Роль a2а-интерферона в профилактике метастазов у больных с локальной меланомой кожи (IIА - IIВ стадия), а также с регионарными метастазами (III стадия)

Л.В. Демидов, доктор мед. наук ведущий научный сотрудник хирургического отделения общей онкологии Г.Ю. Харкевич, канд. мед. наук научный сотрудник группы организации клинических испытаний ОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

URL

В статье представлены результаты основных международных кооперативных исследований, посвященных возможностям использования рекомбинантного интерферона-a2а (Роферона-А) в целях профилактики метастазов меланомы кожи у больных с неблагоприятным прогнозом заболевания.
Полученные данные свидетельствуют, что длительное лечение малыми дозами Роферона-А является эффективным средством профилактики последующего метастазирования у больных с локальной формой меланомы кожи (II стадия). Такое лечение хорошо переносится и не ухудшает качество жизни больных.

Меланома кожи (МК) относится к злокачественным новообразованиям, характеризующимся вариабельным клиническим течением, и все еще считается опухолью с непредсказуемым исходом. Между тем успехи, достигнутые за последние 30 лет в понимании биологических свойств МК, опровергают это распространенное мнение и позволяют с той или иной степенью вероятности прогнозировать течение заболевания.
Основными критериями прогноза считают в настоящее время микростадию локальной болезни, которая включает определение уровня инвазии опухоли в дерме по Clark и толщины опухоли по Breslow, а также степень и характер вовлечения лимфатического аппарата, других органов и систем при возникновении метастазов. Так, стандартная операция иссечения МК при толщине опухоли, не превышающей 1,5 мм, что соответствует IА и IВ стадии заболевания, приводит к полному излечиванию 85 - 70% больных.
В то же время ограниченная эффективность химио- и иммунотерапии при развитии метастатической болезни привела к тому, что основное внимание онкологов привлечено к возможности лекарственной профилактики возникновения метастазов МК. Первоначально основным контингентом больных, нуждающихся в таком лечении, считались больные МК с поражением регионарных лимфоузлов (III стадия). В дальнейшем было показано, что и больные с локализованной формой заболевания IIА и IIВ стадии при толщине опухоли более 1,5 мм имеют риск развития метастазов от 30 до 70% в течение 5 лет с момента иссечения первичной опухоли. Этой группе больных также показано профилактическое лечение, основными задачами которого следует считать увеличение продолжительности безметастатического периода, уменьшение частоты развития рецидивов заболевания и увеличение продолжительности жизни.
С целью определения профилактической активности различных препаратов в отношении метастазов МК был предпринят целый ряд исследований. В центре внимания находились как химиотерапевтические агенты, так и вещества, обладающие иммуногенными свойствами, в том числе левамизол, вакцина БЦЖ, corynebacterium parvum. Однако первые положительные результаты появились лишь после использования препаратов рекомбинантного интерферона-a, которые стали применяться с 1984 г. Основаниями для их применения явились данные о механизмах действия интерферонов, среди которых выделяют прямое антипролиферативное действие, стимуляцию активности естественных клеток-киллеров, регулирование процессов восстановления структурных дефектов ДНК, антиангионеогенез.
Целью настоящего обзора является анализ данных, полученных к настоящему времени при выполнении международных рандомизированных исследований, выполненных ведущими кооперативными группами США и Европы и посвященных возможности профилактики метастазов МК у больных с неблагоприятным прогнозом заболевания рекомбинантным интерфероном-a2а (Роферон-А).
Как указывалось, первое исследование было начато в США в 1984 г. Северной центральной исследовательской группой (NCCTG 83-7052) [2]. Объектом профилактического лечения были выбраны больные IIВ (T4NoMo) и III (TxN+Mo) стадиями МК после проведенного хирургического лечения, без признаков болезни. Согласно проекту исследования были использованы максимально переносимые дозы препарата: Роферон-А назначали в виде внутримышечной инъекции в дозе 20 MU/м2 3 раза в неделю в течение 3 мес (12 нед). В протокол изначально вошли больные с разными стадиями заболевания и заведомо отличающимся прогнозом. На это следует обратить внимание при интерпретации полученных результатов. Набор был завершен к 1989 г., общее число больных составило 262 человека. Статистический анализ материала проводился в 1995 - 1996 гг., когда средняя продолжительность наблюдения за больными превышала 6 лет и клинические данные были надежными. Полученные результаты свидетельствовали, что хотя в целом не удалось показать достоверных различий в общей (0В) и безметастатической выживаемости (БМВ) у больных, получавших Роферон-А, по сравнению с контрольной группой, в то же время было зарегистрировано некоторое улучшение показателей выживаемости в той "лечебной" (т.е. опытной) подгруппе, в которую входили больные с клинически выявленными метастазами в регионарные лимфоузлы. Исследователи объясняли это ограниченным числом пациентов, включенных в протокол. С другой стороны, отсутствие достоверного эффекта от профилактической терапии в данной работе отчасти может быть связано также с отсутствием интенсивной вводной фазы, а также недостаточной длительностью лечения, несмотря на высокие однократные дозы. Таким образом, были получены первые данные, подтверждающие гипотезу о принципиальной возможности использования интерферонов в качестве профилактического средства при МК, однако неоднозначность представленных результатов требовала дальнейшего изучения.
В 1990 г. были инициированы сразу три исследования, охватившие весь спектр больных МК, которым показана профилактическая терапия. Одно из них (WHO 16) проводилось Меланомной кооперативной группой ВОЗ [1]. Его целью стало изучение эффективности профилактической иммунотерапии рекомбинантным интерфероном-a-2а у больных с III стадией заболевания после хирургического излечения регионарных метастазов. Роферон-А назначали в дозе 3 MU/M2 подкожно 3 раза в неделю на протяжении 36 мес. В исследование было включено 444 больных. Общая доза препарата за 3 года лечения соответствовала по своей величине суммарной дозе предыдущего исследования (NCCTG 83-7052). Непосредственные результаты протокола Меланомной группы ВОЗ показали отсутствие достоверного эффекта от проводившегося профилактического лечения на естественное неблагоприятное течение болезни при оценке общей выживаемости. В то же время сравнение безметастатической выживаемости у больных выявило на уровне пограничной достоверности улучшение этого показателя в "лечебной" группе, что свидетельствовало в пользу иммунопрофилактики метастазов МК. Однако длительность сдерживающего эффекта оказалась напрямую связана с общей продолжительностью лечения, т.е. после отмены препарата консолидирующего эффекта не наступало и показатели безрецидивной выживаемости в обеих группах выравнивались при дальнейшем наблюдении. Одновременно было показано, что длительное применение малых доз препарата хорошо переносилось и не ухудшало качество жизни больных. На основании полученных данных было сделано предположение, что эффект профилактической терапии интерфероном-a может зависеть от дозы препарата и стадии заболевания. Это означает, что низкодозовые режимы лечения обладают иммуномодулирующим потенциалом и должны быть эффективны при длительном применении у больных с локализованной формой болезни, до возникновения у них рецидивов и метастазов, тем более, что такое лечение хорошо переносится и является относительно безопасным. В то время как при развитии метастатической болезни требуется выраженный антипролиферативный эффект, который интерферон оказывает в высоких дозах. Эти предварительные выводы были подтверждены в ходе дальнейших исследований.
Как было уже отмечено, параллельно с изучением, осуществляемым Меланомной группой ВОЗ, проводились два исследования в рамках национальных программ Австрии и Франции, которые подтвердили эффективность малых доз Роферона-А у больных с МК неблагоприятного прогноза. Оба протокола представляли собой многоцентровые рандомизированные исследования, включавшие больных с локальной формой заболевания (IIА и IIВ стадия) после иссечения у них первичной опухоли. В протокол Французской кооперативной меланомной группы за период с 1990 по 1994 г. было включено 489 больных [3]. Как "лечебная", так и контрольная группы были хорошо сбалансированы по основным факторам прогноза МК. Роферон-А назначался в виде подкожных инъекций в однократной дозе 3 MU 3 раза в неделю в течение 18 мес. К моменту окончательного анализа полученных данных средняя продолжительность наблюдения за больными составила 5 лет. Результаты анализа позволили сделать следующие основные выводы: использование интерферона-a2а в "лечебной" группе привело к значительному увеличению безрецидивного периода (р = 0,03), а также улучшило общую выживаемость больных по сравнению с контрольной группой. Так, за время наблюдения в "лечебной" группе было зафиксировано 100 случаев возникновения рецидивов и метастазов, а 59 больных умерло от прогрессирования заболевания. За то же время в контрольной группе аналогичные цифры составили 119 и 76 соответственно. Показатели частоты метастазирования за 3 года в 1-й и 2-й группах больных оказались равны 32 и 44% соответственно, а 3-летняя смертность составила 15% в "лечебной" группе и 21% в контроле.
Также было отмечено, что использованный режим лечения хорошо переносился больными и не ухудшал качество их жизни. Среди наиболее часто выявляемых побочных явлений были выделены: гриппоподобные симптомы (52%), астенические состояния (48%), головная боль (33%), тошнота и рвота (19%), депрессия (16%). Однако лишь у 10% пациентов отмечались 3-я и 4-я степени токсичности по шкале ВОЗ, что потребовало снижения дозы или отмены препарата.
Полученные данные были подтверждены в ходе анализа результатов исследования, проведенного Австрийской кооперативной меланомной группой [5]. Этот протокол отличался от французского лишь меньшим числом включенных больных (311 человека) и некоторыми изменениями в схеме лечения, общая продолжительность которого была сокращена до 1 года с введением более интенсивной вводной фазы.
Основные выводы, сделанные в этом исследовании, заключались в том, что с высокой степенью достоверности было показано уменьшение частоты метастазирования и удлиннение безрецидивного периода у больных, получавших в послеоперационном периоде Роферон-А по сравнению с контрольной группой (р = 0,02). Говоря о побочных явлениях, было отмечено, что большинство пациентов предъявляли жалобы на гриппоподобные симптомы, такие как недомогание, лихорадка, тошнота, причем отмечались в основном 1-я и 2-я степени токсичности по шкале ВОЗ, что не требовало снижения дозы или отмены препарата.
Подводя итог представленным в обзоре работам, следует еще раз подчеркнуть: несмотря на то, что больные МК, толщина которой превышает 1,5 мм, без клинических признаков поражения лимфоузлов, имеют относительно благоприятный прогноз, вероятность развития у них метастазов в течение 10 лет после иссечения первичной опухоли составляет более 50%.
Результаты проведенных кооперированных исследований убедительно показывают, что длительное лечение малыми дозами интерферона-a2а является эффективным средством профилактики метастазов МК у таких больных с неблагоприятным прогнозом заболевания, однако реализация иммуномодулирующего действия возможна лишь при длительном, непрерывном использовании на ранней, локальной стадии заболевания (IIА и IIВ). В этих случаях может быть рекомендовано использование малых доз интерферона-a2а (Роферона-А) по 3 MU 3 раза в неделю. Длительность лечения должна составлять не менее 1 года. Такое лечение хорошо переносится, не ухудшает качества жизни больных и может проводиться самостоятельно на дому под контролем показателей крови.
Что же касается больных с локо-регионарной стадией МК, то представленные результаты однозначно свидетельствуют о неэффективности как длительного лечения малыми дозами интерферона, так и короткого лечения высокими дозами препарата в этой группе больных. В то же время имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют считать целесообразной оценку эффективности длительного лечения высокими дозами в сочетании с интенсивной вводной фазой на примере использования рекомбинантного интерферона-a2b[4].

Литература:

1. Cascinelli N, Bufalino R, Morabito A, et al. Results of adjuvant interferon study in WHO melanoma programme. Lancet 1994;343:913-4.
2. Creagan ET, Dalton RJ, Ahmann DL, et al. Randomized, surgical adjuvant clinical trial of recombinant interferon alfa 2 a in selected patients with malignant melanoma. J Clin Oncol 1995;13:2776-83.
3. Grob JJ, Dreno B, de la Salmoniere P, et al. Randomised trial of interferon a-2a as adjuvant therapy in resected primary melanoma thicker than 1.5 mm without clinically detectable node metastases. Lancet 1998;351:1905-10.
4. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et.al. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: The Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 1996;14:7-17.
5. Pehamberger H, Soyer HP, Steiner A, et al. Adjuvant interferon alfa-2a treatment in resected primary stage II cutaneous melanoma. J Clin Oncol 1998;16:1425-9.