Современные проблемы терапии псориатической болезни

Н. Н. Филимонкова., Ю. М. Бочкарев, В. С. Полканов

Уральский НИИ дерматовенерологии и иммунопатологии, г. Екатеринбург

URL

Псориаз (чешуйчатый лишай) - это хронический рецидивирующий папулезно-сквамозный дерматоз с определяющим значением в его развитии генетических факторов, характеризующийся гиперпролиферацией клеток эпидермиса, нарушением их кератинизации, воспалительной реакцией в дерме, частым поражением суставов, изменениями в других органах и системах.

Особое внимание к проблеме псориаза обусловлено широкой распространенностью дерматоза среди представителей разных рас и национальностей на всех широтах земного шара. Так, заболеваемость населения развитых стран достигает 2-10 %. Наряду с этим отмечается постоянный рост заболеваемости, особенно в детском и молодом возрасте. Меняется структура контингента больных псориазом: нарастает удельный вес тяжелых и резистентных случаев заболевания [2, 9, 15].

Проблема псориаза является актуальной не только для дерматологов, но и для врачей различных клинических специальностей. В настоящее время начинает преобладать взгляд на псориаз как на системный процесс, что нашло отражение в изменении наименования заболевания: сейчас его называют "псориатическая болезнь" [1, 2, 17, 25]. Системный характер заболевания подтверждается широким спектром висцеральной патологии, выявляемой у больных псориазом [2, 3, 9, 10, 11, 15, 17], а также нарушением функции важнейших регуляторных систем, таких, как иммунная, нервная, эндокринная [2, 11, 15, 18].

Актуальность проблемы псориатической болезни также связана с нерешенностью вопроса о терапии заболевания. Из огромного арсенала терапевтических средств, используемых при псориазе, мы остановимся на наиболее эффективных современных препаратах и методах. К сожалению, применение многих из них оправдано только в качестве резервных при тяжелых и/или резистентных вариантах заболевания.

Одним из наиболее эффективных является метод фотохимиотерапии (ФХТ), основанный на одновременном воздействии фотосенсибилизатора и длинноволновых ультрафиолетовых лучей А (320 - 400 нм). Основное значение придается взаимодействию активированного фотосенсибилизатора с ДНК с образованием моно- или бифункциональных связей, что приводит к торможению клеточной пролиферации за счет временного подавления синтеза нуклеиновых кислот и белка [4, 9, 15, 24].

ФХТ проводится в специальных кабинах с использованием люминесцентных ламп, обеспечивающих лучи УФА, и фотосенсибилизатора (пувалена и др.) из расчета 0,6 мг на 1 кг массы тела.

Предварительное обследование пациентов с учетом противопоказаний, определение начальной дозы облучения и цикл лечения проводятся по общепринятым методикам [13].

Применение данного метода лечения осложнено рядом противопоказаний и побочных эффектов. С целью уменьшения последних, более быстрого достижения клинической ремиссии и уменьшения количества процедур, а также снижения дозы ультрафиолетового облучения рекомендуется сочетание ФХТ с рядом медикаментозных препаратов. Известны комбинации ФХТ с эссенциале, метотрексатом и другими препаратами.

В клинике УрНИИ ДВиИ на основании клинико-биохимических исследований разработаны комплексные методы терапии больных псориазом с сопутствующей патологией гепатобилиарной системы, включающие курс ФХТ и гепатопротекторов, витаминов А и В 15 [14].

В дерматологической практике все шире применяются производные витамина А, в частности, синтетический ароматический ретиноид - этретинат RO-10-9359 (тигазон). Механизм действия витамина А и его производных до конца не изучен. Известна их роль в регуляции процессов пролиферации и дифференциации эпителия; значительное стабилизирующее влияние на состояние клеточных мембран; антинеопластическое, противовоспалительное, иммунокоррегирующее действие.

Накоплен опыт по лечению больных псориазом тигазоном, отмечен его эффект в нормализации клеточного роста, дифференциации и рогообразования в коже. Предложены различные схемы назначения тигазона; многие исследователи получили выраженный терапевтический эффект при сочетании тигазона с другими препаратами и методом ФХТ [2, 8, 9, 13, 15, 22].

Сотрудниками УрНИИДВиИ получены патенты на способы лечения псориаза сочетанием ФХТ и тигазона по оригинальной методике; тигазона и гепарина, обладающего широким спектром активности, в том числе цитостатическим, антимитотическим, противовоспалительным действием. Данные способы лечения псориаза экономичны (сокращается количество процедур и снижается суммарная доза длинноволнового излучения, отсутствуют побочные эффекты, имеется возможность амбулаторного лечения), эффективны и доступны в применении, что позволяет рекомендовать их к широкому внедрению в учреждениях практического здравоохранения.

Существенный вклад в повышение эффективности терапии, а также в изучение иммунных механизмов развития дерматоза связан с использованием при лечении больных циклоспорина (циклоспорина А) [20, 21].

Циклоспорин - один из наиболее широко применяемых иммуннодепрессантов, избирательно угнетающих адаптивный иммунитет; он представляет собой липофильный циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот; впервые был выделен в 1970 г. T. Borel из грибка Tolypocladium inflatum gams [19]. Иммунодепрессивная активность циклоспорина обусловлена аминокислотами, расположенными в позициях 11, 1, 2 и 3 гидрофильной части молекулы. Иммунодепрессивное действие циклоспорина определяется различными механизмами. Он обратимо угнетает опосредованный Т-клетками алло- и аутоиммунный ответ, прежде всего вторичные реакции Т-клеточного распознавания, а именно - каскада активации, проявляющейся в форме продукции лимфокинов, в частности, интерлейкина-2. Из 15 известных стадий биосинтеза интерлейкина-2 влияние циклоспорина обнаружено в отношении связывания кальмодулина. Циклоспорин не подавляет образование Т-супрессоров, уменьшает поверхностную экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости (класс II), повреждает синтез простагландина Е 2. Наиболее доказанным является нарушение взаимодействия лимфокинзависимых Т-лимфоцитов и макрофагов - циклоспорин препятствует такому взаимодействию и тем прерывает эффекторную ветвь иммунного ответа [22].

Клиническая эффективность циклоспорина наиболее выражена при пересадке органов. Обнаружено его лечебное действие при аутоиммунных заболеваниях: увеитах, диабете, некоторых видах нефропатий, системной красной волчанке [22].

Циклоспорин выпускается швейцарской фирмой "Сандоз" под коммерческим названием "сандиммун". W. Mueller и B. Herrmann в 1979 г. сообщили о выраженном положительном действии сандиммуна у больных псориазом [19], что было подтверждено в дальнейшем при проведении клинических испытаний сандиммуна в крупных дерматологических центрах разных стран [12]. Результаты использования циклоспорина представлены в обзоре Н. Г. Кочергина [5]. Отечественными дерматологами накапливается опыт применения циклоспорина при псориазе [6, 7, 16].

Циклоспорин при псориазе используется в значительно меньшей дозировке, чем в предназначенной для предотвращения реакции отторжения при пересадке органов. Рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/кг массы в сутки. Препарат принимается перорально в два приема после еды. При отсутствии улучшения в течение месяца дозу постепенно наращивают; однако она не должна превышать 5мг/кг. В большинстве же случаев уже через две недели после начала лечения начинается выраженное улучшение. По данным авторов программы клинического испытания сандиммуна даже при использовании строгих критериев эффективности лечения процент положительных результатов при назначении препарата в дозе 5 мг/кг в сутки в течение 12 недель составлял 90 % [18].

Нами проведено лечение сандиммуном 5 больных псориазом в возрасте 40-55 лет, из них женщин было 2. Течение дерматоза у всех больных характеризовалось обширными высыпаниями и резистентностью ко многим видам терапии, в т. ч. ретиноидам и ПУВА-терапии. В целом мы придерживались рекомендуемой фирмой "Сандоз" схемы лечения сандиммуном. Некоторые изменения были связаны с ограниченным количеством препарата. Лечение 4 больных проводилось суточной дозой препарата, равной 2,5-3,0 мг/кг. В течение месяца у этих больных наступило значительное улучшение (площадь сохранившихся очагов поражения не превышала 25 % от исходной). Полное разрешение высыпаний было достигнуто через 1,5-2 месяца, у 3 больных доза была увеличена до 5 мг/кг.

В одном случае доза титровалась несколько ускоренным путем. Больному весом 90 кг первоначально назначалась доза сандиммуна 150 мг в сутки. Через две недели на фоне наметившегося улучшения регресс высыпаний приостановился. Доза препарата была увеличена до 300 мг, а еще через одну неделю - до 450 мг в сутки. Во всех случаях побочных эффектов и отклонений от нормы лабораторных тестов, вызванных приемом сандиммуна, не отмечалось.

В дальнейшем у всех больных через 1-3 месяца наблюдались рецидивы. Количество высыпаний (площадь очагов поражения) нарастало медленно, у 3 больных до исходного (до лечения сандиммуном) состояния, а у 2 площадь пораженных участков не превысила 50 % площади очагов, имевшихся до лечения. По оценке больных, лечение сандиммуном превосходило другие формы терапии как по эффективности, так и по удобству применения.

Следует отметить, что при лечении сандиммуном могут наблюдаться дисфункция почек, гипертония, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, поэтому при проведении лечения на протяжении первых трех месяцев следует раз в две недели определять креатинин сыворотки крови, контролировать уровень артериального давления, следить за функцией желудочно-кишечного тракта. Противопоказано назначать сандиммун при заболеваниях почек, неконтролируемой гипертонии, нелеченной инфекции, злокачественных опухолях.

К числу приоритетных направлений разработки новых методов лечения псориаза относятся препараты группы витамина Д 3. Механизм действия активных метаболитов витамина Д 3 осуществляется по принципу гормон-рецепторного взаимодействия. Установлено, что кроме своей классической роли в фосфорно-кальциевом обмене витамин Д 3 участвует в эпидермальной пролиферации и дифференциации. В терапии больных псориазом применяются пероральные формы производных витамина Д 3 - кальцитриол и оксидевит. При лечении данными препаратами проводится регулярный контроль сывороточного кальция.

Применение наружных форм витамина Д 3 представляет все больший интерес для клиницистов. Мазь псоркутан (американский аналог - довонекс) - новый представитель антипсориатических средств, действующее начало которого - кальципотриол, наиболее активный метаболит природного витамина Д 3. Возможна как монотерапия псоркутаном, так и комбинация с ФХТ и другими методами и комплексами терапии псориаза [12].

Поиск новых средств наружной терапии псориаза, обладающих широким спектром действия, быстрым и явным противовоспалительным эффектом по-прежнему актуален. В клинике УрНИИ ДВиИ разрабатывается ряд наружных средств как компонентов комплексной терапии псориаза: наружное средство, содержащее пенетрант тизоль и комплекс витаминов А и Е, обладающих способностью регуляции процессов метаболизма в коже, снижения митотической активности эпидермиса, противовоспалительным действием; мазь, изготовленная на основе тизоля, включающая незаменимую аминокислоту аргинин и обладающая противовоспалительным, смягчающим, рассасывающим действием.

Практическое применение новых, современных методов лечения псориаза предполагает снижение уровня заболеваемости тяжелыми формами дерматоза, сокращение случаев инвалидизации, решение проблем социальной адаптации больных псориазом.

Литература:

1. Бадокин В. В. Клинические проявления и течение злокачественной формы псориатической артропатии // Тер. арх. 1979. N 7. С. 23-37.
2. Довжанский С. И., Утц С. Р. Псориаз или псориатическая болезнь. Ч.1. Саратов, 1992. 175 с.
3. Дюрдь П. И. Комплексное лечение псориаза сирепаром и гепарином с учетом функционального состояния печени: Дис. ...канд. мед. наук. Гродно, 1984. 162 с.
4. Каламкарян А. А., Аковбян В. А. Фотохимилтерапия болезней кожи. Механизм действия, некоторые итоги и перспективы // Вестн. дерматол. 1986, N 10. С. 35-40.
5. Кочергин Н. Г. Циклоспорин в дерматологии // Вестн. дерматол. и венерол. 1992. N 8. С. 19-24.
6. Кубанова А. А., Самсонов В. А., Федоров С. М. и др. Опыт применения циклоспорина А - сандиммуна в терапии псориаза // Там же. 1994. N 3. С. 18-19.
7. Курьянова О. Н., Мазина Н. М., Владимиров В. В. Сандиммун в лечении больных тяжелыми формами псориаза // Там же. N 4. С. 39-42.
8. Машкиллейсон А. А., Машкиллейсон В. А. Комплексное лечение тяжелых форм псориаза с применением ароматического ретиноида // Вестн. дерматол. 1982. N 9. С. 42-45.
9. Мордовцев В. Н., Мушет Г. В.. Альбинова В. И. Псориаз. Патогенез, клиника, лечение. Кишинев: Штиинца, 1991. 186 с.
10. Панасюк Н. Н. Поражение почек при псориазе // Тер. арх.. 1988. Т.60, N 6. С. 130-134.
11. Полканов В. С. Функциональное состояние поджелудочной железы у больных псориазом // Актуальные вопросы дерматологии: Сб. научн. тр. СНИКВИ / Свердл. мед. ин-т. Свердловск, 1991. С. 9-13.
12. Сандиммун при псориазе. Обзор клинических и фармакологических данных. Sandoz. 1990. 61 с.
13. Скрипкин Ю. К. и др. Современные методы терапии псориаза: Методич. рекомендации. М., 1995. 16 с.
14. Филимонкова Н. Н., Халемин Я. А. Комплексная фотохимиотерапия больных псориазом с сопутствующей патологией гепатобилиарной системы // Актуальные вопросы дерматологии и венерологии: Сб. науч. тр. Екатеринбург, 1995. С. 108-114.
15. Шарапова Г. Я., Короткий Н. Г., Молоденков М. Н. Псориаз. М., Медицина, 1989. 223 с.
16. Шахтмейстер И. Я., Рябинина М. Е., Угай Г. Б., Савенков В. В. Опыт применения сандиммуна в терапии больных // Вестн. дерматол. 1994. N 2. С. 27-31.
17. Шлопов В. Г., Шевченко Т. И. Клинико-морфологический анализ висцеральных проявлений псориатической болезни // Врачеб. дело. 1988. N 8. С. 88-91.
18. Baadsgaard O., Ficher Y., Voorhees T. T. The role of the immune system in the pathogenesis of psoriasis // J. Invest. Dermatol. 1990. 95 Suppl. P. 32-34.
19. Bunse I., Schalze H.-T., Mahrle G. Lokale Anwendung von Cyclosporin bei psoriasis vulgaris // Z. Hantkrank. 1990. Bd. 65, N 6. S. 538-542.
20. Finzi A. F., Mozzanica N., Cattaneo A. Effectiveness of cyclosporine treatment in severe psoriasis: A clinical and immunologic study // J. A. M. A. 1989. Vol. 21, N 1. P. 91-97.
21. Kato N., Halprinbk M., Taylor T. K. Cyclosporin A does not inhibit epidermal cell growth at therapeutic levels // J. Invest. Dermatol. 1987. Vol. 88, N 1. P. 52-54.
22. Oates T. A., Wood A. T. T. Cyclosporine // N. Engl. J. Med. 1989. Vol. 321, N 25. P. 1725-1738.
23. Orfanos C. E. Retinoids and psoriasis // Acta Derm. - Venerol. (Stockh.). 1988. Suppl. 112. P. 37-41.
24. Parrish T. A., Fitzpatrick T. B., Tannenbaum L. Photochemotherapy of psoriasis with oral methoxsalen and long wave ultraviolet light // N. Engl. T. Med. 1974. Vol. 291. P. 1207-1211.
25. Wahba A. Psoriasis: an epidermal disease or a systematic condition // Inter. T. Of Dermatol. 1981. Vol. 20, N 3. P. 108-109.