Долго жить не запретишь

Почему люди начинают стареть в 20–25 лет, в каком возрасте организм теряет способность справляться с новыми заболеваниями, а также какие успехи ученые сделали в борьбе со старостью

Старость не за горами

С возрастом признаки старости проявляются все сильнее: кости становятся более хрупкими, уменьшается тонус мышц, появляется седина, эффективность работы сердечно-сосудистой системы снижается, в иммунной системе хуже вырабатываются антитела, болезни «прилипают» чаще, а вылечить их сложнее, наблюдаются расстройства памяти и нарушается деятельность нервной системы.

При этом единой теории появления причин и следствий старости сегодня нет. Более того, старость вообще не считается болезнью.

Точно известно, что старение очень тесно связано с развитием дозрелого состояния (состояние организма до достижения репродуктивного возраста). Если представитель определенного вида растет и развивается быстро, то и продолжительность его жизни будет невелика. Если понять, как именно регулируется скорость развития организма, то появится возможность повлиять и на процессы старения, полагают ученые. Например, человек может дожить до 100 лет, а возраст макаки ограничен 30 годами, хотя «всего» 30 млн лет назад люди и макаки были одним видом. В чем кроется причина таких глобальных различий в продолжительности жизни разных видов, ученым до сих пор неясно.

Вообще же старение — это процесс, обусловленный многими факторами, действие которых накапливается в течение всей жизни и приводит к повышенной уязвимости организма. Ученым не всегда удается однозначно проследить причинно-следственную связь «старость – болезнь» или «болезнь – старость», но в одном они сходятся наверняка: бороться со старостью нужно по всем фронтам. Какие же фронты выделяют ученые?

«Фабрика лейкоцитов»

Организм начинает стареть в 20–25 лет. В этом возрасте мы начинаем чаще болеть, а лечиться становится сложнее. Все дело в том, что препятствием на пути болезней в организме является иммунитет, чья главная функция — распознавание и уничтожение «чужих» клеток среди «своих». Клетки иммунитета — лимфоциты — попадают из костного мозга в вилочковую железу организма, которую также называют тимусом (в переводе с греческого — «жизненная сила»). Эти клетки умеют бороться с инфекционными микроорганизмами, вирусами и другими чужеродными элементами. Они в большом количестве регулярно попадают в кровь и «патрулируют» кровеносные магистрали.

Проблема заключается в том, что вилочковая железа развивается лишь до периода полового созревания, то есть примерно до 20 лет, после чего наступает процесс ее деградации.

Лимфоцитов образуется все меньше, уровень защиты организма сильно снижается. К 40 годам организм еще может бороться с известными ему заболеваниями, но против новых, впервые возникших болезней он становится практически бессилен. Поэтому с возрастом люди и начинают болеть чаще.

Увядание тимуса — это запрограммированный эволюцией процесс или результат накопления ошибок? Скорее первое, чем второе. Но ученые все равно работают над этой проблемой. Например, было показано, что изменение всего лишь одного гена у круглого червя-нематоды C. еlegans приводит к увеличению продолжительности его жизни в два раза. Человек имеет намного более сложную организацию, чем червь, но это все равно можно считать маленькой победой.

Делиться или не делиться?

Человек состоит из органов, органы состоят из тканей, а ткани — из триллионов клеток. Соответственно, старение человека — это старение его клеток, а точнее, их информационно-наследственной системы, хранящейся в ядрах. По сути, клетки — это «кощеево яйцо» нашего организма.

Представьте, что каждая клетка — это маленький кубик, а человек — самособирающийся конструктор. Конструктор этот настолько сложный, что внутри каждого кубика есть инструкция к сборке (ее роль выполняет наследственная информация клетки — ДНК), а каждая деталь сама знает, где ее место, и двигается к нему мелкими шагами. Реализация наследственной информации и движение клетки в нужном направлении осуществляется благодаря внутренним молекулярным машинам, работающим, к сожалению, вовсе не с безупречной точностью.

И даже наличие репаративных машин-механиков, направленных на исправления огрехов машин-сборщиков, не может гарантировать, что наследственная инструкция будет выполнена без искажений.

Тому есть множество причин. Когда приходит время, клетка делится на две идентичных себе части. Этому предшествует удвоение всех внутренних составляющих клетки, чтобы каждой дочерней клетке достался такой же полный набор. Самое сложное в этом процессе — сделать точную копию инструкции к последующей сборке.

Молекулярная машина, называемая ДНК-полимеразой и копирующая наследственную информацию, ошибается с частотой один раз на миллион прочтенных ею нуклеотидов. Великолепная точность, как может показаться. Но нуклеотидов в одном гене примерно 104, число генов в геноме 3*104, а общее количество клеток, которым нужно поделиться в человеческом теле, — 1013. Получается, что в сумме ошибок допускается немало и со временем они копятся в геноме. Чем чаще клетка делится, тем больше накапливается ошибок. Таким образом, клетка всегда как бы стоит перед выбором: либо часто делиться, увеличивая тем самым риски мутаций, либо снизить свою активность и делиться реже, сократив тем самым скорость роста популяции клеток, что может быть критично, если клетки обитают в агрессивной среде. Вторую стратегию выбирают нейроны, которые практически не способны к делению. Стволовые клетки



человека тоже стараются делиться как можно меньше, чтобы случайно не вызвать мутацию.

Но не все клетки могут себе позволить статичное существование, ведь если они не будут делиться, то в организме попросту будет некому работать.

Выходит, время работает против нас. Чем старше человек, тем больше мутаций его в клетках, а когда их становится слишком много, клетка перестает делиться совсем и умирает — уходит в состояние апоптоза. Попытки усилить репарационный аппарат клеток могут принести победу на этом поле боя. А вот искусственная отмена апоптоза — идея противоречивая. Предпринять это можно, сделав клетки бессмертными, но бесконечная жизнь с набором всевозможных болезней, вызванных мутациями, — это не то, о чем мечтают люди.

Предел деления

В 1961 году профессор анатомии Калифорнийского университета Леонард Хейфлик установил, что человеческие клетки кожи в лабораторных условиях имеют предел деления — не более 50 раз, после чего их ждет смерть. Феномен получил название «предел Хейфлика», но причина такого поведения клетки стала ясна позже.

При каждом делении клетки концевые участки наследственной «инструкции» (ДНК), называемые теломерами, не могут быть скопированы полностью, что связано со спецификой механизма копирования. Следовательно, при каждом клеточном делении концы теломеров немного укорачиваются. В какой-то момент «края» ДНК укорачиваются настолько, что клетка уже не может делиться совсем. Именно в этом, согласно теломерной теории, и заключается суть процесса старения клеток.

Эту теорию одновременно разработали американские ученые Элизабет Блэкберн, Кэрол Грейдер, Джек Шостак и советский ученый Алексей Оловников. Позже выяснилось, что специальный фермент — теломераза — может защищать концы хромосом от недорепликации и стабилизировать их. В 2009 году за это открытие была вручена Нобелевская премия по медицине.

Сначала научное сообщество поверило в открытие ключа к продлению жизни, и теломераза стала кандидатом на титул своего рода философского камня.

Но тут на исследовательский ринг снова вышли российские ученые, которые в экспериментах на мышах показали, что увеличение количества теломеразы не приводит к существенному увеличению продолжительности жизни. Все мыши — как дикие (с короткими теломерами), так и лабораторные (с длинными теломерами) — живут примерно одинаковый срок. И сейчас ситуация на этом фронте пока без перемен, а ученые пока не понимают, влияет ли как-то удлинение теломер на старение организма или нет.

Соседская дружба

Между клетками есть сцепления, которые называются мембранными белками. Благодаря этим сцеплениям клетки знают все о своих «соседях», получают сигналы от них, а их соединения не разваливаются. Но сцепления со временем ослабевают, клетки перестают держаться вместе и не могут узнать, что происходит с их «соседями». Они становятся одиночками, теряют все связи с внешним миром, и «конструктор» рассыпается.

Если представить клетку организма в виде комнаты, то мембранный белок будет ручкой от входной двери. При этом часть ручки находится снаружи комнаты и проникает в соседнее помещение, а часть расположена внутри комнаты. Стоит «соседу» потянуть за ручку, как дверь открывается, и тогда в комнату-клетку можно зайти.

Именно так в клетку попадают большие и малые биомолекулы, которые, передавая информацию, запускают или останавливают, ускоряют или замедляют жизненно важные процессы.

Но если ручка ломается, то в комнату ничего не может попасть, и информация — например, от органов чувств — может остаться на пороге поврежденных клеток, не дойдя до мозга для обработки. Так нарушаются сигнальные пути в клетках, что приводит к нейродегенеративным заболеваниям — еще одному спутнику старения.

Продолжительность жизни vs качество жизни

Мы все стареем и рано или поздно умрем — такова беспощадная природа человека. Но каждому из нас хочется прожить подольше, причем продлить тот период жизни, когда организм здоров, активен и крепок. Поэтому силы ученых брошены не на увеличение продолжительности жизни (lifespan), а на продление активного периода жизни — healthspan.

Долгий healthspan гарантирован, если уменьшить вероятность заболевания или увеличить вероятность выздоровления. В любом из этих сценариев нужно минимизировать возраст-зависимые заболевания. Сейчас исследователи уделяют особое внимание таким болезням, как рак, катаракта, диабет второго типа, сердечно-сосудистые заболевания, болезнь Альцгеймера и т.д. В России вопросами здорового долголетия на разных уровнях занимаются во многих исследовательских институтах и центрах. Одним из таких является недавно созданный в МФТИ «Центр исследований молекулярных механизмов старения и возрастных заболеваний», в котором патологии исследуются на уровне мембранных белков. В частности, этим занимается Лаборатория перспективных исследований мембранных белков совместно с зарубежными коллегами.

Долгое время считалось, что причина болезни — амилоидные бляшки. В мозге человека с возрастом в излишнем количестве может накапливаться вещество — мономер бета-амилоид. Это побочный продукт неправильного распада мембранного белка, отвечающего за рост и созревание нервных клеток. Отложения бета-амилоидов называют бляшками. Бляшки, облепляя клетку, приводят к запуску механизмов апоптоза.

Все самое страшное, однако, происходит внутри клетки, на ее энергетических станциях.

Бета-амилоид с мембраны клетки попадает внутрь, крепится на мембране митохондрий и тем самым сбивает все энергетические и сигнальные процессы клетки, только после этого поврежденная клетка уходит в апоптоз. Гибель нейронов, которые практически не восстанавливаются, пагубно сказывается на всех процессах мозга, нарушаются нейронные связи, человек перестает что-то помнить и не способен учиться новому. Сейчас ученые работают над тем, чтобы предотвратить попадание бета-амилоида в митохондрию.

В изучении процессов старости ученые также делают успехи. Так, совсем недавно исследователи выяснили, что клетки разных органов тела стареют с разной скоростью, например печень стареет быстрее головного мозга. Объясняется это тем, что клетки разных органов обладают неодинаковыми свойствами: так, клетки печени обновляются достаточно часто и накапливают мутации. В то же время большая часть нейронов головного мозга «живет» в нем от рождения организма до его смерти, а это значит, что нейроны должны обладать
«врожденной» способностью противостоять времени.

Еще одна группа ученых благодаря изучению теломеров выяснила, что организм некоторых людей стареет с утроенной скоростью, «преодолевая» три года за 12 месяцев (это значит, что биологический возраст их органов и тканей превышает фактический возраст в три раза). Есть, однако, и такие люди, которые стареют медленнее, их биологические часы отмеряют год за 16,5 календарного месяца. В ходе 12-летней работы ученые пришли к выводу: генетика отвечает за скорость старения организма лишь на 20%, остальные 80% — это вклад нашего образа жизни (занятия спортом, питание, экология и так далее).

Несмотря на все успехи ученых, говорить о победе над старостью еще очень рано. Тем не менее уже сделанные открытия дают надежду, что когда-нибудь «лекарство от старости» — или хотя бы замедляющее старость — все-таки будет создано.