемия сопровождается лихорадкой, достигающей фибрильных цифр, ознобом, недомоганием, отсутствием аппетита, жалобами на мышечные боли и общую слабость. В случае развития бактериемии у пациентов с иммунологическими нарушениями или пожилых пациентов лихорадочная реакция может быть мало выражена и пациенты жалуются на резкую слабость и быструю утомляемость. Не характерным является развитие полиорганных поражений, как правило, в процессе бактериемии проявляется пневмония. Тяжесть состояния нарастает постепенно, и больные госпитализируются сравнительно поздно - через 5-7 дней от начала болезни. При лабораторном исследовании отмечают высокий лейкоцитоз, резкий палочкоядерный сдвиг, высокий уровень в плазме фибриногена, белков острой фазы.
   Пневмококковый менингит
   У значительной части больных пневмококковым менингитом выявляют первичный воспалительный очаг в виде пневмонии, отита, мастоидита, синусита; неблагоприятный преморбидный фон или наличие факторов риска. Важнейшими клиническими проявлениями являются лихорадка, головная боль, менингеальный синдром, тошнота, рвота, различная степень нарушения сознания. Характерным для пневмококкового менингита является вовлечение в воспалительный процесс черепных нервов и появление очаговой неврологической симптоматики, нередко наблюдаются судороги. У части пациентов выявляется ликворея, имеются указания на перенесенный ранее менингит. При люмбальной пункции может быть обнаружена ликворная гипертензия или гипотензия. Ликвор мутный, иногда с хлопьями, вязкий с высоким уровнем белка и низким уровнем глюкозы. При микроскопии ликвора выявляется нейтрофильный плеоцитоз (более 10000/мкл), при окрашивании по Граму могут быть обнаружены грамположительные кокки (диплококки), в этих случаях значительно повышается вероятность выделения возбудителя. Для подтверждения этиологии менингита применяют дополнительные методы экспресс-диагностики: встречный иммуноэлектрофорез и латекс-агглютинация специальными наборами реактивов. Этиология менингита подтверждается выделением из ликвора S.pneumoniae.    

Резистентность к антибактериальным препаратам
  Резистентность к пенициллину
  S. pneumoniae является примером микроорганизма, который в течение длительного времени оставался чрезвычайно высокочувствительным к пенициллину. Поэтому до недавнего времени пенициллин (или ампициллин) был препаратом выбора для лечения инвазивной пневмококковой инфекции. Штаммы со сниженной чувствительностью встречались во всем мире, однако в России (Москва) их количество не превышало 10% всех выделенных от пациентов с менингитом.
   Резистентность S.pneumoniae к антибактериальным препаратам резко возросла и начала привлекать пристальное внимание с начала 90-х годов [28, 29]. В некоторых регионах мира встречается до 35% пневмококков, имеющих промежуточную резистентность к пенициллину [30]. Штаммы с резистентностью к трем и более классам антибактериальных препаратов (бета-лактамам, макролидам, тетрациклинам и др.) называются полирезистентными. Они впервые были обнаружены на юге Африки [31], в настоящее время выявляются во многих странах [32-34], их количество может достигать 25% всех выделяемых штаммов [12].
   Механизм резистентности к пенициллину связан с изменением пенициллинсвязывающих белков (ПСБ). У S.pneumoniae обнаружены шесть высокомолекулярных ПСБ, изменение трех из них приводит к повышению минимальной подавляющей концентрации (МПК) пенициллина, причем степень изменения ПСБ коррелирует с величиной МПК [35-40]. Изменение ПСБ происходит в результате мозаичных мутаций в хромосоме S.pneumoniae [41]. Имеются доказательства того, что некоторые штаммы пенициллинрезистентных пневмококков (ПРП) стали таковыми в результате передачи трансформированной ДНК от штаммов семейства зеленящих стрептококков [42, 43].
   Принципы лабораторной диагностики резистентных штаммов
   Заключение о резистентности пневмококков дается на основании лабораторного исследования штамма согласно стандартам National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Имеются два уровня резистентности пневмококков к пенициллину: промежуточный (МПК 0,12-1 мкг/мл) и резистентный (МПК 2 мкг/мл и выше) [44]. Пневмококки с МПК ниже 0,06 мкг/мл считаются чувствительными. Кроме пенициллина, исследуется чувствительность штаммов к цефтриаксону или цефотаксиму. Чувствительные штаммы имеют МПК ? 0,25 мкг/мл, штаммы с промежуточной резистентностью - от 0,5 до 1 мкг/мл, резистентные ? 2 мкг/мл [45]. Недавно внесены изменения в отношении резистентности пневмококков к амоксициллину: чувствительными считаются штаммы с МПК ? 2 мкг/мл, промежуточно резистентными - с МПК 4 мкг/мл и резистентными - с МПК > 4 мкг/мл [46]. В случае использования только диско-диффузионного метода заключение о чувствительности конкретного штамма не может быть окончательным, штамм рассматривается как вероятно резистентный и для уточнения должен быть исследован с помощью метода серийных разведений или Е-теста.
   В последнее время предполагается, что МПК к пенициллину возбудителей, выделенных от пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей, могут быть изменены в сторону увеличения: чувствительные ? 1 мкг/мл, промежуточно резистентные = 2 мкг/мл и резистентные ? 4 мкг/мл [47]. Относительно пациентов с менингитом и бактериемией таких предложений не высказывается.
  Резистентность к другим бета-лактамным антибиотикам
  Механизм действия всех бета-лактамных антибиотиков опосредован взаимодействием с ПСБ. Поэтому все резистентные к пенициллину пневмококки имеют повышенные МПК в отношении и других бета-лактамных антибиотиков. МПК пневмококков с промежуточной резистентностью оказывается в 8-16 раз выше, чем у штаммов, чувствительных к пенициллину. Дополнительное четырехкратное увеличение МПК отмечается у штаммов с высокой степенью резистентности. В то же время различные бета-лактамы отличаются по активности в отношении пневмококков, например, активность цефотаксима и цефтриаксона выше активности цефазолина и цефаклора, поэтому МПК последних выше как в отношении чувствительных штаммов, так и в отношении штаммов с промежуточной резистентностью и резистентных [47]. Выявлена линейная зависимость между активностью цефуроксима, амоксициллина, амоксициллин/клавуланата, цефаклора, лоракарбефа, цефиксима, цефподоксима, цефтриаксона и МПК пенициллина в отношении пневмококков [47]. Другими словами, существует почти полная перекрестная резистентность бета-лактамных антибиотиков в отношении S.pneumoniae.
  Резистентность к другим группам антибиотиков
  Недавно показано, что S.pneumoniae могут быть устойчивыми и к другим препаратам: 25% штаммов резистентны к триметоприм/сульфаметоксазолу, 19% - к макролидам, 14% - к тетрациклинам, 7% - к хлорамфениколу, 6% - к клиндамицину [48]. Наиболее высокую резистентность к не бета-лактамным антибиотикам проявляли штаммы, имевшие высокую резистентность к пенициллину. Однако эти представления нельзя механически переносить одинаково на все не бета-лактамные препараты, так как их механизмы резистентности различны. Указанные варианты полирезистентности связаны с распространением штаммов, имеющих конкретные биологические особенности, сформированные в результате многих факторов, важнейшим из которых является политика применения пероральных антибиотиков.
   До настоящего времени ванкомицин остается высокоэффективным препаратом в отношении S.pneumoniae. Тем не менее недавно был описан клинический изолят с высокой устойчивостью к ванкомицину. Для его подавления требовалась концентрация, в 16-32 раза превышающая МПК [49].
   Согласно МПК активность макролидов в отношении S.pneumoniae различна: кларитромицин примерно в 2 раза активнее эритромицина, последний в 2 раза активнее азитромицина [48]. При этом количество штаммов, резистентных к каждому из этих антибиотиков, примерно одинаково. В отсутствие достоверных клинических данных о сравнительной эффективности этих препаратов считается, что кларитромицин более эффективен, чем азитромицин при тяжелых пневмониях, вызванных пневмококками. Резистентность пневмококков к макролидам у 75% штаммов связана с наличием механизма усиленного выброса (эффлюкса) антибиотика из клетки и у 25% - с изменением в рибосомах. Наличие эффлюкса приводит к резистентности со значением МПК 1-32 мкл/мл, а нарушение в рибосомах - к высокому уровню резистентности - МПК ? 64 мкл/мл [48, 50]. Появляются доказательства того, что мутантные штаммы с механизмом инфлюкса могут быть подавлены кларитромицином - макролидом с наибольшей активностью в отношении S.pneumoniae и предпочтительным фармакокинетическим профилем.
   В настоящее время три препарата группы фторхинолонов могут быть использованы для лечения тяжелых инфекций, вызванных S.pneumoniae: левофлоксацин, гатифлоксацин и моксифлоксацин. Все три препарата имеют одинаковый фармакокинетический профиль, in vitro активность моксифлоксацина в 2 раза выше гатифлоксацина, а последний - в 2 два раза активнее левофлоксацина [51-52]. Эти препараты предназначены почти исключительно для лечения инфекций дыхательных путей.
   Новыми препаратами, которые могут найти применение в лечении инвазивной пневмококковой инфекции, являются хинупристин/дальфопристин (синерцид)- препарат группы стрептограминов для парентерального применения [53, 54] и линезолид - препарат группы оксазолидинонов [55, 56]. Высокая активность в отношении S.pneumoniae была показана у обоих препаратов, однако клинический опыт их применения остается ограниченным.
  Клиническое значение резистентности
    S.pneumoniae
  Наибольшее количество резистентных штаммов пневмококков выделяется от пациентов с острым средним отитом и гайморитом, самое низкое количество резистентных изолятов было получено от пациентов с инвазивной инфекцией из крови и нормально стерильных полостей организма [48]. При анализе возрастного состава пациентов было показано, что наибольшее количество резистентных штаммов было выделено от пациентов раннего детского и пожилого возраста. Антимикробная резистентность пневмококков широко варьировала в зависимости от географического региона, где проводилось исследование.
   Большинство резистентных штаммов S.pneumoniae относится к одному из капсульных серотипов (B6, 9V, 14, 19f, 23F) [57-60]. Серотипы, имеющие более низкие порядковые номера (1, 3, 4, 5), обычно были чувствительны к бета-лактамным и другим группам антибактериальных препаратов, причем именно эти штаммы наиболее часто вызывают инвазивные жизнеугрожающие инфекции.
   Проблема лечения инвазивной и неинвазивной пневмококковой инфекции тесным образом связана с распространенностью резистентных штаммов. Публикаций, посвященных обобщению клинического значения резистентности пневмококков, до настоящего времени немного [47, 61]. Важнейшей проблемой является выбор препаратов для эмпирической терапии пневмококков с промежуточной резистентностью или резистентных. Такими препаратами могут быть те препараты, которые обычно рассматриваются как альтернативные. В отношении пациентов с инвазивной пневмококковой инфекцией возникает вопрос о необходимости эмпирического применения ванкомицина и рифампицина. Существующее деление пневмококков по отношению к пенициллину на чувствительные, промежуточно резистентные и резистентные однозначно не отвечает на вопрос, как использовать эти данные для лечения пациентов с менингитом? Это связано с тем, что применение пенициллина, даже в массивных ("менингитных") дозах при инфекциях, вызванных пневмококками с промежуточной резистентностью и резистентностью будет приводить к неэффективности этиотропной терапии. Легко представить, что снижение пенетрации пенициллина в субарахноидальное пространство на фоне уменьшения воспаления оболочек мозга может приводить к такому уровню препарата, который не сможет ингибировать рост пневмококков со значительно повышенной МПК.
   В отношении пневмококковой бактериемии необходимо заметить, что пациенты, инфицированные штаммами с МПК ниже 2 мкг/мл, удовлетворительно отвечают на лечение обычными дозами пенициллина (1-2 млн ЕД внутривенно через 4 ч). Однако однозначных рекомендаций по лечению бактериемий, вызванных резистентными штаммами нет, как и в отношении пациентов с эмпиемой плевры.
   Необходимо отметить, что факторы риска развития пневмококковой инфекции одновременно могут играть роль факторов прогноза исхода тяжелой инвазивной инфекции. Может быть, поэтому появляются ограниченные данные, указывающие на одинаковую летальность пациентов с инвазивной пневмококковой инфекцией, вызванной чувствительными и резистентными к пенициллину штаммами в случае применения как пенициллинов, так и цефалоспоринов [62-65].
  Тактика антибактериальной терапии инвазивной инфекции S.pneumoniae
  Многие резистентные к пенициллину пневмококки могут быть также резистентными к другим антибактериальным препаратам (эритромицин, цефалоспорины, фторхинолоны, триметоприм/сульфаметоксазол). Высокий уровень резистентности к пенициллину и полирезистентность являются реальной проблемой лечения инфекции. Пациенты с инфекцией, вызванной резистентными штаммами пневмококков, могут потребовать применения более дорогостоящих антимикробных препаратов, большей продолжительности лечения, что приводит к росту затрат, связанных с лечением. Тем более, что ответа на вопрос о влиянии резистентности пневмококков на летальность от этой инфекции пока не получено.
   С учетом всех противоречий, связанных с резистентностью пневмококков, по-видимому, необходимо придерживаться определенных принципов лечения пациентов с инвазивной пневмококковой инфекцией, приведенных в таблице.

Литература
   1. CDC. Pneumococcal vaccine usage, United States. MMWR 1984; 33; 273-6, 281.
   2. Williams WW, Hickson MA, Kane MA, Kendal AP, Spika JS, Hinman AR. Immunization policies and vaccine coverage among adults: the risk for missed opportunities. Ann Intern Med 1988; 108:616-25.
   3. Stool SE, Field MJ. The impact of otitis media. Pediatr Infect Dis J 1989;8(suppl):S11-S14.
   4. Jernigan DB, Cetron MS, Breiman RF. Minimizing the impact of drug-resistant Streptococcus pneumoniae (DRSP): a strategy from the DRSP working group. JAMA 1996;275:206-9.
   5. Istre GR, Tarpay M, Anderson M, Pryor A, Welch D, Pneumococcus Study Group. Invasive disease due to Streptococcus pneumoniae in an area with a high rate of relative penicillin resistance. J Infect Dis 1987;156:732-5.
   6. Breiman RF, Spika JS, Navarro VJ, Darden PM, Darby CP. Pneumococcal bacteremia in Charleston County, South Carolina: a decade later. Arch Intern Med 1990;150:1401-5.
   7. Bennett NM, Buffington J, LaForce FM. Pneumococcal bacteremia in Monroe County, New York. Am J Public Health 1992;82:1513-6.
   8. Hofmann J, Cetron MS, Farley MM, et al. The prevalence of drug-resistant Streptococcus pneumoniae in Atlanta. N Engl J Med 1995;333:481-6.
   9. Plouffe JF, Breiman RF, Facklam RR, Franklin County Pneumonia Study Group. Bacteremia with Streptococcus pneumoniae in adults - implications for therapy and prevention. JAMA 1996;275:194-8.
   10. Burman LA, Norrby R, Trollfors B. Invasive pneumococcal infections: incidence, predisposing factors, and prognosis. Rev Infect Dis 1985;7:133-42.
   11. Kuikka A, Syrjnen J, Renkonen O-V, Valtonen V. Pneumococcal bacteremia during a recent decade. J Infect 1992;24:157-68.
   12. Afessa B, Greaves WL, Frederick WR. Pneumococcal bacteremia in adults: a 14-year experience in an inner-city university hospital. Clin Infect Dis 1995;21:345-51.
   13. Wenger JD, Hightower AW, Facklam RR, Gaventa S, Broome CV, Bacterial Meningitis Study Group. Bacterial meningitis in the United States, 1986: report of a multistate surveillance study. J Infect Dis 1990;162:1316-23.
   14. Fedson DS, Musher DM. Pneumococcal vaccine. In: Plotkin SA, Mortimer EA Jr, eds. Vaccines. 2nd ed. Philadelphia, PA: WB Saunders, 1994:517-63.
   15. Gransden WR, Eyckyn SJ, Phillips I. Pneumococcal bacteremia: 325 episodes diagnosed at St.Thomas's Hospital. Br Med J 1985; 290: 505-9.
   16. Ploufee JF et al.Bacteremia with Streptococcus pneumoniae: implications for therapy and prevention. JAMA 1996; 275: 194-9.
   17. Hook EW, Horton CA, Schaberg DR. Failure of intensive care unit support to influence mortality from pneumococcal bacteremia. JAMA 1983;249:1055-7.
   18. Mufson MA, Oley G, Hughey D. Pneumococcal disease in a medium-sized community in the United States. JAMA 1982;248:1486-9.
   19. Campbell JF, Donohue MA, Mochizuki RB, Nevin-Woods CL, Spika JS. Pneumococcal bacteremia in Hawaii: initial findings of a pneumococcal disease prevention project. Hawaii Med J 1989;48:513-8.
   20. Schlech WF et al. Bacterial meningitis in US, 1978 through 1981. The national bacterial meningitis surveillance study. JAMA 1985; 253: 1749-54.
   21. Wenger JD et al. Bacterial meningitis in US, 1986: report of a multistate surveillance study . J Indect Dis 1990; 162: 1316-23.
   22. CDC. Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee: pneumococcal polysaccharide vaccine. MMWR 1989;38:64-8,73-6. Lipsky BA, Boyko EJ, Inui TS, Koepsell TD. Risk factors for acquiring pneumococcal infections. Arch Intern Med 1986;146:2179-85.
   23. Lipsky BA, Boyko EJ, Inui TS, Koepsell TD. Risk factors for acquiring pneumococcal infections. Arch Intern Med 1986;146:2179-85.
   24. Musher DM. Streptococcus pneumoniae. In: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 4th ed. Churchill Livingstone, 1994:1811-26.
   25. CDC. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP): use of vaccines and immunoglobulins in persons with altered immunocompetence. MMWR 1993; 42(No. RR-4):1-18.20.
   26. Keller DW, Breiman RF. Preventing bacterial respiratory tract infections among persons infected with human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 1995;21(suppl 1):S77-S83.
   27. Redd SC, Rutherford GW, Sande MA, et al. The role of human immunodeficiency virus infection in pneumococcal bacteremia in San Francisco residents. J Infect Dis 1990;162:1012-7.
   28. Klugman KP. Pneumococcal resistance to antibiotics. Clin Microbiol Rev 1990;3:171-96.
   29. Butler JC, Hofmann J, Cetron MS, Elliott JA, Facklam RR, Breiman RF. The continued emergence of drug-resistant Streptococcus pneumoniae in the United States: an update from the Centers for Disease Control and Prevention's Pneumococcal Sentinel Surveillance System. J Infect Dis 1996;174:986-93.
   30. Deeks SL, Palacio R, Ruvinsky R, et al. Risk factors and course of illness among children with invasive penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae. Pediatrics. 1999;103:409-13.
   31. Koornhof HJ, Wasas A, Klugman K. Antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae: a South African perspective. Clin Infect Dis 1992;15:84-94.
   32. Kam KM, Luey KY, Fung SM, et al. Emergence of multiple antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae in Hong Kong. Antimicrob Agents Chemother. 1995;39:2667-70.
   33. Geslin P, Buu-Hoi A, Fremaux A, et al. Antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae: an epidemiological survey in France, 1970-1990. Clin Infect Dis. 1992;15:95-8.
   34. Song JH, Yang JW, Peck KR, et al. Spread of multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae in South Korea. Clin Infect Dis 1997;25:747-8.
   35. Markiewicz Z, Tomasz A. Variation in penicillin-binding protein patterns of penicillin-resistant clinical isolates of pneumococci. J Clin Microbiol 1989;27:405-10.
   36. Grebe T, Hakenback R. Penicillin-binding proteins 2b and 2x of Streptococcus pneumoniae are primary resistance determinants for different classes of Я-lactam antibiotics. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:829-34.
   37. Laible G, Hakenback R. Five independent combinations of mutations can result in low-affinity penicillin-binding protein 2x of Streptococcus pneumoniae. J Bacteriol 1991;173: 6986-90.
   38. Jamin M, Hakenback R, Frere J-M. Penicillin binding protein 2x as a major contributor to intrinsic beta-lactam resistance of Streptococcus pneumoniae. Fed Eur Biochem Soc 1993;331: 101-4.
   39. Smith AM, Klugman KP. Alterations of PBP 1A essential for high-level penicillin resistance in Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:1329-33.
   40. Smith AM, Klugman KP. Alterations in penicillin-binding protein 2B from penicillin-resistant wild-type strains of Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:859-67.
   41. Hakenbeck R, Tarpay M, Tomasz A. Multiple changes of penicillin-binding proteins in penicillin-resistant clinical isolates of Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 1980;17:364-71.
   42. Dowson CG, Hutchinson A, Brannigan JA, et al. Horizontal transfer of penicillin-binding protein genes in penicillin-resistant clinical isolates of Streptococcus pneumoniae. Proc Natl Acad Sci USA 1989;86:8842-46.
   43. Dowson CG, Hutchinson A, Woodford N, Johnson AP, George RC, Spratt BG. Penicillin-resistant viridans streptococci have obtained altered penicillin-binding protein genes from penicillin-resistant strains of Streptococcus pneumoniae. Proc Natl Acad Sci USA 1990;87:5858-62.
   44. Jacobs MR, Koornhof HJ, Robins-Browne RM. Emergence of multiply resistant pneumococci. N Engl J Med 1978;299: 735-40.
   45. Laible G, Hakenback R. Five independent combinations of mutations can result in low-affinity penicillin-binding protein 2x of Streptococcus pneumoniae. J Bacteriol 1991;173: 6986-90.
   46. Siegel RE. The significance of serum vs tissue levels of antibiotics in the treatment of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae and community-acquired pneumonia: are we looking in the wrong place? Chest 1999;116:535-8.
   47. Doern GV. Antimicrobial resistence with Streptococcus pneumoniae in the United States. Sem Resp Crit Med 2000; 21 (4): 273-84.
   48. Doern GV, Brueggemann AB, Huynh H, Wingert E, Rhomberg P. Antimicrobial resistance with Streptococcus pneumoniae in the United States, 1997-98. Emerg Infect Dis 1999; 5: 757-65.
   49. McCullers JA, English BK, Novak R. Isolation and characterization of vancomycin-tolerant Streptococcus pneumoniae from the cerebrospinal fluid of a patient who developed recrudescent meningitis. J Infect Dis 2000;181:369-73.
   50. Shortridge VD, Doern GV, Brueggemann AB, Beyer JM, Flamm RK. Prevalence of macrolide resistance mechanisms in Streptococcus pneumoniae isolates from a multicenter antibiotic resistant surveillance study conducted in the United States in 1994-1995. Clin Infect Dis 1999;29: 1186-8.
   51. Brueggemann AB, Kugler KC, Doern GV. In vitro activity of BAY 12-8039, a novel 8-methoxyq l 8-methoxyquinolone, compared to activities of six fluoroquinolones against Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1594-7.
   52. Doern GV, Pfaller MA, Erwin ME, Brueggemann AB, Jones RN. The prevalence of fluoroquinolone resistance among clinically significant respiratory tract isolates of Streptococcus pneumoniae in the United States and Canada. 1997 results from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. Diagn Microbiol Infect Dis 1998; 32: 313-6.
   53. Barry AL, Fuchs PC. In vitro activities of a streptogramin (RP59500), three macrolides, and an azalide against four respiratory tract pathogens. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:238-40.
   54. Johnson CC, Slavoski L, Schwartz M, May P, Pitsakis PG, Shur AL, Levison ME. In vitro activity of RP 59500 (quinupristin/ dalfopristin) against antibiotic-resistant strains of Streptococcus pneumoniae and enterococci. Diagn Microbiol Infect Dis 1995;21:169-73 .
   55. Zurkeno GE, Yagi BH, Schaadt RD, et al. In vitro activities of U-100592 and U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob Agents Chemother 1996;40: 839-45.
   56. Mason EO Jr, Laberth LB, Kaplan SL. In vitro activities of oxazolidinones U-100592 and U-100766 against penicillin-resistant and cephalosporin-resistant strains of Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 1039-40.
   57. Klein JO. The epidemiology of pneumococcal disease in infants and children. Rev Infect Dis 1981;3:246-53.
   58. Klugman KP. Pneumococcal resistance to antibiotics. Clin Microbiol Rev 1990; 3: 171-96.
   59. Michel J, Dickman D, Greenberg Z, Bergner-Rabinowitz S. Serotype distribution of penicillin-resistant pneumococci and their susceptibilities to seven antimicrobial agents. Antimicrob Agents Chemother 1983; 23: 397-401.
   60. Doern GV, Brueggemann AB, Blocker M, et al. Clonal relationships among high-level penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae in the United States. Clin Infect Dis 1998; 27: 757-61.
   61. Kaplan SL, Mason EO Jr. Management of infections due to antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae. Clin Microbiol Rev 1998;11:628-44.
   62. Pallares R, Linares J, Vadillo M, et al. Resistance to penicillin and cephalosporin and mortality from severe pneumococcal pneumonia in Barcelona, Spain. N Engl J Med 1995; 333: 474-80.
   63. Rubins JB, Cheung S, Carson P, et al. Identification of clinical risk factors for noscomial pneumococcal bacteremia. Clin Infect Dis 1999; 29: 178-83.
   64. Raz R, Elhanan G, Shimoni Z, et al. Pneumococcal bacteremia in hospitalized Israeli adults: epidemiology and resistance to penicillin. Clin Infect Dis. 1997; 24: 1164-8.
   65. Tan TQ, Mason Jr. EO, Kaplan SL. Systemic infections due to Streptococcus pneumoniae relatively resistant to penicillin in a children's hospital: clinical management and outcome. Pediatrics. 1992; 90: 928-33.
   66. The Sanford Guide to antimicrobial therapy. 2000.