Микроангиопатия-одно из сосудистых осложнений сахарного диабета

М.И. Балаболкин,Е.М. Клебанова, В.М. Креминская

Институт диабета ВЭНЦ РАМН, г. Москва

URL

Среди поздних осложнений сахарного диабета (СД) первое место по частоте занимают сосудистые ангиопатии, являющиеся наиболее частой причиной инвалидизации и летальности при СД. Диабетические ангиопатии включают в себя поражение не только крупных артерий, но и сосудов среднего калибра (макроангиопатия), а также капилляров, артериол и венул (микроангиопатия). Диабетические ангиопатии подразделяются на группы в соответствии с локализацией и клиническими проявлениями. К микроангиопатиям относят ретинопатию и нефропатию, а к макроангиопатиям - поражение сосудов сердца (ИБС и инфаркт миокарда); поражение сосудов мозга (острое и хроническое нарушение мозгового кровообращения); поражение периферических артерий, в том числе нижних конечностей (диабетическая стопа, гангрена). Кроме того, в отдельную группу выделяют поражение нервной системы -диабетическая нейропатия.
   Диабетическая ретинопатия
   Одним из наиболее частых сосудистых осложнений диабета является ретинопатия, которая выявляется у 30-90% больных в зависимости от длительности заболевания. Частота ретинопатии зависит от длительности СД. Так, продолжительное наблюдение за 63 больными СД типа 1 с допубертатного возраста и в последующие 8 лет, проведенное C. Lund-Andersen и соавт. (1987), показало, что если на момент начала наблюдения ретинопатия отмечалась у 5% больных, то через 5 лет - у 63%, а через 8 лет - у 93% (14% - пролиферативная и 79% - препролиферативная). У большинства больных ретинопатия медленно прогрессировала. Если в США до 1930 г. потеря зрения вследствие СД составляла всего лишь 1% среди других причин слепоты, то в 1960 г. она увеличилась до 15%.
   Наибольшая частота ретинопатии, а также более выраженная ее степень проявления чаще наблюдается у больных СД типа 1, заболевших в детском возрасте и получающих инсулинотерапию. Проспективное исследование (R. Klein и соавт.,1984) показало, что распространенность всех стадий ретинопатии прогрессивно увеличивается от 2% в группе больных с длительностью течения диабета менее 2 лет до 98% при длительности заболевания 15 лет и более. Что касается пролиферативной ретинопатии, то ее распространенность колебалась от 0% в группе больных диабетом типа 1 с длительностью заболевания меньше 5 лет до 26% в группе больных с длительностью болезни 15-16 лет и 56% в группе больных с длительностью диабета 20 лет и более. В возрастной группе больных старше 35 лет частота пролиферативной ретинопатии прогрессивно уменьшается в связи с высокой смертностью, вызванной длительностью диабета.
   Что касается распространенности ретинопатии у больных СД типа 2, то, по данным этих же авторов, ее частота в первые 2 года заболевания составила 23% в группе больных, получавших инсулин, и 20% в группе не получавших инсулин. Обследования, проведенные Г.Х. Чурмантаевой (1988), показали, что при СД типа 2 ретинопатия имела место у 31,6% (из 1025 обследованных), а при СД типа 1 - у 48,2% (из 112 больных). Характерно, что у больных, получавших инсулин в течение суток многократно, выраженность изменений на глазном дне была значительно меньше, чем у больных, получавших инсулин в одну инъекцию. Частота развития диабетической ретинопатии обычно выше при СД типа 1, а также в случаях неудовлетворительного контроля СД при длительном его течении у лиц с гипертензией и ожирением.
   Диабет занимает первое место среди причин слепоты в возрастной группе 20-70 лет. Причем среди причин, вызывающих потерю зрения у больных СД, на ретинопатию приходится 70%, а 30% составляют другие поражения глаз (диабетическая катаракта и др.). T.Aaberg и соавт. (1987) указывают, что за последние 20 лет увеличилось число больных диабетом, которым необходимо проведение витреоэктомии. Показаниями для хирургического лечения являются тракция и комбинация тракции и отслойки сетчатки, а также прогрессирующая неоваскулярная пролиферация, массивные преретинальные кровоизлияния, массивные отложения фибрина и прогрессирующая ретролентарная фиброваскулярная пролиферация.
   Сетчатая оболочка глаза состоит из нескольких слоев, начиная от внутренней мембраны, граничащей со стекловидным телом, до пигментного слоя, который контактирует с хориоидальной оболочкой. Микроциркуляция сетчатки представлена артериями, венами и большой сетью капилляров, которые отсутствуют в области макулы. Микрососуды сетчатки состоят из эндотелиальных клеток, расположенных на базальной мембране и имеющих многочисленные контакты с перицитами. Базальная мембрана представлена несколькими белками, главными из которых являются коллаген IV типа, ламинин и протеогликан гепаринсульфат, который синтезируется эндотелиальными клетками. При СД из-за повышения проницаемости базальной мембраны капилляров наблюдается накопление в ней белков, находящихся в циркуляции (фибронектин, плазминоген, a-2-макроглобулин).
   Гистологически поражение сосудов сетчатки включает все признаки, общие для диабетической микроангиопатии любой локализации: изменение структуры и утолщение базальной мембраны, снижение жизнеспособности и пролиферацию эндотелиальных клеток, явления дегенерации и потерю перицитов, развитие микроаневризм и ухудшение состояния сосудов. Эти изменения сопровождаются и другими специфическими изменениями, зависящими, вероятно, от местных условий микроциркуляции (замедление ретинального кровотока и др.).
   Самым характерным офтальмоскопическим проявлением диабетической ретинопатии служат микроаневризмы - цилиндрические выпячивания и расширения капиллярных стенок, расположенные проксимально в венозных посткапиллярах сетчатки. Микроаневризмы могут наблюдаться и при гипертонической болезни или после тромбоэмболии сосудов сетчатой оболочки, но они в таких случаях располагаются, как правило, на периферии сетчатки, поражают прекапилляры, бывают более массивными и регрессируют, чего не наблюдается при СД. Наряду с расширением капилляров и микроаневризмами выявляются облитерация капилляров и различной величины кровоизлияния. Результатом перечисленных нарушений является ишемия сетчатки, которая и является причиной новообразования сосудов. Такие новообразованные сосуды в большей степени, чем нормальные, склонны к последующим как преретинальным, так и кровоизлияниям в стекловидное тело.
   Предложено, в том числе и в нашей стране, несколько классификаций диабетической ретинопатии. В настоящее время в большинстве стран мира используется классификация, предложенная E. Kohner и M. Porta(1989) и одобренная ВОЗ. В соответствии с этой классификацией в течение ретиноаптии выделяют следующие стадии:

• Непролиферативная или простая ретинопатия (ДР-1), которая характеризуется наличием микроаневризм, точечных и штрихообразных ретинальных кровоизлияний, точечных очагов твердого эксудата; микроаневризмы и неравномерное расширение капилляров обычно выявляются в парамакулярной зоне; на этой стадии выделяют особую форму диабетической макулопатии (диффузный макулярный отек или ишемическую макулопатию). Зрение не нарушено.
• Препролиферативная ретинопатия (ДР-2) сопровождается более выраженными изменениями на глазном дне в виде множественных геморрагий, венозных аномалий (неравномерный калибр вен, извитость, четкообразность, удвоение), расширением капилляров с локальным тромбированием, большим количеством твердых, “ватных” и мягких экссудатов в ишемизированных зонах, интраретинальным образованием соединений между артериолами и венами. Изменения на сетчатке захватывают не только парамакулярную, но и макулярную область, что сопровождается снижением остроты зрения.
• Пролиферативная ретинопатия (ДР-3), при которой кроме перечисленного выявляется новообразование сосудов не только по всему полю сетчатки, но и в области диска зрительного нерва и с проникновением последних в стекловидное тело. Неоваскуляризация диска зрительного нерва, стекловидного тела и других отделов сетчатки сочетается с наличием твердых экссудатов. Повторные преретинальные и/или кровоизлияния в стекловидное тело приводят к образованию фиброзной ткани и развитию витреоретинальных тяжей с последующей возможной тракционной отслойкой сетчатки и потерей зрения. Новообразованные сосуды, тонкие и хрупкие, склонны к повторным разрывам и приводят к новым кровоизлияниям. Новообразованные сосуды радужной оболочки (рубеоз) могут быть причиной вторичной глаукомы.
• На этой стадии ретинопатии появляются очаги помутнения, новообразования периферических сосудов сетчатки и сосудов стекловидного тела, которые являются причиной преретинальных кровоизлияний, отслойки сетчатки, ее разрыва и развития вторичной глаукомы. Причиной слепоты может быть не только отслойка сетчатки, но и кровоизлияния в стекловидное тело. Новообразованные сосуды могут распространяться и на переднюю камеру глаза, создавая затруднения для оттока жидкости, что приводит к развитию глаукомы, сопровождающейся сильной болью, которая иногда требует энуклеации.

   Причинами слепоты у больных СД являются кровоизлияние в стекловидное тело, макулопатия, отслойка сетчатки, глаукома и катаракта.
   Кровоизлияние в стекловидное тело из новообразованных сосудов развивается внезапно. Это состояние не сопровождается болевым синдромом, слепота развивается быстро и, как правило, на один глаз. Зрение может незначительно восстановиться в течение нескольких недель, но иногда оно прогрессивно ухудшается из-за повторных кровоизлияний. Вследствие кровоизлияния в стекловидном теле появляются фиброзные тяжи, что может приводить к сморщиванию стекловидного тела. Чаще новообразование соединительной ткани выявляется при офтальмологическом исследовании в виде нежной вуали на сетчатой оболочке. В случае, когда в стекловидном теле происходит значительное образование соединительной ткани, глазное дно при офтальмоскопии недоступно исследованию.
   Потеря зрения при СД может быть следствием макулопатии. Макулярная область без сосудов вовлекается в процесс вследствие новообразования сосудов, возникновения геморрагий, эксудации и отека.
   Развитие отека или твердых эксудатов в области желтого пятна и диска зрительного нерва также приводит к потере зрения. Вначале эти изменения при офтальмоскопическом исследовании выглядят в виде серовато-белых, ватообразных очагов различной формы и величины, располагающихся вблизи диска зрительного нерва и в области желтого пятна, где они образуют “звезду”. Течение их медленное, обычно несколько месяцев, при этом отмечается прогрессивное снижение зрения. Отслойка сетчатки и глаукома также являются причиной слепоты при СД. Кроме того, к слепоте нередко приводит катаракта. Помутнение хрусталика обусловлено нарушением углеводного и связанного с ним липидного обмена. У некоторых больных молодого возраста возникают редкие формы быстро развивающейся катаракты, приводящие к слепоте.
   При тяжелых формах СД встречается так называемый рубеоз радужной оболочки, обусловленный новообразованием кровеносных сосудов, формированием синехий (соединений) между радужной оболочкой и хрусталиком, что способствует повышению внутриглазного давления.
   При СД встречаются поражения зрительного нерва, захватывающие не только ствол зрительного нерва, но и перекрест зрительного нерва и зрительные тракты. Это приводит к развитию характерной симптоматики, проявляющейся в нарушении полей зрения.
   Таким образом, при диабете значительно поражается орган зрения, причем патологические изменения непосредственно связаны с тяжестью, длительностью заболевания и степенью компенсации СД.   

Диабетическая нефропатия
   Частота и распространенность диабетической нефропатии, также как и ретинопатии, зависит от длительности заболевания и степени компенсации углеводного обмена. Поражения почек при СД встречаются в виде: а) специфического поражения почек - диабетическая нефропатия (диффузный гломерулосклероз; узелковый гломерулосклероз или синдром Киммельстила - Уилсона) и б) неспецифических поражений почек - бактериурия, пиелонефрит, карбункул почки, апостематозный нефрит, абсцесс почки, туберкулез почки, некротический папиллит или папиллярный некроз.
   Основной патологией почек, приводящей к хронической почечной недостаточности и смерти от уремии, является диабетический гломерулосклероз, сочетающийся с нефросклерозом, некротическим папиллитом, пиелонефритом.
   E. Friedman (1989) указывает, что почечная недостаточнность преимущественно встречается у больных СД типа 1 (30-40%), а у больных СД типа 2 она развивается значительно реже (5-10%). В 1986 г., по данным автора, среди 232 больных диабетом, которым проводился гемодиализ, у 30% был СД типа 1, а у 10% - СД типа 2. Хотя соотношение больных СД типа 1 и 2 с почечной недостаточностью составляет 9,5:1, подвергаются лечению диализом преимущественно больные СД типа 2, так как из каждых 100 больных, находящихся на диализе, у 95 больных имеется СД типа 2 и лишь у 5 - СД типа 1. Из этих 95 больных СД типа 2 у 5 развивается уремия.
   По данным A. Krolewski и соавт. (1985), частота нефропатии у больных СД типа 1 зависит от длительности заболевания. У больных с длительностью диабета менее 10 лет нефропатия выявляется у 5%; до 20 лет - у 20-25%; до 30 лет - у 35-40% и свыше 40 лет - у 45%. Пик частоты диабетической нефропатии выявляется у больных с длительностью диабета 15-20 лет. Интересно, что у больных с длительностью более 35-40 лет при отсутствии нефропатии риск ее развития незначительный и составляет менее 1%, что может свидетельствовать о том, что у таких больных имеются какие-то наследственные (генетические) факторы, обусловливающие протективное действие по отношению к развитию нефропатии.
   Частота диабетической нефропатии зависит от того, в каком возрасте у больного развился СД типа 1. Так, L. Derby и соавт. (1988) указывают, что максимальная частота наличия нефропатии (до 45%) имеется у больных с развитием диабета в пубертатном возрасте - от 11 до 20 лет. При развитии диабета в возрасте после 20 лет частота нефропатии составляет 30-35%, при развитии диабета после 35 лет - уже не превышает нескольких процентов.
   Основу патоморфологических изменений при диабетической нефропатии составляют, как и в других сосудистых бассейнах, клеточная пролиферация эндотелия и утолщение базальной мембраны. Утолщение базальной мембраны из-за аккумуляции гликопротеинного материала на наружной стороне преобладает в основном в межкапиллярных пространствах, где оно приобретает вид перикапиллярной муфты или узла, окрашивающихся ШИК-положительно.
   Морфологически различают два основных вида диабетических поражений почечных клубочков - узелковый и диффузный.
   Чаще наблюдается диффузное поражение с более или менее равномерным по всей почке утолщением базальной мембраны, при котором признаки диффузного интеркапиллярного гломерулосклероза нарастают медленно и редко (и довольно поздно), что приводит к развитию почечной недостаточности.
   Вторая форма, узелковая, описанная P. Kimmelstil и соавт. C. Wilson (1936), наблюдается, как правило, уже при выявлении первых клинических симптомов СД (чаще типа 1) и быстро прогрессирует с развитием диабетических гломерулокапиллярных микроаневризм, расположенных на периферии или в центре клубочка, суживающих или полностью закупоривающих просвет капилляров. В дальнейшем эти микроаневризмы организуются в узелки Киммельстила-Уилсона, которые описаны как гиалиновые узелки, содержащие значительное количество ядер мезангиальных клеток и гиалиновый матрикс. Как показали электронно-микроскопические исследования с использованием иммунно-химической “окраски”, такие узелки содержат коллаген IV, V и VI типа, а также ламинин и фибронектин (N. Rosenblum, 1994). Если диффузный гломерулосклероз (утолщение базальной мембраны с вовлечением в процесс эндотелия и мезангия) встречается не только при СД, но и при других поражениях почек, то узелковый гломерулосклероз является специфическим процессом, характерным для СД. Узелковые поражения встречаются у 25-35% больных СД, при этом, как правило, одновременно наблюдаются признаки диффузного гломерулосклероза.
   Исследования показывают, что через 4-5 лет после манифестации диабета в почках обнаруживаются морфологические проявления диффузного диабетического гломерулосклероза, а через 15-20 лет от начала болезни эти изменения в различной степени выявляются у 43-45% больных.
   Независимо от характера поражения - диффузного или узелкового - наравне с изменениями клубочковых капилляров наблюдаются поражения артериол с утолщением интимы, отложением в межкапиллярном пространстве (мезангиум клубочков) липидов и белков, способствующих развитию склеротических изменений, приводящих к окклюзии клубочков, атрофии почечных канальцев и нарушению фильтрационной функции почек. Поражения касаются как приносящего, так и выносящего сосудов, что особенно характерно для диабета.
   Cкорость клубочковой фильтрации зависит от ультрафильтрационного давления, проницаемости капиллярной стенки и наличия достаточной площади капилляр. На ранней стадии диабета благодаря дилатации капилляров увеличивается их объем и фильтрационная площадь, что объясняет увеличение скорости клубочковой фильтрации. По мере длительности диабета происходит экспансия мезангия, которая имеет обратную корреляцию с капиллярно-фильтрационной площадью и скоростью клубочковой фильтрации. По мере расширения (экспансии) мезангиума уменьшается капиллярно-фильтрационный объем, т.е. наблюдается относительное уменьшение функциональной поверхности клубочка. Интерстициальный фиброз увеличивается по мере повышения артериального давления в капиллярах клубочка и экспансии мезангия.
   Диабетическая нефропатия характеризуется селективной протеинурией. Фильтрация плазмы в клубочке осуществляется через мембранные поры, имеющие размер около 5,5 нм и отрицательный заряд, обусловленный наличием гепарасульфата, сиаловых кислот и других протеогликанов. Таким образом, фильтрационная способность капилляров клубочка определяется размером и зарядом пор (“фильтрационное сито”), а также гемодинамическими силами, контролирующими клубочковую фильтрацию. При диабетической нефропатии снижается (или даже исчезает) барьерная селективная функция клубочка, что является причиной протеинурии.
   Считается, что в генезе протеинурии при диабетической нефропатии лежит нарушение метаболизма гепарансульфата в базальной мембране капилляров. Потеря отрицательного заряда базальной мембраной клубочка вследствие снижения в ней гепарансульфата способствует повышению проницаемости мембраны для анионов альбуминов, имеющих меньший размер молекул, чем поры базальной мембраны клубочков.
   При изучении отрицательного поверхностного заряда мембраны эритроцитов у больных СД с нормальной экскрецией альбумина, начальной и развернутыми формами нефропатии E. Mathiesen и соавт. (1987) показали, что у всех групп больных отрицательный заряд мембраны эритроцитов не отличался от показателей, выявляемых в группе практически здоровых лиц. Таким образом, альбуминурия у больных СД не является следствием потери отрицательного заряда мембраны эритроцитов.
   Ранняя стадия диабетической нефропатии характеризуется микроальбуминурией, которая выявляется у 80% больных СД типа 1 через 5 лет и более от начала заболевания (G.Viberti, 1988). Микроальбуминурия может сочетаться с повышенной скоростью клубочковой фильтрации и субклиническим повышением артериального давления.
   G. Venerti и соавт. (1979) доказали, что экскреция альбумина у практически здоровых лиц составляет 2,5-26 мг/сут (в среднем около 9,5 мг/сут). У больных СД экскреция белка с мочой составляет более 250 мг/сут, причем около 50% белка, выделяемого почками, приходится на альбумин. Экскреция альбумина с мочой в пределах 26-250 мг/сут определяется как микроальбуминурия.
   Следует особо подчеркнуть, что содержание белка в пище оказывает непосредственное влияние на скорость клубочковой фильтрации. Так, по данным J. Bosch и соавт. (1986), белковая нагрузка может применяться как проба для определения функционального резерва почек. У здоровых людей прием белковой пищи приводит к увеличению клубочковой фильтрации на 40%. Разница между максимальной (после приема белковой пищи) и базальной скоростью клубочковой фильтрации составляет резерв функции почек. У больных СД после приема белковой пищи отсутствует такое характерное повышение скорости клубочковой фильтрации. Кроме того, как показали исследования S. Rudberg и соавт. (1988), у больных СД типа 1 при изокалорийной диете с низким содержанием белка (10% от общей калорийности) отмечено достоверное снижение скорости клубочковой фильтрации независимо от контроля гликемии, что сочеталось с уменьшением экскреции альбумина и снижением систолического давления крови.
   М.В.Шестакова и соавт. (1993) для определения функционального почечного резерва (ФПР) предлагают использовать острую пероральную нагрузку белком (1,5 г белка на 1 кг массы тела). Величина ФПР определяется как разность между максимальной скоростью клубочковой фильтрации, достигнутой через 1,5-2 ч после стимуляции, и базальным уровнем скорости клубочковой фильтрации. Считается, что отсутствие ее повышения в ответ на белковую нагрузку свидетельствует об истощении ФПР. Отсутствие ФПР у больного диабетом рассматривается как высокий риск развития диабетической нефропатии. Изучение ФПР и морфологическое исследование почек у 15 больных СД типа 1, проведенное указанными авторами, показало, что истощение ФПР и морфологические изменения в области рукоятки клубочков сочетаются в 100% случаев, но при этом микроальбуминурия еще может отсутствовать.
   За последние 50 лет было опубликовано несколько теорий и предположений механизма патогенеза нефропатии. Гипергликемия и нарушение углеводного обмена является тем обязательным состоянием, на фоне которого наблюдаются изменения на молекулярном и генном уровнях, приводя к морфологическим и функциональным изменениям, характерным для диабетической нефропатии. Эти изменения являются следствием повышенного гликирования мембранных и других белков; нарушения полиолового обмена глюкозы; прямого токсического воздействия гипергликемии (глюкозотоксичность) и способностью гипергликемии влиять на повышенную экспрессию генов различных факторов роста, осуществляющих паракринное влияние и последующее изменение регуляции молекулярных и биохимических процессов; повышения реабсорбции натрия; нарушения обмена липидов и транспорта различных катионов; снижения анионного заряда клеточных мембран; повышения активности протеинкиназы С и образования различных цитокинов; нарушения скорости клеточного цикла и пролиферации; изменения внеклеточного матрикса; нарушения внутрипочечной гемодинамики и др. Конечные продукты гликозилирования изменяют структуру (увеличивается толщина базальной мембраны, изменяется ее состав и, в частности, гепарансульфат, коллаген IV типа, экспансия мезангия) и функцию как внеклеточного матрикса, так и клеточных мембран, приводя к окислительному стрессу и повышению образования свободных радикалов, которые способны оказывать дальнейшее деструктивное действие на архитектонику мембран и экспрессию генов, контролирующих синтез ферментов, цитокинов и различных факторов роста. Гипергликемия сопряжена с нарушением обмена липидов, и дислипидемия при СД приводит к отложению липидов в почечной ткани.
   Повышение активности полиолового пути обмена глюкозы приводит к повышенному образованию и накоплению сорбитола, который помимо тканевого повреждения способствует уменьшению содержания в клетках миоинозитола, фосфатидилинозитола бифосфата и снижению образования диацилглицерина, облигатного модулятора активности протеинкиназы С, которая участвует в трансдукции биологических эффектов гормонов, факторов роста, простагландинов и некоторых лекарственных веществ. В пользу этого свидетельствуют многочисленные исследования, показывающие, что при экспериментальном диабете применение ингибиторов альдозоредуктазы нормализует скорость клубочковой фильтрации, снижает повышенную проницаемость сосудов и экскрецию альбумина, хотя при клиническом применении этих препаратов получены более скромные результаты.
   Изменения, развивающиеся в структуре базальной мембраны клубочка, капилляров, приводят к нарушению гемодинамических показателей функции почек. Они проявляются в увеличении скорости клубочковой фильтрации в период манифестации и первых лет течения диабета. Несмотря на то, что у больных СД системное артериальное давление не повышено, имеется внутриклубочковая гипертензия вследствие релаксации афферентной (приносящей) и сужения эфферентной (выносящей) артериол. Повышенное внутриклубочковое давление оказывает повреждающее действие на поверхность эндотелиоцитов как посредством повышенного механического стресса, так и через повышение проницаемости базальных мембран капилляров клубочков для липидов и различных белковых компонентов плазмы. Нарушение нормальной структуры клубочкового барьера способствует пролиферации мезангиума с отложением в нем липидов и белков, утолщению базальной мембраны, увеличению образования внеклеточного матрикса и склерозу почечной ткани. По мере прогрессирования склеротических изменений развивается окклюзия клубочков и атрофия почечных канальцев. Гиперфильтрация (более 140 мл/мин/1,73м2), наблюдаемая на начальных стадиях нефропатии, сменяется гипофильтрацией, что сопровождается повышением креатинина и мочевины в сыворотке крови и появлением клинических симптомов почечной недостаточности.
   Диабетическая нефропатия в первые годы после манифестации СД протекает латентно. Этот период длится около 10-15 лет, и лишь затем появляется протеинурия, клинические признаки почечной недостаточности, а в финале болезни - симптомы уремии, сочетающиеся с анемией, ацидозом, гипертензией. На конечной стадии нефропатии может наблюдаться улучшение состояния больного, сопровождающееся снижением потребности в инсулине и даже развитием гипогликемических состояний на фоне сниженной дозы экзогенного инсулина. Как отмечалось выше, в норме около 1/3 инсулина и особенно С-пептида метаболизируется почками. Поэтому снижение и выключение функции почек вследствие нефропатии приводит к уменьшению метаболизма инсулина в них с гиперинсулинемией на фоне обычных доз экзогенного инсулина.
   Классификация стадий диабетической нефропатии, предложенная C. Mogensen и соавт. (1983), базируется на лабораторно-клинических данных.
   1-я стадия - гиперфункциональная гипертрофия. Она выявляется уже при диагностике диабета и сопровождается увеличением размера клубочков и почек. Характеризуется гиперперфузией, гиперфильтрацией и нормоальбуминурией (менее 30 мг/сут). Выявляемая в некоторых случаях микроальбуминурия обратима при проведении инсулинотерапии. Скорость клубочковой фильтрации высокая, но также обратима.
   2-я стадия - стадия начальных структурных изменений без клинических проявний без клинических проявлений появляется через 2-5 лет от начала манифестации диабета и характеризуется утолщением базальной мембраны клубочков и увеличением объема мезангиума; проявляется гиперфильтрацией и нормоальбуминурией (менее 30 мг/сут). Микроальбуминурия выявляется при декомпенсации диабета и при физической нагрузке. Скорость клубочковой фильтрации достоверно повышена.
   3-я стадия - стадия начинающейся нефропатии. Развивается более чем через 5 лет от начала заболевания и типично - через 10-15 лет. Микроальбуминурия (от 30 до 300 мг/сут) постоянная. Скорость клубочковой фильтрации умеренно повышена или в норме. Артериальное давление имеет тенденцию к повышению, особенно при физической нагрузке.
   4-я стадия - клиническая нефропатия, которая обнаруживается у 30-40% больных СД типа 1 через 15-20 лет от начала заболевания. Микроальбуминурия перерастает в клиническую протеинурию (содержание белка более 0,5 г в сутки), а скорость клубочковой фильтрации снижается; почти постоянной является артериальная гипертензия.
   5-я стадия - конечная стадия почечной недостаточности или стадия уремии, характеризуется очень низкой скоростью клубочковой фильтрации (меньше 10 мл в минуту), тотальным диффузным или узелковым гломерулосклерозом.
   Первые три стадии диабетической нефропатии являются доклиническими и протекают без клинической симптоматики. У 25-30% больных диабетом моложе 21 года микроальбуминурия развивается в течение 14 лет от начала заболевания. В редких случаях микроальбуминурия может развиться в первые 5 лет заболевания. Плохой диабетический контроль в течение первых 5 лет заболевания значительно увеличивает риск развития нефропатии. При тщательном контроле гликемии и нормализации внутрипочечной гемодинамики и объема почек, что может быть достигнуто при длительном применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), возможны стабилизация и замедление прогрессирования нефропатии. Появление же протеинурии указывает на значительный деструктивный процесс в почках, при котором около 50-75% клубочков уже склерозировано, а морфологические и функциональные изменения приняли необратимый характер. Показано, что с этого времени (появление протеинурии) скорость клубочковой фильтрации прогрессивно снижается со скоростью 1 мл/мин в месяц или около 10 мл/мин в год, что приводит к конечной стадии почечной недостаточности через 7-10 лет с момента появления протеинурии. На стадии клинического проявления нефропатии практически не удается никакими терапевтическими вмешательствами замедлить прогрессирование нефропатии и время наступления ее уремической стадии.
   Клинические проявления диабетической нефропатии находятся в большой зависимости от типа диабета. При СД типа 1 первым симптомом является протеинурия, которая вначале редко превышает 1 г/л и не сопровождается изменениями мочевого осадка, отеками и артериальной гипертензией. Но почти всегда уже в этой стадии наблюдаются явления ретинопатии. В дальнейшем появляются другие симптомы, которые постоянно нарастают: протеинурия доходит до 10 г/л, развивается гипоальбуминурия, отеки и артериальная гипертензия. Часто при этом наблюдаются признаки нейропатии (нарушение чувствительности, боли, снижение сухожильных рефлексов). Все эти клинические явления сопровождаются увеличением общего количества липидов, особенно холестерина, в то время как уровень общего белка снижен (нефротический синдром). Постепенно развиваются нарушения концентрационной и выделительной функций почек.
   В стадии хронической почечной недостаточности могут значительно снижаться гликемия, глюкозурия и потребность в инсулине вследствие уменьшения скорости деградации инсулина и его экскреции с мочой.
   При СД типа 2 чаще всего диабетическая нефропатия на протяжении многих лет проявляется небольшой или умеренно выраженной протеинурией.
   Диагностика диабетической нефропатии базируется на данных микроальбуминурии, частота определений которой зависит от времени начала заболевания и типа СД. У больных СД типа 1 при дебюте заболевания в возрасте до 14-15 и с длительностью диабета более 5 лет определение микроальбуминурии проводят ежегодно. При развитии заболевания после 15-16 лет определение микроальбуминурии проводят ежегодно, начиная с момента заболевания. У больных, страдающих СД типа 2, определение микроальбуминурии проводят 1 раз в 3 мес с момента диагностики заболевания. При появлении протеинурии мониторинг прогрессирования диабетической нефропатии включает определение 1 раз в 5-6 мес скорости клубочковой фильтрации (проба Реберга), уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови и экскреции белка с мочой, а также артериального давления.
   У больных СД типа 1 обнаружить доклиническую стадию нефропатии можно, проводя мониторинг артериального давления и определяя экскрецию альбумина. Обычно уже на ранней стадии нефропатии при наличии только микроальбуминурии выявляется умеренное, но прогрессивно увеличивающееся артериальное давление. На стадии явной нефропатии, т.е. при наличии микроальбуминурии, эффективное гипотензивное лечение может на несколько лет замедлить наступление конечной стадии почечной недостаточностью. Но при развитии макропротеинурии и выраженной артериальной гипертензии уже поздно начинать гипотензивную терапию. Для предупреждения диабетической нефропатии это лечение надо начинать на стадии микроальбуминурии независимо от степени выраженности артериального давления. Поэтому, как подчеркивают P. Passa и соавт. (1987), необходимо назначать гипотензивные препараты и ингибиторы АПФ, которые более эффективно снижают почечную экскрецию альбумина.
   Кроме специфических изменений в почках, при СД часто наблюдаются их воспалительные заболевания. В моче таких больных определяется бактериурия, которая протекает бессимптомно или с клинической картиной пиелонефрита. Гнойный пиелонефрит у больных СД встречается в виде апостематозного нефрита, абсцесса или карбункула почек. Некротический папиллит или некроз почечных сосочков обусловлен также пиелонефритом. Нередко присоединяется цистит. Этому способствует не только наличие глюкозурии (среда для размножения микробов), но и автономная нейропатия, приводящая к синдрому неполного освобождения мочевого пузыря.
   Инфекция почек может вести к образованию абсцесса или карбункула почки, протекать с клинической картиной холецистита, аппендицита, панкреатита и т.д. Септический характер температурной кривой и относительная резистентность к антибиотикотерапии, несмотря на отсутствие типичного болевого синдрома (автономная нейропатия), являются индикаторами возможного абсцесса или карбункула почки. Ультразвуковое исследование в части случаев помогает установить правильный диагноз, а оперативное лечение спасает жизнь больным.   
   Лечение микроангиопатии
   Учитывая, что гипергликемия является основным фактором патогенеза ангиопатий, то профилактика и лечение последних заключается в строгой компенсации сахарного диабета, т.е. поддержании нормогликемии и аглюкозурии на протяжении длительного времени. Более того, основное внимание должно уделяться нормализации постпрандиальной гипергликемии, наличие которой обуславливает скорость прогрессирования сосудистых осложнений диабета.
   Наряду с этим применяют препараты, которые способствуют улучшению функции как клеток эндотелия и других клеток, представляющих морфологическую основу сосудистой стенки, так и клеток системного кровообращения (тромбоциты, лейкоциты и др.). К таким препаратам относится пентоксифилин в дозах 1000-1200 мг/сут, который оказывает благоприятное влияние на микроциркуляцию и течение микроангиопатии. Улучшают течение микроангиопатии и другие препараты: добесилат кальция, этамзилат, тиклопидин, ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, солкосерил и актовегин. Последний применяется в виде драже форте или в ампулах по 2,5 и 10 мл для инъекций (инфузий) с раствором натрия хлорида.
   Показано применение антиоксидантов (a-токоферол, селен и др.); гиполипидемических средств (ингибиторы 3-гидрокси-3-метел-глютарил-коэнзим А-редуктазы: ловастатин, симвастатин и др., фибраты); автономного электростимулятора желудочно-кишечного тракта и слизистых оболочек - "электронного нормализатора"; препараты низкомолекулярного гепарина, а также сулодексид (низкомолекулярный геперин из группы гликозаминогликанов).
   Для лечения нейропатии и микроангиопатии используются препараты липоевой кислоты: тиоктовая кислота, а также препараты жирорастворимого витамина В1 и мильгамма (комбинация витаминов В1, В6, В12).
   Для своевременной диагностики начальных стадий ретинопатии необходимо регулярное (1 раз в год) офтальмоскопическое исследование, а при появлении первых признаков ретинопатии такое обследование должно проводиться каждые полгода. Основным средством, способствующим стабилизации начавшейся ретинопатии, а следовательно, и слепоты при этом является лазерная коагуляция, которая проводится с использованием аргонового, криптонового или рубинового лазера в виде локальной (при наличии множественных микроаневризм, ретинальных и преретинальных кровоизлияний), фокальной (при непролиферативной ретинопатии и отеке сетчатки в заднем ее полюсе) или панретинальной (при пролиферативной ретинопатии) коагуляции.
   Лечение диабетической нефропатии проводится в зависимости от стадии заболевания. На стадии микроальбуминурии рекомендуются ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента - иАПФ (каптоприл, эналаприл - рамиприл, периндоприл). На стадии протеинурии - диета с ограничением поваренной соли и животного белка до 40 мг/сут, а при повышении АД - прием иАПФ в терапевтических дозах. При недостаточном гипотензивном эффекте иАПФ - антагонисты кальция, селективные b-блокаторы, петлевые диуретики, препараты центрального действия.